Infektionskliniken Liv Bergqvist Datum 2007-02-14 Vårdprogram Malaria Gäller t.o.m. 080214 LB Överväg alltid malaria vid oklar feber hos patient, som varit i malariaendemiskt område senaste året oavsett om malariaprofylax tagits. Viktigt att inte diagnostik och behandling försenas. Patient med malaria kan snabbt försämras. Svårt sjuk patient ska vårdas på IVA redan från början. Inkubationstid Inkubationstiden är alltid minst 1 vecka, för P. falciparum är inkubationstiden vanligen < 4 veckor och nästan alltid < 3 mån. För P.vivax och P.ovale kan inkubationstiden vara upp till 9-12 mån. (ännu längre tid i enstaka fall.) Klinisk bild och laboratoriefynd I typiska fall har patienten attackvis svår frossa, huvudvärk och muskelvärk med övergående hög febertopp följt av profus svettning och utmattning. Febern behöver dock inte komma i regelbundna attacker. Särskilt i början av förloppet är febern ofta oregelbunden. Hos mkt svårt sjuk patient i chock kan feber saknas, s.k. algid malaria. Gastrointestinala symptom är inte ovanligt. Ibland ses icterus och splenomegali. Svårt sjuk patient kan ha sänkt medvetande, encefalit-/meningit-bild, lågt blodtryck eller andra tecken på cirkulationssvikt, spontanblödningar, njursvikt, lungödem/ards. Anemi, trombocytopeni och lätt CRP-stegring (25-75) är vanligt. Hos svårt sjuk patient grav anemi (Hb<70), lever- och njurpåverkan, hypoglykemi, acidos, ev. DIC. Provtagning Rutin: Tjock droppe + utstryk, Hb, Vita, diff, trombocyter, CRP. Överväg snabbtest för malaria Binax Now. Om svårt sjuk patient tas även: elstatus inkl. Mg, kreatinin, leverstatus, B-glukos, laktat, koagulationsprover, blodgaser och ekg. Kontakta narkosjouren! Tänk på att patienten samtidigt med malaria kan ha annan infektion, t.ex. sepsis. Blododla och tag övriga relevanta odlingar, ge ev. även antibiotika. Tag venöst blodprov i EDTA-rör (lila) till tjock droppe + utstryk, som genast skickas till Kem.lab. (Resultatet blir sämre om provet ej hunnit tas om hand inom 1 timme.) Dagtid finns alltid specialutbildad BMA van att bedöma malariaprov, jourtid måste ofta inf.jouren själv mikroskopera. Ange sökar-nr/tel. på remissen till Kem.lab. så att personalen kan kontakta jouren när provet är preparerat!
Bedömning av malariaprov: Se Liten guide till malariadiagnostik, Mattias Waldeck, Inf.klin., CSK (bokmärke) Utstryket blir först färdigt, den tjocka droppen, som kräver längre torktid lämnas ofta till nästa dag. Om stark klinisk misstanke tag nya prover och se till att även få se den tjocka droppen, som ger högre sensitivitet men inte lämpar sig för artdiagnostik. Titta igenom minst 100 synfält (=nästan hela den tjocka droppen) innan provet förklaras negativt. Viktigt att bestämma parasitemi-graden. Denna är av betydelse både för den kliniska handläggningen vid svår malaria och vid misstanke om resistens mot olika malarialäkemedel. Se Räkning av antalet malariainfekterade erythrocyter i tunt utstryk, Marianne Lebbad, Sv. Läkaresällskapets referensgrupp för parasitologi (bokmärke)! Jämförelse mellan olika diagnostiska metoder Ljusmikroskopi Ljusmikroskopi = golden standard om utförd av kompetent person. Snabbtest för malaria Används som komplement till ljusmikroskopi för påvisning av malaria-antigen när mikroskoperingsvan personal saknas. Binax Now: Reagerar för dels ett P. falciparum-specifikt antigen och dels ett antigen gemensamt för alla 4 malariaspecies. Specificitet hög (96-99 %). Sensitivitet för ren falciparum-infektion mkt hög (96-100 %), lägre för ren vivax-inf. (87-89 %), låg för ren infektion med ovale/malariae (62%). Bör således i 1:a hand användas i akutdiagnostiken för att ge extra säkerhet att inte missa en allvarlig falciparum-infektion. PCR-analys Ger ej akutsvar. Alla 4 malariaspecies kan bestämmas. Högre sensitivitet och högre specificitet än vid ljusmikroskopi. Lämpar sig ej för kontroll efter insatt behandling. Indikationer: Svårigheter att artbestämma vid ljusmikroskopi, misstanke om dubbel-infektion eller om stark klinisk misstanke trots upprepade negativa prov vid mikroskopi. Prov (blod i EDTA-rör) skickas till KS, Universitetslaboratoriet, Solna, Klin. Mikrobiologi, Parasitlab, 171 76 Stockholm. Serologi Ej användbart i akut diagnostik. Behandling För antiparasitär behandling se nedanstående rekommendationer om preparatval och doser. Bedöm först om patienten är icke allvarligt sjuk (Se A!) eller allvarligt sjuk (Se B!). Välj därefter bland föreslagna preparat beroende på inom vilket geografiskt område patienten smittats. Hänsyn kan behöva tas till ev. överkänslighet, ålder, graviditet, tidigare använd malariaprofylax etc. (Se C för specialfall!)
