Orexo (ORX.ST) Orättvist hårt straffat på börsen. Kursutveckling Orexo. Torbjörn Bjerke

Transkript

1 Aktiekurs, SEK Volym, tusen ANALYSGARANTI* 8 augusti, 2008 Orexo (ORX.ST) Orättvist hårt straffat på börsen Orexo har haft en tråkig utveckling på börsen i spåren av ett flertal förseningar och ett ifrågasatt förvärv av forskningsbolaget Biolipox. Aktien har fallit 60 procent det senaste året och förtroendet har naggats rejält i kanten. Vi tror att aktien kommer repa sig i spåren av att bolaget börjar visa lönsamhet någon gång under En händelse som snabbt kan komma att vända aktiekursen är ett partneravtal kring OX17 som väntas under andra halvan av Även om vi anser att bolagets historik ger skäl för en rejäl rabatt så har vi i dag svårt att motivera en aktiekurs under hundralappen. Det finns alltså en uppsida i aktien på över 100 procent. Börslista: Börsvärde: Bransch: VD: Styrelseordf: sep okt Small Cap Stockholm MSEK Läkemedel Torbjörn Bjerke Håkan Åström Kursutveckling Orexo nov jan feb Orexo apr maj jun OMX jan Redeye Rating Bolaget Historik Företagsledning Mognadsgrad Strategiska allianser Klinisk forskningsportfölj Aktien / Finans Finansiell situation Fundamental värderingspotential Relativ värderingspotential Aktieägarvänlighet Förväntat nyhetsflöde (6 mån) Nyckeltal Fakta p 2009p 2010p 2011p Omsättning, MSEK Tillväxt -42% 250% 71% -28% 40% EBIT -186,4-69,4 187,8 88,9 207,5 Res. f. Skatt*, MSEK -178,4-64,6 192,8 93,9 212,5 Nettoresultat*, MSEK -178,4-64,6 192,8 93,9 212,5 Nettomarginal n.a. -24% 42% 29% 46% VPA* -8,3-2,7 8,1 3,9 3,9 P/E* neg neg 5,6 11,5 11,5 EV/S Aktiekurs, SEK 45,3 Antal aktier, milj. 23,9 Börsvärde, MSEK Nettoskuld, MSEK 288 Free Float (%) 43% Oms / dag / ,2 Analytiker: Björn Andersson bjorn.andersson@redeye.se Tel: * Vinstmått inklusive goodwill men justerade förjämförelsestörande poster, alla kurser är baserade på aktuell kurs. Omsättning, MSEK Tillväxt -28% 73% -52% 684% EBIT -44,5-48,5-142,3 160,0 Redeye AB, Mäster Samuelsgatan 42, 10 tr, box 7141, Stockholm. Telefon www. redeye.se Res. f. Skatt, MSEK -43,2-39,5-134,5 165,0 Nettoresultat, MSEK -43,2-39,5-134,5 165,0 Nettomarginal n.a. n.a. n.a. 41%

2 Definitioner Verksamheten Definitioner Aktien / Finans Historik Speglar bolagets historiska utveckling vad gäller tillväxt, lönsamhetsutveckling, nyemissionshistorik samt förmågan att hävda sig bättre än konkurrenterna på marknaden. Finansiell situation En sammanvägning av bolagets finansiella status med avseende på kostnadsstruktur, skuldsättning, egna kapitalet, kassa, beroendet av enskilda kunder/kundkategorier samt ägarnas finansiella styrka. Mognadsgrad En bedömning av hur nära i tiden bolaget står inför ett marknadsgenombrott. Dessutom analyseras faktorer som verksamhetens fokus, bolagets övergripande strategi och affärsmodellen hållbarhet. I praktiken är de flesta forskningsbolags affärsmodeller föränderliga över tiden beroende på mognadsgrad i projekt, forskning och bolag samt den globala trenden bland dessa. Fundamental värderingspotential Bolagets potential utvärderas via olika fundamentala nyckeltal samt genom kassaflödesvärdering av bolagets rörelse. I den fundamentala värderingen ingår även att värdera möjligheterna för aktien vid förändringar i avkastningskravet eller aktiens enskilda risknivå. Hög rating innebär att bolaget är fundamentalt undervärderat. Företagsledning En bedömning av bolagsledningens samt styrelsens kompetens, track-record och förmågan att driva bolaget mot goda resultat i framtiden. Relativ värderingspotential Bolagets nyckeltal jämförs med liknande bolag i Sverige och internationellt. Ingen vikt läggs vid nyckeltalens fundamentala nivå. I den relativa värderingen ingår att värdera möjligheten för att aktiens skall värderas enligt de utvalda jämförelseobjekten. Hög rating innebär låg relativ värdering. Strategiska allianser Är ett kvalitetsmått på bolagets samarbeten med både universitetsgrupper och bolag. Partnerskap bidrar till att ge bolaget tillgång till en partners kapital, en riskspridning och en möjlighet till kunskapsutbyte. Rätt utnyttjat kan ett bolags allianser hjälpa till att bygga upp och säkerställa ett företags kärnkompetens, i syfte att nå konkurrensfördelar. Aktieägarvänlighet Aktien utvärderas kring parametrarna aktieutdelning, aktielikviditet, bolagets informationsgivning samt analysbevakning. I bedömningen ingår även aktierisken vid ett eventuellt bakslag. Det är därför av extra stor betydelse att studera hur bolagets aktievärde är fördelat på olika projekt. Klinisk forskningsportfölj En bedömning av bolagets forskningsportfölj. Produkter i flera olika utvecklingsfaser är kritiskt för att säkerställa ett jämnt produktflöde. Kvaliteten bedöms utifrån produktens livscykel, patent, innovationshöjd, konkurrens och försäljningspotential. Förväntat nyhetsflöde Aktien utvärderas utifrån förväntade kurspåverkande nyheter så som projektresultat eller partneravtal, vilka vanligtvis tolkas som en kvalitetsstämpel för projektet eller teknologin. Det är först då som en större omvärdering av bolaget väntas ske eftersom sådana händelser påverkar riskprofilen i ett projekt eller teknologi. Disclaimer Analysgaranti är ett analyskoncept som är framtaget av Redeye AB. Tjänsten genomförs på uppdrag av, och mot en ersättning från, det aktuella bolaget som belyses i analysen. Ersättningen är ett på förhand överenskommet belopp och är ej beroende på innehållet i analysen. Analysgarantin ger en oberoende bedömning av bolaget och dess förutsättningar. Informationen i analysen är baserad på källor som Redeye bedömer som tillförlitliga. Redeye kan dock ej garantera riktigheten i informationen. Den framåtblickande informationen i analysen baseras på subjektiva bedömningar om framtiden, vilka innehåller en osäkerhet. Redeye kan inte garantera att prognoser och framåtblickande estimat kommer att bli uppfyllda. Varje investeringsbeslut fattas självständigt av investeraren. Denna analys är avsedd att vara ett av flera redskap vid ett investeringsbeslut. Varje investerare uppmanas att komplettera med ytterligare relevant material samt konsultera en finansiell rådgivare inför ett investeringsbeslut. Redeye frånsäger sig därmed allt ansvar för eventuell förlust eller skada av vad slag det må vara som grundar sig på användandet av analysen. Texten får inte kopieras för annat än personliga användning. 2

