nligt en svensk studie drabbas nästan var fjärde man och var tredje kvinna någon gång under livet av en depression.

Transkript

1 Kunskapsakuten/ Var tjugonde svensk lider av depression just nu. E nligt en svensk studie drabbas nästan var fjärde man och var tredje kvinna någon gång under livet av en depression. science photo library n o i s s e depr Kunskapsakuten ger dig allt från en repetition av basfakta till en spaning vid forskningsfronten. Varsågod! alla texter: Fredrik Hedlund, layout: Pär ek. Materialet får ej kopieras och distribueras. LmV. Kunskapsakuten nedladdad från lakemedelsvarlden.se. Publicerad i Läkemedelsvärlden maj / 1

2 Kunskapsakuten /Från basfakta till forskningsfront obalans i hjärnan Med depression menas oftast det som läkarna kallar den egentliga depressionsepisoden. Sjukdomen finns tillsammans med flera andra tillstånd som går under samlingsbegreppen förstämningsepisoder och förstämningssyndrom. Där finns också melankoli, mani, hypomani, dystymi och bipolärt syndrom. Den allvarligaste konsekvensen av sjukdomen är en ökad dödlighet, i första hand orsakad av självmord, men deprimerade patienter har även en överdödlighet i andra sjukdomar. Att behandla depressionen är alltså en fråga om liv och död. MAO-hämmare LL Selektiva serotoninåterupptagshämmare. Hämmar det transportprotein som normalt drar tillbaka serotonin in i cellen. Moklobemid hämmar det nedbrytande enzymet MAO-A. MAO-A bryter ned noradrenalin MAO-A bryter ned serotonin n ali ren rad No CE ERV SSRI PR ES YN AP TIS KN KN nin oto Ser S PTI NA ESY PR Personer med depression tros ha för låga nivåer av serotonin och noradrenalin i synapsklyftan. Det leder till att receptorerna i nästa nervcell inte aktiveras som de ska och nervsignalerna i hjärnan störs. Exakt varför det leder till depression vet man inte. Dagens behandlingar går ut på att antingen öka mängden serotonin och noradrenalin, eller förstärka dess effekt. Men behandlingarna fungerar bara på procent av patienterna. ER VC EL L I BILD. Att hjälpa nervsignalerna vidare Bupropion Omvandlas till tre aktiva metaboliter som troligtvis hämmar återupptaget av noradrenalin och dopamin. Reboxetin SNRI Serotoninnoradrenalinåterupptagshämmare hämmar d de transportörer som annars för tillbaka noradrenalin och serotonin in i cellen. Ökar på så sätt koncentrationen av ämnena i synapsen. Serotonintransportör Agomelatin Tricykliska Den antidepressiva effekten tros bero på blockad av serotoninreceptorn HT2C och stimulans av melatoninreceptorerna MT1 och MT2. Hämmar återupptaget av noradrenalin och serotonin. Är en selektiv noradrenalinåterupptagshämmare. Noradrenalintransportör Mianserin och mirtazapin Verkar på två sätt. På den presynaptiska sidan bidrar de till en ökad frisättning av noradrenalin och serotonin. På den postsynaptiska sidan blockerar de vissa specifika serotoninreceptorer som annars har en hämmande effekt på nervsignalen. Noradrenalinalinreceptorer Serotoninreceptorer Nervsignal POSTSYNAPTISK NERVCELL SVENSKA GRAFIKBYRÅN 2 /Kunskapsakuten nedladdad från lakemedelsvarlden.se. Publicerad i Läkemedelsvärlden maj LmV.