Antiparasitär behandling A. Icke allvarlig malaria substans (preparat) dos 1. P. ovale och P vivax klorokinfosfat (Klorokinfosfat) 10 mg bas/kg a) Akut behandling: T. 250 mg (160 mg bas) sedan 5 mg bas/kg T. 150 mg (100 mg bas) efter 6, 24 och 48 tim till barn och vuxna. Standarddoser till normalviktig vuxen blir 4+2+2+2 tabletter à 250 mg. b) För att förhindra recidiv: primakinfosfat (Primakin*) Vuxna:2 tabl x 1 i 14d (avdödar hypnozoiter) T. 13,2 mg (7,5 mg bas) Barn:0,25mg bas/kg 14d 2. Misstänkt/säker klorokinresistent P. Vivax Meflokin och primakin >60 kg, 3 tabl, sedan Irian Jaya, Guyana, Ge dubbel primakindos 2 tabl efter 6-8 tim, Papa New Guinea, (4 t/d i 14 d) om från Sydost- sedan 1 tabl efter 6-8 Solomonöarna, Vanatu asien inkl. Oceanien alt. tim. 45-60 kg, 3 tabl, sedvanlig klorokinprofylax i sedan 2 tabl efter 6-8 3-6 mån p.g.a. förekomst av tim. <45 kg (barn) 25 primakinresistens mg/kg uppdelat på 2 doser. 3. P. malariae klorokin, se ovan 4. P. falciparum a) Område med klorokin- klorokinfosfat, se ovan känslighet: Nordafrika, Mellanamerika norr om Panamakanalen, Haiti, Mellanöstern utom Afganistan
b) Område med klorokinresistens: Malarone eller Riamet (i doser Sydamerika, Afrika söder enl. nedan) eller Lariam (se om Sahara, Sydasien meflokin ovan) (=Indiska halvön), Sydostasien inkl. Oceanien, T.Malarone Tabl. tas tillsammans Afganistan (atovakvon 250mg + med föda eller mjölk proguanil 100 mg) vid samma tidpunkt varje dag under behandl.tiden. Dosen skall upprepas om kräkning inträffar inom 1 tim efter tablettintag. Vuxna: 4 tabl x 1 x III. Barn: 11-20 kg 1 tabl x III; 21-30 kg: 2 tabl x 1 x III; 31-40 kg: 3 tabl x 1 x III; >40 kg: vuxendosering T. Riamet Bara reg. för individer (artemeter 20 mg + >12 år och >35 kg. lumefantrin 120 mg) Beh består av 6 doser om 4 tabl. under loppet av 60 timmar, dvs. 4 tabl. tas vid 0, 8, 24, 36, 48 och 60 tim. Tas med fettrik måltid. c) Områden med förekomst av kininklorid (Kinin NM Pharma) 10 mg/kg x 3 i 7 dgr meflokinresistens: T. 100 mg och 250 mg i (max 900 mg per dos) Gränsområden mellan kombination med doxycyklin Dos 3 mg/kg/d i 7 d Kambodia, Myanmar och (Doxyferm 100 mg) dvs. 200 mg/d till Thailand. normalviktig vuxen.. Alt. till doxycyklin är klindamycin (Dalacin 300 resp. 150mg) Dos 10 mg/kg x 2. Alt. Inj. Artenam (se nedan) Alt. i andra hand Malarone eller Riamet (se ovan)
B. Allvarlig P. falciparum malaria 1. a) Normalfallet Kininklorid* 10 mg/kg x 3 iv inf. Ampull pulver kinindihydroklorid 630 mg löses i 10 ml sterilt vtn/nacl, filtreras (Se bipacksedeln) och sättes till 500 ml 5% glukos. Dos motsvarande 10 mg/kg krv ges som iv infusion på minst 2 timmar. Till patienter som behöver parenteralt kinin mer än 2 dygn eller som utvecklar akut njursvikt minskas dosen till 5-8 mg/kg x 3. Majoriteten av patienterna får tinnitus, hörselnedsättning, illamående, synrubbning med terapeutiska nivåer. Arytmi och bltr-fall ovanligt, se dock under C nedan ang. ekgövervakning till patient som stått på meflokinprofylax! Hypoglykemi kan uppträda. Vid uppföljning av tidigare iv kinin ges när patientens tillstånd förbättrats p.o. T. Kinin 10 mg/kg x 3. (Kinin kan vara svårt att tolerera p.g.a. biverkningar. Alternativ är Malarone eller Riamet.) Meflokin (T.Lariam) bör undvikas som uppföljning till Kinin. b) Mycket svårt sjuk pat Ge uppladdningsdos 20 mg kinin/kg under 4 tim. 2.a) Myanmar, Kambodia och angränsande delar av Thailand (Viss kininresistens finns även rapporterad från inre Amazonas) Använd initialt något artemisininpreparat. Artemeter (Artenam*, Arenco Laboratories, inj.lösning 100mg/ml finns på avd. 151), ges endast im. Dos till vuxna: 300mg dag 1, därefter 