3 Innehållsförteckning Innehållsförteckning 3 Investeringsslutsats 4 Bolagsbeskrivning 7 Prognoser 10 Värdering 12 Produktportfölj 15 Rapinyl akut genombrottssmärta 17 Sublinox tillfälliga sömnbesvär 27 OX-NLA hösnuva 40 OX17 refluxsjukdom 45 Övriga prioriterade projekt astma, KOL och inflammatorisk smärta 54 Kibion diagnos av Helicobacter pylori 57 Appendix 1 Ledning 61 Appendix 2 Historik 63 Appendix 3 Teknologisk plattform 65 Appendix 4 Vetenskaplig plattform 67 Tabeller 69 Disclaimer 70 3

4 Investeringsslutsats Orexo står inför ett kommersiellt genombrott under Kommersialisering i fokus hos Orexo Orexo är i dag ett läkemedelsbolag som siktar på att bli ett uthålligt, vinstgivande specialty pharma-bolag med global närvaro. Vägen dit har varit kantad av ett flertal förseningar, men nu verkar Orexo ha tagit det första steget. Orexo har etablerat en nordisk försäljningsorganisation genom ett samriskbolag med Prostrakan och kommer att börja sälja sitt första egenutvecklade läkemedel, Rapinyl (genombrottssmärta), som enligt Orexo bör finnas på de svenska apotekshyllorna i höst. Därtill väntas ytterligare en produkt nå den nordamerikanska marknaden mot slutet av 2009, Sublinox (tillfälliga sömnbesvär). Vi räknar med att Orexo kommer att vara kassaflödespositiva från och med 2009, men rensat för engångsposter (licensintäkter) blir det först Samtidigt anser vi att Orexo står väl rustat finansiellt inför den förestående marknadslanseringen av Rapinyl och Sublinox. Verksamheten fokuserar dels på utveckling av nya, patenterade läkemedel genom omformulering eller kombination av gamla väldokumenterade läkemedelssubstanser, och dels på utveckling av nya innovativa läkemedel för luftvägs- och inflammatoriska sjukdomar. Den senare verksamheten är forskningsintensiv och ett arv från förvärvet av Biolipox under 2007, vilket ökade verksamhetsrisken i det sammanslagna bolaget. Dessa tidiga och innovativa forskningsprojekt har dock en enorm medicinsk och kommersiell potential. Betydligt större än den för projekt som baseras på gamla väldokumenterade läkemedelssubstanser. Orexo har därför en affärsmodell som kombinerar en stor kommersiell potential med en begränsad finansiell risk. Biolipox-affären stod aktieägarna dyrt Det ifrågasatta förvärvet Syftet med Biolipox-affären var att storleken på det gemensamma bolaget skulle göra aktien intressantare i form av en bredare FoUportfölj och ett starkare nyhetsflöde. Det skulle visa sig bli en smärtsam affär för aktieägarna, då kursen backat med cirka 50 procent sedan affären blev känd i slutet av oktober Den forskningsintensiva verksamheten som fanns i Biolipox är i ett mycket tidigt skede, varför dess värde än så länge överskuggas helt av den verksamheten som baseras på omformuleringar av etablerade läkemedel och som nu står inför en kommersialisering. Biolipox värderades till nästan 860 Mkr vid tiden för affären. Affären var i vår mening svårsmält och hade karaktären av en förtäckt nyemission, då Orexo annars sannolikt tvingats söka nytt kapital på börsen. Därtill hade Biolipox under en längre tid utvärderat ett antal strategiska alternativ som försäljning av hela 4

5 bolaget eller en börsnotering, varför man kan ana ett arrangerat bröllop, då de båda bolagen hade samma huvudägare. Vi anser att affären misstänkliggjort huvudägarna Health Cap, vilket kan förklara en del av den förtroenderabatt Orexos aktiekurs lider av i dagsläget. I sammanhanget är det värt att nämna att Health Cap är ett riskkapitalbolag vars innehav i Orexo ingår i en privat fond (HC Fond III) som stänger 2010 och som där efter har en tvåårig avvecklingsperiod. Det innebär att Health Cap behöver avyttra sitt innehav i Orexo senast Health Cap har med andra ord gott om tid på sig. Målsättningen är att licensiera ut OX-2477 och OX-CLI under 2008 men även OX17, som hitintills visat sig svårt Ambitiös utlicensieringsplan I samband med förvärvet av Biolipox bytte Orexo VD, som satte upp en ambitiös målsättning inför 2008 med flera nya licens- och utvecklingsavtal. Utlicensiering av vissa projekt skulle frigöra resurser och skapa ett tydligare verksamhetsfokus. När ett projekt licensieras ut så tar partnern över finansieringen och den fortsatta utvecklingen, vilket sänker den finansiella risken och ökar trovärdigheten i projektet. Vår bedömning är att Orexo har goda förutsättningar för att lyckas teckna partneravtal för flera av de tidiga innovativa projekten, i första hand OX-2477 och OX-CLI för behandling av astma och KOL. Vi anser att forskningen håller en mycket hög kvalité och därför borde vara intressant för de stora, internationella läkemedelsbolagen. Hitintills har Orexo ingått flera globala partnerskap som tillsammans representerar värden överstigande 4,5 miljarder kronor. Sedan årsskiftet har Orexo ingått ett avtal med det svenska specialty pharma-bolaget Meda kring bolagets sömnpiller Sublinox och nässpray OX-NLA mot hösnuva. OX17 kan vara näst på tur att licensieras ut. Detta är en intressant läkemedelskandidat för behandling mot refluxsjukdom (sura uppstötningar) som vi anser vara det viktigaste projektet i Orexos produktportfölj som fortfarande inte licensierats ut. Det har hitintills visat sig vara svårt för Orexo att attrahera en större spelare till OX17, då partnerförhandlingarna dragit ut på tiden. Det beror sannolikt på den allt hårdare konkurrenssituationen och det faktum att en partner sannolikt kommer att behöva investera mycket resurser och kapital på fortsatta fas III-studier och marknadsföring. Ett potentiellt hot som ytterligare försvårat en utlicensiering är det faktum att OX17 ännu inte fått patentet för produkten beviljat på den nordamerikanska marknaden, något ledningen påstår inte är ett hinder i de pågående partnerförhandlingarna. Börsen har en överdrivet negativ syn på Orexo Orexos börsvärde är i dag cirka 1 miljarder kronor. Därtill finns en nettokassa på 288 miljoner kronor, som med nuvarande förbränningstakt kommer att räcka fram till lönsamhet. Vi anser 5

