Diagnostik och behandling vid familjär hyperkolesterolemi

Diagnostik och behandling vid familjär hyperkolesterolemi Jönköping, 8 december 2016 Lennart Nilsson överläkare, docent Kardiogenetiska regionmottagningen, Kardiologiska kliniken, Universitetssjukhuset Linköping

Varför är det viktigt att diagnosticera och behandla FH?

Familjär hyperkolesterolemi Vanlig Ärftlig Allvarlig Behandlingsbar Eur Heart J 2013 ;34(45):3478-90a.

Vanlig sjukdom Prevalens 0.5% FH 0.2 % Hypertrof kardiomyopati 0.05% Långt QT-syndrom 0.02% Arytmogen högerkammar dysplasi 0.02% Marfans syndrom 0.005% Fenylketonuri Lika vanlig som typ 1 diabetes!

Ärftlig sjukdom Den sjukdomsorsakande mutationen ärvs från generation till generation Autosomalt dominant nedärvningsmönster Om en förälder har FH är risken för barnen 50% att ärva anlaget Om man ärver anlaget får man i 90% av fallen ett mycket högt LDL-kolesterol (dvs penetransen är 90%)

Allvarlig sjukdom Obehandlad FH Ca 10-25 x ökad risk för aterosklerotisk hjärtkärlsjukdom Hjärtinfarkt drabbar 50% av män < 45-50 års ålder och 50% av kvinnor < 55-60 års ålder Livslängd förkortas med i genomsnitt 15-20 år Riskökningen varierar mellan olika familjer Riskökningen påverkas av övrig riskfaktorbelastning Atherosclerosis 2003;168:1-14. Am J Epidemiol 2004;160:421-29.

Varför är FH en allvarlig sjukdom? Sara Kol 8.3 LDL-kol 6.5 HDL-kol 1.2 TG 1.3 ApoB 1.8 ApoA1 1.1 Lp(a) 236 Spelar det någon roll vad som orsakar högt LDL? Spelar det någon roll om det är FH eller inte? Anna Kol 8.3 LDL-kol 6.5 HDL-kol 1.2 TG 1.3 ApoB 1.8 ApoA1 1.1 Lp(a) 236

Varför är FH en allvarlig sjukdom?

LDL-chol Varför är FH en allvarlig sjukdom? FH Hjärtinfarkt och död 20 år tidigare! Vanlig polygen hyperkolesterolemi ålder

Behandlingsbar sjukdom Tidigt insatt adekvat behandling kan helt eliminera den förhöjda risken för aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom Versmissen J et al. BMJ 2008;337:a2423

Diagnostik av FH

När ska jag misstänka FH? Kraftigt förhöjt kolesterol och LDLkolesterol Lipidstigmata (särskilt senxantom och särskilt i yngre ålder) Tidigt insjuknande i aterosklerotisk sjukdom Förstagradssläktingar med något av ovanstående

Högt Kolesterol och LDL-kolesterol Barn Vuxna <30 år Kolesterol 6 7 LDL-kolesterol 4 5 Vuxna 30 år 8 6

Lipidstigmata

Prematur aterosklerotisk CVD Män < 55 års ålder Kvinnor < 60 års ålder FH har starkast koppling till kranskärlssjukdom, men även stroke och perifer artärsjukdom räknas Plötsligt död räknas, om ingen annan känd eller trolig förklaring

Familjen! Hjärtinfarkt 42 åå Hjärtinfarkt 43 åå Angina + CABG 38 åå Hjärtstopp, hjärtinfarkt 42 åå Kol 9.3, TG 1.8, HDL 1.1, LDL 7.4 LDLR c.313+1 G>A

Vid misstänkt FH remittera! Sammanfatta högsta (obehandlade) lipidvärden, lipidstigmata, CVD-anamnes, riskfaktorer samt familjeanamnes. Initiera statinbehandling. Utredande mottagning kompletterar ofta med Släktträd/släktunderlag Prover för att riskvärdera och utesluta sekundär hyperkolesterolemi: Blodstatus Leverstatus Kreatinin, albumin, U-status Lp(a), apob, apoa1 fb-glukos, HbA1c TSH, T4

Utredning vid misstänkt FH Läkemedel Familjehistoria Lipidhistoria Levnadsvanor Kol 8.3 LDL-kol 6.5 HDL-kol 1.2 TG 1.3 ApoB 1.8 ApoA1 1.1 Lp(a) 236 Andra sjukdomar CVDanamnes Lipidstigmata