100 mg/d. Behandlingstid 7 dagar totalt. Barn: 3,2 mg/kg x 1 dag 1. Dag 2-7 ges 1,6 mg/kg/d. Riktlinjer för dos vid olika åldrar: 13-15 år 200mg dag 1, följt av 100 mg/d, 9-12 år 150 mg dag 1 följt av 75 mg/d, 5-8 år 100 mg dag 1 följt av 50 mg/d, 1-4 år 50 mg dag 1 följt av 25 mg/d. b) Mycket svårt sjuk pat. Upptaget efter im inj. kan ev. vara osäkert. Kombinera därför med kinin iv om artesunat iv ej finns till hands. Om patienten mår bättre kan man sedan fortsätta med bara artemisinin, även om man gärna kan kombinera med något mer långverkande, t.ex. Malarone.
C. Specialfall 1. P. falciparum hos en patient som tagit regelbunden profylax a) Profylax med enbart klorokin Behandla enl ovan som vanligt b) Profylax med klorokin/paludrin Behandla enl ovan som vanligt c) Profylax med meflokin Malarone, Kinin (se nedan) eller artemisininderivat d) Profylax med Malarone Vid icke allvarlig malaria Riamet. Vid allvarlig malaria Kinin eller Artemisinin.. 2. Gravid kvinna Malarone. Först efter särskilt övervägande till gravida. Begränsad erfarenhet. Meflokin. Kunskapen är fortfarande begränsad avseende teratogen effekt, varför denna substans bör undvikas under första trimestern. Sulfadoxin/pyrimetamin är ej teratogent men resistensläget är sämre än för meflokin och i ökande, framför allt i Afrika. Kinin är väl beprövat och inte teratogent i de doser som ges vid malariabehandling. Doxycyklin skall om möjligt ej ges till gravida i första hälften av graviditeten p g a risk för tand- och skelettskador. Artemeter. Erfarenheten hos människa är begränsad men finns det en stark terapeutisk indikation skall substansen användas. Primakin kan ev orsaka anemi hos fostret och är ej särskilt väl beprövat och bör undvikas under hela graviditeten. 3. Kräkningar efter intag av meflokin En tidig kräkning beror vanligen på lokala gastrointestinala biverkningar medan en senare ofta orsakas av höga koncentrationer a) < 30 min efter intag ge en ny full dos b) 30-60 min efter intag ge ytterligare en halv dos c) > 60 min efter intag ingen ytterligare dos 4. Att ge kinin till en patient som tagit meflokinprofylax? Sinusbradykardi och sinusarrytmi ses ofta under meflokinbehandling men mer sällan vid profylax. Kinin är en isomer av kinidin och kan orsaka rytmrubbningar. Båda substanserna kan också ge CNS-biverkningar. Vissa rekommenderar kontinuerlig EKG-övervakning när kinin ges till en patient som står på meflokinprofylax. Andra anser att man aldrig sett någon kardiotoxicitet vid denna kombination. WHO intar en mellanposition och hävdar att kombinationen endast skall ges under noggrann medicinsk övervakning p g a möjlig kardiotoxicitet. De flesta malariapatienter i Sverige är unga och i övrigt friska. Vi tycker att det är rimligt att invidualisera rekommendationen:
a) Tidigare hjärtfrisk med normalt EKG före kininbehandling Ingen kontinuerlig övervakning. Nytt EKG efter 1 och 2 dygn (uppnådd jämviktskonc av kinin) b) Tidigare hjärtsjuk och/eller patologiskt EKG Försök att undvika kombinationen genom att istället ge ett artemisinpreparat, alt ge kinin under kontinuerlig EKG-övervakning första 2 dygnen. Övrig terapi vid allvarlig malaria Svårt sjuka patienter skall vårdas på IVA. * Hög feber Vid temperatur >40 C bör pat. kylas av och ges febernedsättande medel, t ex paracetamol. * Andningsbesvär Observans på takypné! Lungödem och ARDS (ibland sent i förloppet) kan uppträda hastigt och kräver i många fall respiratorvård och sedvanlig behandling på IVA. Övervätskning av patienterna bör undvikas. * Hypoglykemi Vanligt hos svårt sjuka patienter - kontrollera b-glukos hos alla, initialt 6 ggr/dygn. * Samtidig bakteriell infektion Kateterassocierade