6 Aktien borde handlas till drygt 100 SEK trots ett skamfilat rykte att dagens börsvärde långt ifrån avspeglar de värden som finns i bolaget. Förvisso motiverar bolagets usla historik en ordentlig rabatt, men aktien borde enligt våra värderingsmodeller inte handlas under hundralappen. Detta trots att vi kraftigt justerat ned våra försäljningsantaganden kring Rapinyl och Sublinox, då projekten drabbats av förseningar och fått svagare marknadspartners än väntat. Det går i princip att räkna hem dagens aktiekurs på enbart Rapinyl eller Sublinox, resten får man gratis. För att aktien ska återhämta sig räcker det troligtvis med ett partneravtal kring OX17, annars är det svarta siffror på nedersta raden i resultaträkningen som kommer visa vägen. Detta sker sannolikt inte för än nästa år, beroende på när och hur stort ett eventuellt avtal blir för OX17. Orexo har det helt klart tungt i uppförsbacken av att återvinna marknadens förtroende. Den genomsnittliga rabatten för noterade forskningsbolag inom läkemedelssektorn på Stockholmsbörsen överstiger i dag 50 procent enligt våra värderingsmodeller och har inte varit högre sedan börskraschen år Små bolag som Orexo med en illikvid aktie är inte marknadens melodi just nu, då börsen skyr risk som pesten. 6

7 Bolagsbeskrivning Fokus på produktutvecklingen i den senare kliniska fasen Målsättning att bli ett globalt specialty pharma-bolag Orexos vision är att bli ett internationellt specialty pharma-bolag med fokus på att utveckla läkemedel inom smärta och inflammation. För att nå dit har Orexo etablerat en nordisk försäljningsorganisation genom ett samriskbolag med Prostrakan under Orexo har även valt att optimera projektportföljen genom att teckna licens- och utvecklingsavtal för prioriterade projekt. Optimeringen av projektportföljen medför att Orexo kommer att fokusera på produktutvecklingen i den senare kliniska fasen, för att minska risken i den kapitalintensiva tidiga forskningen. Nedan följer en schematisk bild över Orexos position inom den svenska läkemedelssektorn. Bubblornas storlek är proportionell mot börsvärdet. Orexos position i den svenska läkemedelssektorn (exkluderat AstraZeneca) Källa: Redeye Research Hybrid affärsmodell med begränsad finansiell risk Orexos utvecklingsarbetet baseras dels på helt nya läkemedelssubstanser och dels på gamla väldokumenterade läkemedelssubstanser i nya bättre beredningar eller formuleringar. Sammanfattningsvis kan Orexos affärsmodell i dagsläget bäst beskrivas som en hybrid mellan det renodlade forskningsbolaget och det mindre nischade läkemedelsbolaget, så kallat specialty pharma-bolag. Detta medför två verksamhetsmodeller som har olika förutsättningar, se tabell nedan. Vi anser att denna 7

8 kombination ger Orexo en affärsmodell med en stor kommersiell potential och begränsad finansiell risk. Amerikanska Jazz Pharmaceuticals är ett framgångsrikt exempel på ett specialty pharma-bolag som tillämpat en sådan hybrid affärsmodell. Affärsmodeller inom läkemedelsbranschen Forskning, nya substanser X X Orexo Biotech Specialty pharma Utveckling, gamla substanser X X Vetenskaplig plattfrom X X Egen säljstyrka X X Inlicensiering X X Produktförvärv X X Generikaförsäljning Utlicensiering X X Utvecklingsrisk Hög Låg Marknadsrisk Låg Hög Utvecklingskostnad Hög Låg Försäljningspotential Hög Låg Källa: Redeye Research X Positionering av specialty pharma- och bioteknikbolag Källa: Redeye Research Vidareutveckla etablerade läkemedel När det gäller vidareutveckling av etablerade läkemedel används nya innovativa teknologier som avsevärt förbättrar egenskaperna hos ett läkemedel, vilka innebär en förbättring för patienten. Det kan vara en formulering som leder till ett enklare administrationssätt som höjer följsamheten, ett snabbare tillslag, en lägre 8

9 dosering eller färre biverkningar. Bolag som fokuserar på denna strategi kallas vanligen drug delivery-bolag. Orexo har fyra senfas-produkter som baseras på gamla läkemedel I dagsläget har Orexo fyra produkter som baseras på väldokumenterade läkemedelssubstanser i nya bättre beredningar eller formuleringar i sen utvecklingsfas eller registreringsfas inom ett flertal olika sjukdomsområden. Strategin resulterar i patenterbara produkter och medför väsentligt kortare utvecklingstider, lägre risker och kostnader än traditionell läkemedelsutveckling baserade på nya läkemedelssubstanser. Nedsidan är ett svagare patentskydd, vilket innebär större konkurrenshot och därmed större marknadsrisk. Risken är påtaglig för substitut som generiska läkemedel eller synonyma läkemedel baserade på alternativa drug delivery-teknologier. För att uppnå framgång med denna verksamhetsmodell krävs därför produkter som erbjuder tydliga patientfördelar och en stark marknads- och försäljningsorganisation bakom produkten. Forskning och utveckling av nya innovativa läkemedel Genom förvärvet av Biolipox i fjol utökades produktportföljen till att även inkludera nya substanser baserade på helt nya behandlingsprinciper. Kärnkompetensen, som tillfördes genom Bioliopx, finns inom forskning kring den kroppsegna substansen arakidonsyra och dess inverkan på inflammatoriska sjukdomar. Forskningssamarbete med Boehringer Ingelheim I dagsläget driver Orexo tre utvecklingsprojekt inom denna kategori, varav ett befinner sig i fas II och två i preklinisk fas. Det är potentiella läkemedel som främst är avsedda för behandling av inflammation i andningsvägarna, astma och KOL (kronisk obstruktiv lungsjukdom). Därutöver har Orexo ett forskningssamarbete med Boehringer Ingelheim kring en ny verkningsmekanism för behandling av smärta och inflammation i lederna. Att utveckla nya innovativa läkemedel är en strategi som är betydligt mer kapitalintensiv och riskfylld än vidareutveckling av etablerade läkemedel. Det är därför extra viktigt att begränsa de riskerna, vilket vanligtvis görs genom partnerskap med etablerade läkemedelsbolag. Partnerskap ger bolaget tillgång till kapital, riskspridning och en möjlighet till kunskapsutbyte. Framgångsrika bolag med denna affärsmodell har byggt upp en stark kompetens (plattform) inom ett väl avgränsat forskningsområde. En annan viktig aspekt är att lyckas behålla kontrollen så väl som en stor del av förädlingsvärdet i de produkter som man ingår ett partneravtal kring. Rätt utformade partneravtal är inte bara validerande utan hjälper också till att bygga upp och säkerställa bolagets kärnkompetens. 9