3 depression variation. Depression i olika skeden i livet Hos gamla Depression hos äldre blir ofta kronisk och kan leda till nedsatt funktionsförmåga och påverka sociala aktiviteter. Det finns både en slentrianmässig överförskrivning och en underdiagnostisering av depression hos äldre. Förstahandsval är SSRI och mirtazapin. Äldre är känsliga för TCA som kan orsaka konfusion, men måste ett TCA användas har nortriptylin den bästa biverkningsprofilen för äldre. Behandling av personer över 75 år har mycket dåligt vetenskapligt underlag. Hos barn och ungdomar Mellan fem och sex procent av tonåringarna lider av egentlig depression. Behandling med läkemedel är omdiskuterat på grund av en ökad risk för självskadebeteenden och självmordstankar och -försök. Däremot ökar inte läkemedelsbehandling risken för fullbordade självmord, enligt de studier som finns. Endast fluoxetin är Läkemedel. Fem kategorier Selektiva serotoninåterupptagshämmare, SSRI 1 SSRI är den i särklass vanligaste gruppen depressionsläkemedel. Även om mekanismen är densamma för alla SSRI-preparat är de inte utbytbara med varandra på grund av farmakokinetiska skillnader. Halveringstiden skiljer sig till exempel markant där fluoxetin har mellan en och fyra dagars halveringstid och dess aktiva metabolit norfluoxetin hela 7 15 dagar medan de andra har halveringstider på mellan en och två dagar. Medlen metaboliseras i levern och flera av dem hämmar olika cytokrom P450-enzym vilket gör dem interaktionsbenägna. Substanser: Citalopram, escitalopram, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin och sertralin. Serotonin- noradrena- 2 linåterupptagshäm- mare, SNRI Venlafaxin har visats ha en likartad effekt som tricykliskt antidepressiva, TCA, vid egentlig depression och bättre vid svårbehandlade depressioner, liksom bättre effekt än de flesta SSRI:s. Substansen ger färre biverkningar än TCA, men fler än SSRI. Allvarligare vid överdosering än SSRI. Duloxetin har svagare effektdokumentation än venlafaxin och har både visats vara bättre och sämre än SSRI. På samma sätt är säkerhetsdokumentationen varierande. Substanser: Venlafaxin, duloxetin 3 Tricykliska antidepressiva, TCA Är ofta effektivare än SSRImedel, men svårare att kontrollera och har fler biverkningar. Används därför främst vid depressioner som inte svarar på SSRI. Substanser: Klomipramin, amitriptylin, nortriptylin, maprotilin. MAO-hämmare, MOAI 4 Monoaminoxidashämmare används allt mindre på grund av allvarliga biverkningar och livshotande interaktioner. Den enda godkända i Sverige är moklobemid. Övriga substanser 5 Mianserin har en antidepressiv effekt liknande TCA, men utan antikolinerga eller hjärt-toxiska effekter. Mianserin metaboliseras via CYP2D6 och bör inte kombineras med kinidin eller neuroleptika. Kan framkalla benmärgsdepression, oftare hos äldre. Mirtazapin verkar snabbare än SSRI och har få biverkningar, där dåsighet och viktuppgång godkänt för behandling av barn och ungdomar i Sverige och då i kombination med psykoterapeutisk behandling. Vid somatisk sjukdom Depression är vanligt hos patienter med MS, Parkinson och cancer, liksom efter stroke och hjärtinfarkt. Depressionen har en negativ inverkan på rehabilitering och överlevnad. Vid val av läkemedel bör riktlinjerna för behandling av depression hos gamla följas. är de vanligaste. Mirtazapin kan påverkas av läkemedel som inducerar CYP3A4, liksom nikotin varför rökare kan behöva en högre dos. Både Mianserin och Mirtazapin kan förstärka den CNS-deprimerande effekten av alkohol, patienterna bör därför undvika alkohol under behandlingen. Bupropion, först godkänt som Zyban för rökavvänjning, men nu också mot depression som Voxra. Trots annan mekanism likartad effektprofil som många andra antidepressiva. Jämförbar biverkningsprofil med SSRI, men utan sexuell dysfunktion dock med mer huvudvärk och muntorrhet. Högre doser kan utlösa epileptiska anfall. Reboxetin, hade sämst effekt av tolv antidepressiva läkemedel som 2009 jämfördes i en stor meta-analys omfattande över patienter. Har dock visat bättre effekt vid behandling av melankoli och mycket svår depression. Anses ha biverkningar i motsvarande mängd som SSRI, men med en annan profil. Agomelatin, godkändes 2009 inom EU. Visade snabbare effekttillslag än paroxetin i en studie. Generellt bättre biverkningsprofil än andra antidepressiva. Andra behandlingar Kognitiv beteendeterapi, KBT, lyftes fram ordentligt i Socialstyrelsens Nationella riktlinjer för vård vid depression och ångestsyndrom Riktlinjerna säger att KBT bör användas före läkemedel vid medelsvåra depressioner utan tecken på melankoli. Elektrokonvulsiv behandling, ECT, rekommenderas i riktlinjerna vid svåra depressionstillstånd där snabb effekt är nödvändig och vid samtidiga melankoliska eller psykotiska drag. Närmare 90 procent av patienterna svarar på behandlingen som orsakar kortare minnesstörningar som ibland kan vara bestående. Läkemedel kan utlösa depression Flera läkemedel kan utlösa eller förvärra depressionssymtom som till exempel: betablockerare, kortikosteroider, L-dopa, interferon, meflokin (Lariam), vareniklin (Champix), isotrentinoin (Roaccutan, licens). Utsättning och byte Vid utsättning av antidepressiv behandling bör dosminskning ske under några veckor för att undvika yrsel, svettningar, irritabilitet, trötthet, sömnsvårigheter och illamående. Om symtom ändå uppstår och upplevs obehagliga bör nedtrappningen backas och göras långsammare. LmV. Kunskapsakuten nedladdad från lakemedelsvarlden.se. Publicerad i Läkemedelsvärlden maj / 3