infektioner samt gramnegativ septikemi förekommer. Överväg terapi med parenteralt bredspektrumantibiotikum efter bedömning av klinisk bild och lab-fynd. Aspirationspneumoni vanligt hos patienter som haft kramper. * Anemi Blodtransfusion om Hb < 80 g/l. * Njursvikt Cirka 50 % av patienterna har tecken på nedsatt njurfunktion, ibland krävs dialys. * Chock-hypotoni-acidos Iv-vätsketillförsel, noggrann kontroll av CVP, ofta svår balansgång under-/övervätskning. Chock och s.k. algid malaria kan vara tecken på samtidig septikemi - iv-antibiotika med gram-negativ täckning rekommenderas. Korrigera svår acidos. * Cerebral malaria Kramper kuperas med diazepam iv. * DIC Cirka 5 % av patienterna med cerebral malaria utvecklar DIC. En viss påverkan på koagulationsprover förekommer dock relativt ofta. Behandla endast om spontanblödning eller otvetydiga tecken på DIC.
* Blodbyte (för praktiska detaljer och namn på kontaktpersoner, diskutera med Intensivvårdsavd Huddinge Sjh / Danderyds Sjh som har erfarenhet). Värdet av blodbyte vid behandling av svår malaria har ännu ej visats i kontrollerade studier men i många fall har en dramatiskt god effekt erhållits på tillståndet hos mycket svårt sjuka patienter. Utbytestransfusion bör starkt övervägas hos icke-immun patient om parasitemin överstiger 15 % och om patienten samtidigt har påverkan på vitala organs funktioner såsom hjärna, njurar, lungor och lever. Vid parasitemigrad 5-15 % anses indikationen för blodbyte vara svagare och patientens kliniska tillstånd får bli avgörande. Erfarenheten i Sverige inskränker sig till några enstaka fall där bytet genomförts med varierande resultat. Riskerna med blodbyte är kateterrelaterade infektioner och möjligen en ökad risk för ARDS. Kinindosen behöver inte justeras men medlet bör inte ges under pågående blodbyte. Tillförsel av bredspektrum-antibiotikum med täckning för Pseudomonas ( t.ex. ceftazidim, tazobactam eller karbapenemer) rekommenderas. Behandlingskontroll Behandlingskontroll av patient med falciparum-malaria med nya prover till parasiträkning skall göras 48 tim efter påbörjad behandling för alla patienter som inte har förbättrats rejält kliniskt! Om 25 % eller mer av ursprunglig parasitemi misstänk höggradig resistens (RIII) och BYT TERAPI! Om 1-24 % av den ursprungliga parasitemin kan det bero på låggradig resistens (RI-RII), fortsätt då att följa parasitemin framför allt vid klinisk misstanke om resistens. Feber brukar försvinna hand i hand med parasiterna. Om inte parasiter kan detekteras men febern fortsätter - misstänk bakteriell infektion! 070214Liv Bergqvist
~ Referensgruppen for parasitologi 3 " Rikning av antalet malaria-infekterade erytrocyter i tunt utstryk. II Apparatur Mikroskop med rakneokular, s k retikulocyt-okular ~ Arbetsprocedur 1. VaIj ett omrade i ett Giemsa-fargat tunt utstryk dar erytrocytema liggerjainnt fordelade., 2. Rakna alla erytrocyter inuti lilla rotan plus tva kanter. ~ Lillarmans yta at 10% av den mra 3. Rakna sarntidigt antalet infekterade erytrocyter i den stora rotan plus tva kanter, Ta aven med lillarutan. ~---------------'--------------c--~----------c--_----- ~ 4. Fortsatt i preparatet enligt punkt 2 och 3 tills 100 erytrocyter i lilla rotan ar raknade. Da fir.s 1000 erytrocyter granskade med avseende pa parasiter. Upprepa minst tre gangeroch rakna ut medelvardet (=A) \..J 5. Utriikning: A x 0,1 == % infekterade erytrocyter. ") OBS. Om en erytrocyt innehmjer tva eller fleraplasmodierraknas den fortfarande som en infekterad erytrocyt. \. Utsvar: x % erytrocyter infekterademed plasmodier 020704 _ Marianne Lebbad Avd. for parasitologi, mykologi och vatten Smittskyddsinstitutet.Januari2003