10 Prognoser Orexo beräknas vara vinstdrivande 2009 Orexo har idag en stark finansiell ställning med en kassa som uppgick till 201 miljoner kronor per den 31 mars. Utifrån våra prognoser kommer kassan att räcka tills dess att Orexo är kassaflödespositivt. Orexo beräknas vara kassaflödespositiva under 2009 och framåt, men rensat för engångsposter (licensintäkter) blir det först Vi antar att Orexo inte kommer att betala någon skatt för än 2012 och fullt ut först 2013 som ett led i utnyttjandet av de underskottsavdrag som bolaget samlat på sig. Underskottsavdragen uppgick i slutet av december 2007 till drygt 600 miljoner kronor. Explicit prognosperiod Prognoser Orexo Kv1:08 Kv2:08P Kv3:08P Kv4:08P 2008P 2009P 2010P 2011P Intäkter Royaltyintäkter 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 1,4 1,4 18,8 100,9 265,6 Licensintäkter (1) 106,2 34, ,7 355,2 160,0 128,1 Prostrakan AB J/V 50% 2,1 2,3 2,5 2,8 9,7 13,6 18,4 24,8 Kibion 17,3 24,9 6,0 7,0 8,0 9,0 30,0 33,0 36,3 39,9 Övriga intäkter 8,4 15,2 15, , Totala rörelseintäkter 131,9 74,1 24,0 54,8 99,7 90,2 268,8 460,6 335,6 478,4 Kostnader Kostnad sålda varor -11,2-14,4-3,9-4,4-4,9-5,5-18,7-28,0-25,7-31,1 Försäljningskostnader -7,8-11,6-8,0-11,6-12,7-13,0-45,3-42,5-32,6-33,1 Administrationskostnader -57,4-74,2-15,3-13,4-13,4-13,4-55,5-26,8-27,9-29,0 Forskning och utveckling ,2-58,0-53,1-45, Totala rörelsekostnader -170,9-241,8-89,4-87,4-84,1-76,9-337,8-271,9-239,8-251,5 Övriga intäkter/kostnader -1,8-1 0,9-0,2 0,0 0,0 0,7 0,0 0,0 0,0 EBIT (Rörelseresultat) -40,8-167,7-64,5-32,8 15,6 13,3-69,1 188,7 95,7 226,9 Finansnetto 7,5 7,8 2,2 2,6 2,0 2,0 8,8 9,3 17,2 10,3 Skatt 0,0 0,0 0,1 0, ,2 0,0 0,0 0,0 Nettoresultat ,2-30,1 17,6 15, Vinst per aktie (VPA) -2,4-7,4-2,9-1,4 0,8 0,7-2,8 9,2 5,2 11,0 VPA, full skatt (2) -2,4-7,4-2,9-1,4 0,8 0,0-2,0 6,6 3,8 7,9 VPA, justerat (3) -10,0-9,0-2,9-2,8-2,6-2,1-9,6-9,8-3,6 2,0 Rörelsemarginal neg neg neg neg 16% 15% neg 41% 29% 47% Rörelsemarginal, justerat (3) neg neg neg neg neg neg neg neg neg 28% Antal aktier, före utspädning 13,9 21,6 21,6 21,6 21,6 21,6 21,6 21,6 21,6 21,6 (1) Inkluderar milstolpsbetalningar från licensavtal med Boehringer Ingelheim, Meda och ProStrakan (2) Exklusive skatteeffekter från underskottsavdrag (3) Exklusive poster av engångskaraktär, licensintäkter, skatteffekter och goodwillavskrivningar Källa: Redeye Research Vi räknar med att F&U-kostnaderna minskar framöver På kostnadssidan antar vi att FoU-kostnaderna ökar under 2008 till 218 miljoner kronor från 156 miljoner kronor 2007 som ett resultat av förvärvet av Biolipox november Vi räknar dock med att FoU-kostnaderna kommer att minska till cirka

11 miljoner kronor i takt med att Orexo licensierar ut de mer kapitalintensiva projekten, vilket är en uttalad målsättning för ledningen i den pågående portföljoptimeringen. När det gäller administrationskostnaderna så förväntar vi oss att dessa minskar betydligt under 2008 (55,5 miljoner kronor) jämfört med 2007 (74,2 miljoner kronor), dels som en följd av kostnadsbesparingar från omstrukturering och dels som följd av en förändring i redovisningen av affärsutvecklingskostnaderna. Däremot förväntas försäljningskostnaderna öka kraftigt som ett led i att affärsutveckling från och med 2008 klassificeras som försäljningskostnader och inte som administrationskostnader. Tidiga projekt exkluderas i prognoserna Vi tar endast hänsyn till Rapinyl, Sublinox, OX-NLA och OX17 i våra prognoser I våra prognoser tar vi endast hänsyn till försäljningsintäkter från Kibion och det nordiska försäljningsbolaget som drivs i samarbete med Prostrakan samt försäljningen av Rapinyl, Sublinox, OX17 och OX-NLA. Orexos övriga produkter ligger än så länge allt för långt ifrån marknaden för att påverka våra försäljningsprognoser under denna period samtidigt som de är förknippade med betydande utvecklingsrisker. De tas dock indirekt med i det så kallade horisontvärdet genom våra långsiktiga antaganden om kassaflödets tillväxt, det vill säga avkastningen på investerat kapital (ROIC). För läkemedelsprojekt som befinner sig i ett tidigt utvecklingsskede tas således endast hänsyn till eventuella milstolpsbetalningar från ingångna licensavtal som beräknas falla ut under prognosperioden