Differentialdiagnoser Vanlig (polygen) hyperkolesterolemi normalt kolesterol i yngre åldrar, livsstilsfaktorer har större effekt, sällan lika uttalad hyperkolesterolemi, inget eller mindre tydligt familjemönster Sekundär hyperkolesterolemi nefrotiskt syndrom, hypotyreos, leversjukdomar, läkemedel, vissa dieter Kombinerad hyperlipidemi högt kolesterol och höga triglycerider stor variation av lipider över tiden polygen bakgrund familjär eller icke-familjär överlap mot diabetes typ 2 och metabolt syndrom

Diagnostik av FH hos vuxna Genetisk testning & kaskadscreening Ev vidare utredning Ingen mer utredning www.fhscore.eu

Genetisk testning Verifierar diagnos Ger prognostisk information Förbättrar följsamhet hos patient och läkare Effektivare kaskadscreening av släkten Fler blir utredda Undviker missklassificering

Genetisk testning Sekvensvariationer undersöks i generna för (1) LDL receptor (2) ApoB (3) PCSK-9 (4) LDLRAP1 (5) Ev nya kandidatgener för FH Vid definitiv och trolig FH (pretest): *Påvisas en patogen mutation hos 2/3 *Hos några % påvisas en genetisk variant av oklar betydelse *Hos övriga påvisas ingen mutation Endast om patogen mutation påvisas hos probanden kan genetisk testning, sk riktad mutationsanalys, används vid kaskadtestning i familjen

Kaskadtestning 1:a gradssläktingar 2:a gradssläktingar. Hjärtinfarkt 42 åå, a: 53 åå Hjärtinfarkt 43 åå, a: 45 åå Kärlkramp & CABG 38 åå, a: 64 åå LDLR c.259 T>G

Behandling av FH

Mål med behandlingen Reducera CVD-risk genom Bra levnadsvanor Tidigt insatt och effektiv LDLkolesterolsänkande behandling

Mål med behandlingen Målvärden LDL <3.5 mmol/l LDL <2.5 mmol/l LDL <1.8 mmol/l barn vuxna vuxna a. aterosklerotisk CVD b. diabetes c. obehandlad > 40 åå Eur Heart J 2013 ;34(45):3478-90a. Eur Heart J. 2015 Sep 21;36(36):2425-37.

Behandling - levnadsvanor Tobaksfrihet Bra kostvanor Fysisk aktivitet

Behandling - läkemedel Vuxna (omedelbart efter diagnos) 1. Max dos högpotent statin 2. Ezetimibe 3. Resiner 4. PCSK-9 hämmare 5. Aferes Barn (från 8-10 år) 1. Statin 2. Ezetimibe 3. Resiner Eur Heart J 2013 ;34(45):3478-90a. Eur Heart J 2015;36(36):2425-37.

mmol/l Behandling PCSK-9 hämmare 3.9 3.8 Patienter med HeFH och behandling med högintensiv statin +/- ezetimibe Tillägg med PCSK-9 hämmare ger LDL-C reduktion på 1.7 * 2 mmol/l * 60 % Lancet 2015;385(9965):331-40.

Uppföljning Noggrannhet Flexibilitet Livslångt Regelbundenhet Individ mål Kontinuitet Uthållighet Utvärdering Förändringar Allians Engagemang Kompetens

Uppföljning Var? Kardiolog-/endokrin-/medicinmottagning och/eller primärvårdsmottagning När? Minst årligen Hur? Efterfråga symtom på hjärt-kärlsjukdom Följsamhet till läkemedel och levnadsvanor Fråga efter ev biverkningar Kontrollera och återkoppla lipidvärden + ALAT Gemensam plan för fortsatt behandling, individanpassade mål

Uppföljning Ett nationellt kvalitetsregister sedan 2013 Öppet för alla som har hand om FH-patienter www.kardiogenetik.se

Sammanfattning - FH FH - vanlig, ärftlig, allvarlig, behandlingsbar. Högt LDL-kolesterol, tidigt insjuknande i CVD samt positiv familjeanamnes ger misstanke om FH. Vid misstänkt FH remittera för utredning! Klinisk, laboratoriemässig och genetisk utredning för att utesluta andra orsaker till hyperkolesterolemi och fastställa FH-diagnos. Kaskadtestning i familjen. Tidig förebyggande behandling: livsstil och medicin. Regelbunden och livslång uppföljning!