4 Kunskapsakuten /Från basfakta till forskningsfront LmV ställde sex frågor till Göran Isacsson, docent och överläkare vid den affektiva mottagningen, psykiatri Sydväst i Stockholm.»Det är viktigt att få patienten helt frisk«vad är den största utmaningen vid behandling av depression? Att få patienten helt frisk, det vill säga depressionen ska vara 100 procent borta. Det är inte bra för prognosen om det blir halvdant. Väldigt många patienter blir helt bra på första insatta antidepressivum, men många andra svarar bara partiellt. Och då får man inte ge sig som läkare utan fortsätt modifiera behandlingen tills patienten blivit helt bra. Det är inte bra för hjärnan med depression. Varför fungerar inte läkemedlen för alla patienter? Det som vi kallar egentlig depression som det definieras enligt DSM-IV är troligen en ganska heterogen grupp, med flera olika varianter. Det är sannolikt en viktig anledning till att behandlingen inte hjälper alla. Hur ser du på Socialstyrelsens»Nationella riktlinjer för vård vid depression och ångestsyndrom 2010«som kom förra året och som jämställer kognitiv beteendeterapi, KBT, och läkemedel vid lindriga till medelsvåra depressioner? Det preliminära förslaget föreslog ju KBT som nummer ett vid lindriga till medelsvåra depressioner och det fick ju en KBT är ett komplement till läkemedel anser Göran Isacsson, docent och överläkare. väldig kritik och modifierades sedan. Men de slutliga riktlinjerna är en kompromiss, tycker jag, eftersom dokumentationen för KBT är mycket svag, rent av tveksam i vissa stycken. Inget läkemedel skulle godkännas på en så svag dokumentation. Psykiater ser inte negativt på KBT, men det är framför allt ett komplement till läkemedelsbehandling, anser jag. Vad är din uppfattning i frågan om behandling med antidepressiva läkemedel och risk för självmord? Nettoeffekten av antidepressiva läkemedel är utan tvekan en mycket starkt självmordsförebyggande effekt. Antalet självmord har minskat med cirka 25 procent jämfört med nivån runt 1990, då SSRI introducerades. Sedan kan man ju inte utesluta att enskilda individer reagerar paradoxalt på olika sätt. Men det är väldigt märkligt att FDA och EMA har gått ut med varningar som gör att vissa patienter inte törs ta dessa medel. Det ökar risken för självmord, något man också har sett bland ungdomar i USA. Menar du att antidepressiva läkemedel också minskar risken för självmord hos ungdomar? Det har ju varit en mycket kontroversiell fråga. Ja, det gör de. Det vill jag hävda. Anledningen till att det har blivit en så stor kontrovers kan vara att det är svårare att diagnostisera depressionssjukdomar hos ungdomar. Vissa kan ha bipolär sjukdom som debuterar med depression och då vet man ju inte att de är bipolära förrän de har haft sin första mani. Och vid bipolär sjukdom ska man absolut inte ge antidepressiva läkemedel om man inte har en stämningsstabiliserare först, som litium, eftersom de annars kan ge en switch till manisk fas. Och ibland sker den switchen bara delvis så att de blir uppjagade medan nedstämdheten kvarstår. Det kan tänkas vara en potentiellt farlig situation. En nyligen publicerad randomiserad studie av Ellen Frank vid universitetet i Pittsburg, USA, visar att förekomsten av självmordstankar faktiskt är högre vid behandling med psykoterapi än vid behandling med SSRI. Vad är din tolkning av det resultatet? Det stödjer ju min och de flesta psykiatrers hypotes att det är sjukdomen som ger upphov till självmordstankarna och att man därför måste behandla sjukdomen för att få bort dessa. Fredrik hedlund Pipeline: Sju nya antidepressiva angreppssätt på gång. Kombinerad serotonineffekt Vilazodon, fas III/prereg, är en kombinerad SSRI och 5-HT1aagonist. Nyligen godkänd i USA. LU AA 21004, fas III, är en kombinerad SSRI plus 5-HT3-antagonism och 5-HT1a-agonism. Nikotinreceptorblockerare TC-5214, fas III, en icke-kompetitiv nikotinreceptorblockerare. Nikotinreceptorerna antas vara överstimulerade av acetylkolin vid depression. Enligt en teori kan en blockerare fixa balansen. Selektiv noradrenalinåterupptagshämmare, NERI Edivoxetin (LY ), fas III. Samma mekanism som redan godkända reboxetin. 4 /Kunskapsakuten nedladdad från lakemedelsvarlden.se. Publicerad i Läkemedelsvärlden maj LmV.