12 Värdering Det är alltid svårt att värdera utvecklingsbolag som just påbörjat sin kommersialiseringsfas. I vår värdering av Orexo har vi använt oss av två olika metoder: Traditionell kassaflödesvärdering Diskonterad P/E-multipelvärdering Redeye ser Orexo som ett tillväxtbolag mot bakgrund av den tillväxt och lönsamhet som bolagets produkter förväntas generera under de kommande åren. Därför är vår huvudsakliga värdering av bolaget baserad på en traditionell kassaflödesanalys, där de framtida kassaflödena i första hand kommer att drivas av royaltyintäkter från bolagets egenutvecklade produkter och till viss del av försäljningsintäkter från inlicensierade produkter och intäkter från dotterbolaget Kibion. Givet bolagets mognadsgrad och riskprofil, så anser vi att denna värderingsmetod (kontra en SOTP-modell eller en värdering baserad på branschspecifika nyckeltal) är den bäst lämpade för att adressera bolagets fundamentala värde. Vi förväntar oss en hög rörelsemarginal pga royaltyintäkter Vår värderingsmodell tar sin utgångspunkt i bedömning av kassaflödena för varje enskild produkt, varvid utvecklingsrisken beaktas genom att bedöma sannolikheten för att kassaflödet kommer att inträffa. Modellen är uppbyggd i tre faser; 1) den första explicita prognosperioden ( ) visas under Prognoser på sidan 10, 2) övertillväxtperioden ( ) och 3) horisontvärdet bortom Under övertillväxtperioden förväntar vi oss att bolaget rapporterar en genomsnittlig årlig försäljningstillväxt på 28 procent samt en rörelsemarginal (EBIT) på 45 procent. Den höga rörelsemarginalen är fullt rimligt eftersom omsättningen i huvudsak består av royaltyintäkter och licensintäkter från utvecklade produkter. I vår värdering använder vi oss av ett avkastningskrav (WACC) på 12,8 procent, vilket baseras på en riskfri ränta (10 årig statsobligation) på 4,5 procent och ett betavärde på 1,2. Riskpremien har vi satt till 6,9 procent, där vi utgått från marknadsriskpremie på 4,9 procent och använt ett riskpremietillägg på 2,0 procent till följd av att bolaget är relativt litet och likviditeten i aktien är låg. Baserat på dessa antaganden indikerar vår kassaflödesanalys ett 12

13 Motiverat DCF-värde är 114 SEK per aktie motiverat värde på 114 kronor per aktie. Nedan visas en känslighetsanalys av hur avkastningskravet och rörelsemarginalen under övertillväxtperioden påverkar det motiverade värdet. Känslighetsanalys av motiverat värde (DCF) WACC EBIT-marginal 10,0% 11,0% 12,0% 12,8% 14,0% 15,0% 16,0% 35% % % % % Källa: Redeye Research Intäktsprognosen baseras på den försäljning som varje enskild produkt förväntas toppa på, det vill säga dess försäljningspotential. Försäljningspotentialen baseras i sin tur på vilken marknadsandel respektive produkt förväntas uppnå; Rapinyl, Sublinox, OX17 och OX-NLA. I slutet av beskrivningen av varje enskild produkt finns en försäljningsprognos baserad på vilken marknadsandel den väntas uppnå, angiven som ett intervall. I tabellen nedan återges försäljningspotentialen för respektive produkt genom tre olika scenarion; ett optimistiskt scenario, ett neutralt scenario (vårt huvudscenario) och ett pessimistiskt scenario. Samtliga prognoser i scenarioanalysen är diskonterade med ett avkastningskrav på 12,8 procent, men baserade på olika antaganden kring royaltysats och sannolikhet att nå marknaden. Scenarioanalys baserat på försäljningsprognos Försäljningsprognoser (Toppförsäljningsnivå) Scenario Optimistiskt Neutralt Pessimistiskt Rapinyl 300 MUSD 225 MUSD 150 MUSD Royaltysats 28% 28% 24% Riskjustering 100% 100% 100% Sublinox 350 MUSD 275 MUSD 200 MUSD Royaltysats 18% 18% 16% Riskjustering 100% 100% 100% OX MUSD 400 MUSD 300 MUSD Royaltysats 15% 15% 15% Riskjustering 100% 70% 0% OX-NLA 200 MUSD 175 MUSD 150 MUSD Royaltysats 14% 14% 14% Riskjustering 100% 85% 0% DCF-värde 148 SEK/aktie 114 SEK/aktie 67 SEK/aktie Källa: Redeye Research 13

14 Relativ värdering ger stöd åt DCF-värderingen Specialty pharmabolagen är de bästa jämförelsebolagen Ett sätt att värdera Orexo är att göra en relativvärdering mot andra jämförbara bolag. Orexo har dock ännu inte nått så långt i sin utveckling att värderingen kan bygga på branschspecifika nyckeltal. Istället är det lämpligt att välja ett framtida nyckeltal, där vi utgått från 2016 som ett normalår för de framtida kassaflödena. Vid det tillfället väntas Orexo mognat och ha en tydligare karaktär av ett specialty pharma-bolag. Därför anser vi att de nordiska bioteknikbolagen är dåliga jämförelsebolag med Orexo eftersom affärsmodellerna vid 2016 förväntas skilja sig markant åt. Orexo förväntas ha relativt hög rörelsemarginal Motiverat värde för aktien är i intervallet kronor utifrån vår P/E-multipelvärdering, se känslighetsanalys nedan. Vi anser att Orexo borde handlas till 13-15x vinsten 2016 på 19 kronor per aktie, diskonterad tillbaka med ett avkastningskrav på 12,8 procent. En vinstmultipel inom det intervallet avspeglar det pris som andra specialty pharma-bolag handlas till idag. Vi anser dock att Orexo förväntas ha betydligt högre marginaler än det genomsnittliga specialty pharma-bolaget, på grund av att omsättningen huvudsakligen förväntas bestå av royaltyintäkter. Känslighetsanalys diskonterad P/E-värdering WACC P/E-multipel 10,0% 11,0% 12,0% 12,8% 14,0% 15,0% 16,0% Källa: Redeye Research Det är viktigt att betona att P/E-talsmetoden endast ger en grov värderingsindikation, då den utgår från branschgenomsnittet. Dessutom baseras värderingen på en vinst som ligger långt fram i tiden, vilket ger en ännu osäkrare grund för jämförelse. Av dessa anledningar så utgör inte P/E-talsmetoden den huvudsakliga värderingsmodellen, utan används endast som ett komplement för att bedöma rimligheten i vår traditionella kassaflödesvärdering. 14