Hur hittar vi misstänkt FH? Primärvård Egentest/egenremiss

Hur bra jobb gör vi? Ett nationellt kvalitetsregister sedan 2013 Öppet för alla som har hand om FH-patienter www.kardiogenetik.se

Vem gör vad? Aktivitet Remiss Remissbedömning proband Nybesök proband Brevsvar proband Återbesök1 proband Remissbedömning anhörig Nybesök anhörig Brevsvar anhörig Återbesök1 anhörig Årskontroll Register Vem? Primärvård, slutenvård, patient/anhörig Kardiolog Kardiolog Kardiolog Kardiolog/sjuksköterska Sjuksköterska Sjuksköterska/kardiolog Sjuksköterska Kardiolog/sjuksköterska Kardiolog/sjuksköterska Kardiolog/sjuksköterska/sekreterare

Identifiera misstänkt FH Enkel remittering Centraliserad bedömning Kvalitetsregister Strukturerad utredning Uppföljning Kaskadtestning Behandling

Bakgrund Ärftliga hjärtsjukdomar förekommer hos ca 1% av befolkningen. De innebär en kraftigt ökad risk för insjuknande i hjärtkärlhändelser och död i ung ålder. Tidig upptäckt och adekvat behandling kan effektivt förebygga sådana komplikationer. Underdiagnostik och underbehandling är det stora problemet.

Vilka diagnoser och volymer? Diagnos Prevalens Antal i RÖ Kända 2016 Täckningsgrad FH 0.5% 2200 170 7.7% HCM 0.2% 880 118 13.4% LQTS 0.05% 220 40 18.2% ARVC 0.02% 88 50 (100) 56.8% FTAAD 0.02% 88 34 38.6% DCM 0.01% 44 10 22.7% Övriga <0.01% <44 4-5 10%

Underdiagnostik FH 1.6 0.2 Nationell täckningsgrad 4% 25 7 48.8 1.8 27 5 Förväntat antal av definitiv eller trolig FH (i 1000-tal) Antal diagnosticerade individer med definitiv eller trolig FH (i 1000-tal) 1 28 Prevalens 1/200

Nationella Riktlinjer för Hjärtsjukvården (2015) Hälso- och sjukvården bör erbjuda barn och vuxna med kraftigt förhöjda nivåer av totalkolesterol eller LDL-kolesterol diagnostik av familjär hyperkolesterolemi med hjälp av kliniska undersökningar och familjehistoria eller DNA-test

Nationella Riktlinjer för Hjärtsjukvården (2015) Hälso- och sjukvården bör erbjuda kaskadtestning med klinisk eller genetisk undersökning för att identifiera genetisk hjärt-kärlsjukdom hos förstagradssläktingar till personer med familjär kardiomyopati, familjär jonkanalsjukdom, familjära thorakala aortaaneurysmer och aortadissektioner (inklusive Marfans syndrom) eller familjär hyperkolesterolemi

Nationella Riktlinjer för Hjärtsjukvården (2015) Målet är att inom 10 år diagnosticera 80% av alla individer med FH i Sverige.

Från 4% till 80% på 10 år är det möjligt?

Hjälpmedel för identifiering och remittering av misstänkt FH Primärvård Egentest/egenremiss

Utredning av proband Inför nybesök Skickar ut underlag för släktträd (om ej gjort tidigare) Fastande blodprover Vid nybesök Genomgång av anamnes, status, släktträd, blodprover Information om FH-diagnos Genetisk provtagning Kardiogenetikregister Remiss till dietist, rökstoppsmott etc Påbörja statinbehandling och ev annan läkemedelsbehandling

Utredning av proband Inför återbesök Fastande blodprover Kardiogenetikrond Diskutera svar på genetisk analys Plan för familjeutredning Vid återbesök Svar på genetisk analys Uppföljning av levnadsvanor och läkemedelsbehandling Familjebrev med inbjudan om utredning

Kaskadtestning i familjen Anhöriga informeras muntligt av proband och skriftligt via familjebrev Om anhöriga önskar utredning kontaktar de FH-mott Kommer på egenremiss Nybesök till FH-mott Utredning Behandling initieras

Mål med behandlingen Målvärden LDL <3.5 mmol/l LDL <2.5 mmol/l LDL <1.8 mmol/l barn vuxna vuxna a. aterosklerotisk CVD b. diabetes c. obehandlad > 40 åå Eur Heart J 2013 ;34(45):3478-90a. Eur Heart J. 2015 Sep 21;36(36):2425-37.