5 depression Det behövs nya antidepressiva mekanismer TEST. Fyra frågor om depression 1 2 Vilka läkemedel är förstahandsval för äldre med depression? Varför är inte alla SSRI utbytbara mot varandra trots samma mekanism? Alltför många patienter får en otillräcklig effekt av dagens mediciner. Men det finns få helt nya mekanismer i pipeline, det mesta är modifieringar av gamla principer. Dagens antidepressiva behandlingar har inte tillräckligt god effekt. Endast mellan 50 och 60 procent av patienterna svarar bra på den först insatta antidepressiva behandlingen. De övriga måste prova sig fram bland de olika läkemedlen som finns för att hitta en hjälp. Därför behövs det nya antidepressiva läkemedel, menar Hans Ågren, professor i psykiatri vid Sahlgrenska akademin och universitetssjukhuset Östra i Göteborg. Vi behöver läkemedel som dels fungerar på ett djupare sätt i depressionsprocessen, och som dels kan användas utan bekymmer för långtidsbehandling för att nå målet en fullständig remission, säger han. Men för att vara ett så stort indikationsområde finns det förvånansvärt få nya antidepressiva substanser i pipeline. Det beror på att depression är ett svårt område, något som har gjort att industrin har blivit försiktiga. Industrin uppfattar neuroforskning som ett högriskområde, menar Hans Ågren. De har inte vågat satsa de pengar som krävs för att utveckla nya principer eftersom det finns flera exempel på mycket kostsamma utvecklingsprojekt som har stupat på målsnöret, säger han. En hel del av kandidaterna som ligger längst fram är därför modifieringar av redan existerande läkemedel och principer som vilazodon och LU AA som hämmar återupptaget av serotonin, precis som SSRI:s, men som dessutom utövar olika typer av receptorpåverkan postsynaptiskt. För att inte tala om edivoxetin som är en selektiv noradrenalinåterupptagshämmare, precis som reboxetin. En av få nya substanser i pipeline som faktiskt har en helt ny verkningsmekanism är TC som är utvecklat av amerikanska Targacept. Substansen blockerar nikotinreceptorer som antas vara överstimulerade av acetylkolin vid depression. Astrazeneca har licensierat in substansen och håller i det mesta kring utvecklingen i fas III och kommer att vara de som marknadsför produkten om den godkänns. Beräknad ansökan till myndigheter är 2012 i USA och 2015 i EU. Det här är klart spännande, säger Hans Ågren. Astrazeneca har också börjat marknadsföra quetiapin XR (Seroquel Depot) sedan det 2010 blev godkänt som tilläggs- 3 4 Ge exempel på tre läkemedel som kan utlösa depression. Hur verkar MAO-hämmare? Svar på alla frågor finns i Kunskapsakuten! Du hittar dem även på behandling av patienter med egentlig depression som inte svarar på antidepressiv behandling. Quetiapin är både en dopaminantagonist och hämmar återupptaget av noradrenalin. De har visat mycket övertygande effekt mot depressionen vid bipolär sjukdom och nu börjar en del resultat på unipolär depression komma, säger Hans Ågren. Ett annat spännande spår startades 2006 av forskaren Husseini Manji, då vid amerikanska National Institute of Mental Health, som kunde visa att det gamla narkosmedlet ketamin kan häva svårbehandlade depressioner på under en timme. Tyvärr avtar effekten redan efter några dagar så det är inget perfekt medel. Ketamin är en NMDA-antagonist och nu pågår ett intensivt arbete att ta fram och testa andra NMDAantagonister, minst fyra finns i fas II. Och det finns andra ljusglimtar vid horisonten. För trots att de flesta läkemedelsföretag har dragit öronen åt sig när det gäller depressionsforskning så gör amerikanska Johnsson & Johnsson tvärtom. De rekryterade 2008 Husseini Manji som forskningschef och satsar nu stort på neuroforskning, bland annat genom påverkan av postsynaptisk signalering. fredrik hedlund Trippelåterupptagshämmare, TRI EB-1010, i fas II/III, kallas ibland för bredspektrum-antidepressiva eftersom de påverkar alla tre serotonin, noradrenalin och dopamin. Många substanser har dock lagts ned hittills. NMDA-antagonister Intresset för NMDA-antagonister har ökat sedan det visats att ketamin har effekt mot depression. Här finns; AZD6765, traxoprodil (CP ), EVT 101 och riluzol, alla i fas II. Dopamin-agonist OPC 34712, fas II, japanska Otsukas efterföljare av aripiprazol, som nobbades i EU mot depression, är en partiell agonist av dopamin som nu testas som tilläggsbehandling till annan depressionsbehandling. Selektiv 5-HT7 receptor-antagonist JNJ , fas II, påverkar REM-sömnen hos människa, men den antidepressiva effekten har hittills inte överträffat placebo. LmV. Kunskapsakuten nedladdad från lakemedelsvarlden.se. Publicerad i Läkemedelsvärlden maj / 5