15 Produktportfölj Orexo är ett läkemedelsbolag, som fokuserar på utveckling av nya, patenterade läkemedel genom omformulering eller kombination av gamla väldokumenterade läkemedelssubstanser, och utveckling av nya innovativa läkemedel för luftvägs- och inflammatoriska sjukdomar. Orexo har i dag en bred och konkurrenskraftig produktportfölj i sen utvecklingsfas, se schematisk bild nedan över de prioriterade projekten, vilka bedöms ha de bästa kommersiella möjligheterna. Prioriterad produktportfölj Produkt Indikation eller Formulering användningsområde eller preklinik Klinisk fas I Klinisk fas II Klinisk fas III Registrering Rapinyl Sublinox OX-NLA OX17 OX914 OX2477 OX-CLI OX-MPI Genombrottssmärta Insomnia Rinit Refluxsjukdom KOL och astma KOL och astma KOL och astma Inflammatorisk smärta Källa: Redeye Research O r e x o - p r o d u k t p o r t f ö l j Vi har valt att fokusera på de fyra produkter som ligger närmast en marknadslansering; Rapinyl/Abstral, Sublinox, OX17 och OX- NLA. Samtliga dessa F o r mprodukter u l e r i n g s - är omformuleringar K l i n i s k f a s eller u t v e c k l i n g ( f a s I / I I / I I I ) kombinationer av gamla väldokumenterade läkemedelssubstanser och tillhör Orexos så kallade prioriterade projekt. De två diagnostiska produkter som idag finns på marknaden beskrivs under Kibion diagnos av Helicobacter pylori. De övriga prioriterade projekten beskrivs endast kortfatta under Övriga prioriterade projekt astma, KOL och inflammatorisk smärta Därtill beskrivs övriga projekt med framtida potential för vidareutveckling mycket kortfattat på nästa sida. När det gäller dessa övriga projekt (prioriterade och icke prioriterade), så ligger de än så länge allt för långt ifrån marknaden för att påverka våra försäljningsprognoser samtidigt som de är förknippade med betydande utvecklingsrisker. Därmed betraktas inte dessa projekts potential som värdeskapande förrän de granskats externt genom ett licensavtal, då den tekniska och ekonomiska osäkerheten är omfattande. Än så länge är endast ett utav dessa övriga prioriterade projekt utlicensierade, OX-MPI till Boehringer Ingelheim. P r o d u k t I n d i k a t i o n e l l e r R e g i s t r e r i n g M a r k n a d a n v ä n d n i n g s o m r å d e D i a b a c t U B T O X 2 0 O X 2 2 D i a g n o s t i k a v H. p y l o r i A k u t s m ä r t a I n s o m n i n g s b e s v ä r O X 1 7 R e f l u x s j u k d o m ( G E R D ) O X 1 9 O X 4 0 U r i n i n k o n t i n e n s M i g r ä n K ä l l a : O r e x o o c h R e d e y e R e s e a r c h 15

16 Övriga projekt med framtida potential för vidareutveckling OX-LSAID för behandling av måttlig till svår astma. LSAIDprogrammet innehåller icke-steroida anti-inflammatoriska substanser, om visat goda effekter i prekliniska astmamodeller. Kliniska studier har visat effekt på vissa parametrar hos patienter med astma. OX19 för behandling av dag- och nattlig inkontinens. OX19 inriktas förutom mot behandling av trängningar nattetid (nocturi) även mot korttids behovsanpassad medicinering av inkontinens dagtid hos kvinnor som besväras med överaktiv blåsa. En farmakokinetisk studie i friska försökspersoner har slutförts. Orexo kommer att söka samarbetspartner för fortsatt utveckling av den nasala pulverberedningen av desmopressin. OX40 för akut behandling av måttlig och svår migrän. Utvecklingsplanen för OX40 är utformad för att påvisa snabbt och förutsägbart insättande effekt, en förutsättning för effektiv behovsanpassad medicinering. OX30 långsam och kontrollerad frisättning av opioider för behandling av kronisk smärta och har även potential att minska risken för missbruk. OX23 för behandling av akut smärta. Baseras på Orexos sublinguala teknologi den sublinguala doseringsformen, där en snabblöslig tablett placeras under tungan, vilket kombinerar snabb upplösning, snabbt insättande effekt och förutsägbar effekt. Detta ger produktkandidaten utmärkta egenskaper för behovsanpassad medicinering. 16

17 Rapinyl akut genombrottssmärta Genombrottssmärta är en eftersatt marknad Genombrottssmärta är akuta smärtillstånd som uppstår i samband med cancer, operation eller ryggskott. Smärtan bryter igenom en i övrigt stabil och god smärtlindrande behandling, med akut smärtökning som följd. En genombrottsattack är mycket smärtsam och är antingen beroende på sjukdomen som sådan eller kopplad till fysisk aktivitet. Genombrottssmärtan inträffar snabbt, inom loppet av minuter och varar i genomsnitt i 30 minuter. Smärtan uppkommer oftast flera gånger per dag trots att patienterna har en tillfredsställande behandling för sin bakgrundssmärta. En undersökning har visat att genombrottssmärta drabbar patienter fysiskt och psykiskt samt orsakar sociala konsekvenser. Cancerpatienter med genombrottssmärta använder dessutom mycket sjukvårdsresurser. Undersökningen visade att patienter med genombrottssmärta löper mer än två gånger så hög risk att bli inlagda på sjukhus och att stanna kvar på sjukhuset längre, jämfört med cancerpatienter med enbart bakgrundssmärta. Behandlingskrävande kroniska smärttillstånd ses hos cirka 30 procent av alla cancerpatienter. Denna andel stiger till procent för de med avancerad cancer. Den ihållande smärtan behandlas vanligtvis med starka opioider, i första hand morfin men även ketobemidon, oxykodon eller hydromorfon. Omkring 30 procent av de svårt cancersjuka patienterna upplever tidvis akut smärta som kräver omedelbar behandling. Idag domineras behandlingen av genombrottssmärta av tabletter och mixturer som innehåller morfin, men det blir allt vanligare att använda produkter som innehåller fentanyl. Fentanyl är en narkotisk substans som är gånger starkare än morfin och har en högre fettlöslighet och god penetration till CNS, vilket gör att det verkar betydligt snabbare. Sedan några år finns slickepinnar innehållande fentanyl (Actiq; Cephalon) och sedan drygt ett år tillbaka finns även en fentanylbaserad brustablett som läggs innanför kinden (Fentora; Cephalon). Under 2006 uppskattade Datamonitor att den totala försäljningen av smärtpreparat för behandling av genombrottssmärta uppgick till 1,3 miljarder dollar, en marknad som förväntas växa till drygt 2 miljarder dollar Den kraftiga tillväxten kommer framför allt drivas av en ökad marknadspenetration och genom introduktioner av nya snabbverkande smärtprodukter som innehåller fentanyl. Idag behandlas färre än av de cirka cancerpatienter som lider av genombrottssmärta i USA 17

18 med snabbverkande produkter som innehåller fentanyl. Likväl har medvetenheten om genombrottssmärta och behandlingen av den stadigt ökat sedan lanseringen av Actiq Behandling av genombrottssmärta i USA Cancerpatienter med smärta Källa: Akela Pharma/Datamonitor Cancerpatienter som upplever genombrottssmärta Cancerpatienter behandlade för genombrottssmärta Morfinbehandling är olämpligt vid genombrottssmärta Morfintabletter är idag den mest använda behandlingen vid genombrottssmärta, men den är långt ifrån idealisk av flera anledningar. Morfin verkar smärtlindrande först efter minuter och maximal smärtlindring uppnås efter 1-2 timmar, vilket innebär att den genomsnittliga genombrottssmärtan redan har upphört Effekten varar i cirka 4 timmar, det vill säga mycket längre än tiden för själva genombrottssmärtan vilket leder till övermedicinering mellan smärtgenombrotten Effekten är svår att förutsäga på grund av nedsatt tarmfunktion (förstoppning) hos dessa patienter, vilket fördröjer upptaget av medicinen Snabbverkande behandlingar måste generellt sätt injiceras med spruta, vilket är svårt för patienten att själv hantera vid ett akut smärttillstånd. Det finns därför ett stort behov av nya preparat, vilka har en kortvarig och snabbt insättande effekt samt en hög och förutsägbar biotillgänglighet (effektivt upptag i kroppen). Samtidigt bör nya smärtpreparat mot genombrottssmärta erbjuda en förenklad administrationsform som patienterna själva kan använda, så som tabletter, vilket underlättar för patienter som vårdas i hemmet. Det är denna efterfråga som lett till ett ökat användande av snabbverkande produkter som innehåller fentanyl. 18