Behandling - läkemedel Vuxna (omedelbart efter diagnos) 1. Max dos högpotent statin 2. Ezetimibe 3. Resiner 4. PCSK-9 hämmare 5. Aferes Barn (från 8-10 år) 1. Statin 2. Ezetimibe 3. Resiner Eur Heart J 2013 ;34(45):3478-90a. Eur Heart J 2015;36(36):2425-37.

mmol/l PCSK9-hämmare 3.9 3.8 Patienter med HeFH och behandling med högintensiv statin +/- ezetimibe Tillägg med PCSK-9 hämmare ger LDL-C reduktion på 1.7 * 2 mmol/l * 60 % Lancet 2015;385(9965):331-40.

PCSK9-hämmare NT-rådet rekommenderar landsting och regioner att avstå från behandling med Repatha utom till patientgrupper som får eller är aktuella för LDL-aferes samt patienter med homozygot hyperkolesterolemi. Läkemedlet ingår inte i läkemedelsförmånen. För de patienter som är aktuella för behandling föreslås att landstingssubvention används. Landstingen rekommenderas att registrera behandling i Kardiogenetikregistret.

Nationella kardiogenetikregistret (NKR) Nationellt kvalitetsregister sedan 2013 Öppet för alla som har hand om FH www.kardiogenetik.se

Uppföljning Var? Kardiogenetikmott När? Minst årligen Hur? Efterfråga symtom på hjärt-kärlsjukdom Följsamhet till läkemedel och levnadsvanor Fråga efter ev biverkningar Kontrollera och återkoppla lipidvärden samt levervärden Gemensam plan för fortsatt behandling, individanpassade mål

Vem gör vad? Aktivitet Remiss Remissbedömning proband Nybesök proband Brevsvar proband Återbesök1 proband Remissbedömning anhörig Nybesök anhörig Brevsvar anhörig Återbesök1 anhörig Årskontroll Vem? Primärvård, slutenvård, patient/anhörig, utomläns Kardiolog Kardiolog Kardiolog Kardiolog/sjuksköterska Sjuksköterska Sjuksköterska/kardiolog Sjuksköterska Kardiolog/sjuksköterska Kardiolog/sjuksköterska

FH i Östergötland - volymer 2016 Nybesök läk 120 Nybesök ssk 80 Återbesök läk 50 Återbesök ssk 55 Lipidprovtagn ssk 75 Brev,telefon ssk/läk 75 Årskontroller läk 150 Inflöde under 2016 Ackumulerat sedan 2015

Volymer, ekonomi och prognos för FH Från 7% till 50% på 10 år i Region Östergötland

Kostnadseffektivt att diagnosticera och behandla FH? Invånare i Östergötland 442 000 Prevalens 1/200 Antal FH patienter i Östergötland 2200 Kostnad per identifierad FH-individ Kostnad över 10 år att identifiera 80% Besparing per år om FH upptäcks & behandlas Hälsonytta om FH upptäcks & behandlas Minskad hjärtkärl död mellan 30 och 85 års ålder Minskade hjärtkärlhändelser mellan 30 och 85 års ålder Kostnad per vunnet levnadsår (genetisk testing och behandling med högdos statin) 17700 kr 31 293 600 kr 1 664 000 kr 11.92 QALYs 240 liv > 750 events 28000-38000 kr http://heartuk.org.uk/files/uploads/documents/huk_healtheconomics_final2012_2702.pdf

Sammanfattning Kardiogenetiken i RÖ är under uppbyggnad för att kunna identifiera fler individer tidigt och erbjuda förbyggande behandling. Nya nationella riktlinjer ger ett starkt stöd för en sådan utveckling. Linköping har nationellt en ledande roll i framtagande av hjälpmedel för diagnostik och remittering samt i uppbyggnad av ett nationellt kvalitetsregister. För fortsatt utveckling krävs optimering av flöden och arbetsfördelning samt tillskott av resurser.