19 Rädslan för biverkningar har hämmat användandet Marknaden för genombrottssmärta är starkt eftersatt och präglas av en låg marknadspenetration. Vi uppskattar att antalet cancerpatienter i västvärlden som idag lider av genombrottssmärta uppgår till cirka , vilket motsvarar en potentiell marknad på 3 miljarder dollar enligt analysfirman Datamonitor. Orsaken till den låga marknadspenetrationen är rädsla för biverkning av opioider som beroende, illamående och förvirring (yrsel). Eftersom opioider är beroendeframkallande så klassas de som reglerade substanser (narkotika), vilket innebär att förskrivningen blir restriktivare drivet av rädsla för missbruk. Det har dock skett en attitydförändring under de senaste åren när det gäller rädslan för beroende vid behandling av smärta, vilket lett till ett ökat användande av opioider. Som ett led i detta antog DEA i december 2007, den amerikanska myndighet som svarar för narkotikakontroll, en ny reglering som gör det möjligt för läkare att skriva ut recept på narkotikaklassade smärtstillande preparat för 90 dagars behandling mot tidigare 30 dagar. Detta kommer sannolikt att få en stor påverkan på förskrivningen och användandet av starka opioidpreparat för behandling av svår cancerrelaterad smärta. Myndigheterna ser med oro på utökat användande I maj 2008 råkade Cephalon ut för ett bakslag, då FDA:s rådgivande kommitté röstade emot ett godkännande för utökat användande av Fentora för indikationer som ryggskott och neuropatisk smärta. Det negativa utlåtandet från kommittén är ett uttryck för rädslan att ett utökat användande ska leda till ökad risk för missbruk. Detta trots att Cephalon uppgett att cirka 80 procent av försäljningen av Fentora redan idag kommer från behandling av icke cancerrelaterade akuta smärttillstånd, så kallad off label -användning. Enligt Cephalon finns 2 till 3 miljoner patienter med måttliga till svåra smärttillstånd som inte är cancerrelaterade, så som ryggskott och neuropatisk smärta, där 74 procent upplever genombrottssmärta. Ett slutgiltigt besked från FDA väntas i september 2008, men eftersom FDA i regel följer kommitténs rekommendation så räknar vi inte med ett godkännande. Ett avslag ska dock inte tolkas som att försäljningen av snabbverkande smärtpreparat innehållande fentanyl kommer att påverkas negativt i någon större grad, då det är det effektivaste alternativet till smärtlindring av den svårbehandlande genombrottssmärtan. Av den anledningen är det sannolikt att snabbverkande fentanylbaserade preparat även i fortsättningen kommer att användas utanför avsett användningsområde (cancersmärta), så som reumatisk värk och ryggskott. 19

20 Cephalon är marknadsledare i världen Amerikanska Cephalon är i dagsläget marknadsledare inom smärtstillande preparat för genombrottssmärta med Actiq och Fentora. Actiq är en klubba innehållande fentanyl som gnuggas mot insidan av kinden för ett snabbt upptag genom munslemhinnan, så kallad buckal tillförsel. Under 2006 toppade försäljningen av Actiq på 627 miljoner dollar (varav 27 miljoner dollar i Europa), men under 2007 sjönk försäljningen med 69 procent till 195 miljoner dollar på grund av prispress från generika. Patentskyddet för Actiq löpte ut i slutet av september 2006 och finns sedan dess även tillgänglig som generika från tillverkare som Barr och Watson. Under samma tid som Actiq utsattes för konkurrens från billig generika så lanserade Cephalon uppföljaren Fentora, en brustablett som fäster på insidan av kinden. Tabletten sitter där i upp till en halvtimme varefter den ska sväljas om den inte lösts upp. Försäljningsargumenten är en snabbare smärtlindring och färre biverkningar samt en enklare förvaring och hantering jämört med den gamla slickepinnen Actiq. Försäljningsutvecklingen för Fentora har dock varit en besvikelse hitintills. Under 2007 omsatte Fentora 136 miljoner dollar och har inte lyckats stoppa Actiq-generika från att vinna marknadsandelar. Före patentutgången av Actiq genomförde Cephalon en kraftig prishöjning, för att få trogna användare att byta ut Actiq till Fentora. Tyvärr drog marknadsgodkännandet ut på tiden så att billig Actiq-generika hann nå marknaden samtidigt som lanseringen av Fentora. Detta försvårade marknadslanseringen av Fentora, vilket gjort att det tagit längre tid att etablera smärtprodukten än väntat. Därtill har tre dödsfall upptäckts som en följd av felaktigt användande, vilket kan ha lett till en mer återhållsam förskrivning av Fentora. Trots att försäljningen av Fentora hitintills gått trögt så bedömer vi att det kommer att lossna under de kommande fem åren som en följd av en ökad medvetenhet om genombrottssmärta inom sjukvården samt en ökad acceptans att använda starka smärtlindrande preparat. Exempelvis så räknar Cowen & Co med att Fentora når en försäljning på 500 miljoner dollar år

21 Rapinyl en trovärdig utmanare Rapinyl är en snabbt sönderfallande tablett innehållande fentanyl avsedd för behandling av genombrottssmärta vid cancer. Tabletten placeras under tungan, där den löses upp i saliven så att fentanylet snabbt tas upp i kroppen via de ytliga blodkärl som finns i munslemhinnan. Det ger möjlighet till en bättre anpassad behandling med en snabbt insättande effekt på mindre än 10 minuter och varaktighet på cirka 1 timme, vilket gör läkemedlet idealiskt för behandling av genombrottssmärta. Vi ser helt klart Rapinyl som en tydligt differentierad produkt från Actiq-generika. Konkurrensfördelarna med Rapinyl är precis som för Fentora ett snabbare tillslag och en mer förutsägbar effekt i förhållande till Actiq. Dessa konkurrensfördelar är en följd av att Fentora och Rapinyl ger ett större upptag via munslemhinnan. Omkring 25 procent av den totala dosen av Actiq tas upp snabbt genom munslemhinnan och resten sväljs ned och tas långsamt upp i mag-tarmkanalen, vilket resulterar i en fördröjd och förlängd smärtlindring. Ett ökat upptag via munslemhinnan är därmed förknippad med ett mer förutsägbart behandlingsresultat, vilket ökar läkemedlets tillförlitlighet. Till andra konkurrensfördelar hör att Rapinyl och Fentora är lättare att dosera, förvara och hantera än Actiq. Det har hänt att barn har förolyckats då de misstagit Actiq för att vara en godisklubba. En annan egenskap som talar till Rapinyls fördel är att den kräver en mindre mängd saliv än Actiq så väl som Fentora för att lösas upp och ge ett effektivt upptag via munslemhinnan. Det är välkänt att många läkemedel, däribland oral morfinbehandling ger muntorrhet. Muntorrhet förekommer hos upp till 75 procent av patienter med cancer, framför allt vid långt framskriden sjukdom. Muntorrhet med minskad salivproduktion kan ge svårigheter att svälja och tugga samt öka risken för orala infektioner. Konkurrensen hårdnar på marknaden Det faktum att marknaden är underutvecklad för genombrottssmärta har lockat till sig ett flertal spelare. Det finns för närvarande åtskilliga fentanyl eller andra opioid baserade produkter med nya beredningsformer eller administrationsvägar under utveckling. Givet konkurrenternas nackdelar, så anser vi Rapinyl vara relativt välpositionerad. I tabellen på nästa sida finns ett urval av de troligaste konkurrenterna till Rapinyl, samtliga kortverkande fentanylbaserade produkter med målet att erbjuda snabb och förutsägbar smärtlindring i en lättadministrerad läkemedelsform. Den största konkurrenten till Rapinyl ser vi som Fentora från Cephalon. 21

22 Vi anser att det finns egenskaper som talar för att Rapinyl är en bekvämare dosering för patienten samt lindrar smärtan både snabbare och tillförlitligare än Fentora. Orexo uppger att Rapinyl löses upp på mindre än en minut medan instruktionen för Fentora säger att tabletten ska sitta kvar i munnen minuter och sväljas om tabletten inte lösts upp helt 30 minuter efter intag. Utvalda konkurrerande smärtprodukter till Rapinyl Produkt Bolag Dosform Status Tillslag Actiq Cephalon/Tanabe Seiyaku Buckal (sugtablett) Marknad (EU/USA) Långsamt ( 15 min) Kommentar: Besvärligt administrationssätt. En stor del av dosen sväljs ned, vilket leder till en fördröjd effekt. Kräver dessutom väldigt mycket saliv för att lösas upp, vilket är ett problem för muntorra patienter. Fentora Cephalon/Taiho Beijing/ Med- Pharm Buckal (brustablett) Marknad (EU/USA) Snabbt ( 10 min) Kommentar: First mover -fördel. Kräver relativt mycket saliv för att lösas upp och fästa på insidan av kinden, vilket är ett problem för muntorra patienter. BEMA Fentanyl BioDelivery Sciences/Meda Buckal (tablett) Registrering (EU) Registrering (USA) Långsamt ( 15 min) Kommentar: Enkelt administrationssätt som endast kräver en mycket liten mängd saliv för att fästa på insidan av kinden och lösas upp. Rapinyl Orexo/ProStrakan/Kyowa Hakko/Geddeon Richter Sublingual (tablett) Registrering (EU) Fas III (USA) Snabbt ( 10 min) Kommentar: Enkelt administrationssätt som endast kräver en mycket liten mängd saliv för att fästa under tungan och lösas upp. Instanyl Nycomed Intranasal (nässpray) Registrering (EU) Mkt snabbt ( 7 min) Kommentar: Smidigt administrationssätt för muntorra patienter, men är mindre lämplig hos patienter med nästäppa och snuva. En allt för stor variation i biotillgänglighet kan innebära regulatoriska problem. Kan leda till irritation i näsan i samband med dosering. Nasalfent Archimedes Intranasal (nässpray) Kommentar: Samma som för Instanyl, se ovan. Fas III Mkt snabbt (uppg saknas) Staccato Fentanyl Alexza/Endo Inhalation (inhalator) Fas I/II Mkt snabbt (uppg saknas) Kommentar: Staccato-systemet ger en tillförlitlig (låg variation i biotillgänglighet), säker och enkel administration. Inga problem med muntorrhet eller nästäppa och snuva hos patienten. Därtill är inhalatorn liten och smidig. Källa: Redeye Research Ytterligare en produkt som innehållande fentanyl som är värd att nämna är BEMA Fentanyl från BioDelivery Science och Meda. BEMA Fentanyl består av en tunn löslig disc stor som en 50- öring, vilken fäster på insidan av kinden. Denna produkt kräver i likhet med Rapinyl endast en mycket liten mängd saliv för att fastna på munslemhinnan och är relativt enkel att administrera, men ger ett långsammare tillslag. 22

23 Vi ser produkten som en svag konkurrent till Rapinyl. Det främsta skälet är att vi bedömer att Rapinyl ger snabbare smärtlindring. FDA-besked avseende den registreringsansökan som Meda lämnade in i slutet av 2007 väntas i slutet av augusti. Sämre utsikter efter Endo-avhopp Så sent som sista juli i år presenterade Orexos dåvarande amerikanska samarbetspartner Endo att bolaget avbröt samarbetet kring Rapinyl. Endo uppgav att skälen till att bolaget återlämnade Rapinyl till Orexo var en förändrad syn på den kommersiella potentialen och vilka investeringar som skulle krävas för att ta preparatet till marknaden. Beskedet kommer efter en turbulent period med ledningsbyte och strategisk översyn i Endos FoU-utveckling som lett till att ytterligare ett samarbetsprojekt inom smärtområdet återlämnats till partnern ProEthic Pharmaceuticals. Samtidigt väljer Endo att vidareutveckla den fentanylbaserade inhalationsprodukt (Staccato Fentanyl) för behandling av genombrottssmärta, vilken licensierades in från Alexza i december Vi drar därför slutsatsen att det sannolika skälet till att Endo drar tillbaka sitt engagemang för Rapinyl är att Staccato Fentanyl är en mer lovande produkt än Rapinyl, inte en orsak av att marknaden försämrats för snabbverkande fentanylbaserade preparat. Vi har dock halverat våra försäljningsprognoser för Rapinyl som en följd av Endoavhoppet, se längre ned för beskrivning av försäljningspotential. Hur som helst är användning av opioider som tas via luftvägarna (inhalerade läkemedel) förenade med en ökad risk för allvarlig andningsdepression. Det betyder att den avslappnande effekt som opioider har påverkar andningsfunktionen till den grad att patienten slutar att andas och följaktligen kan dö. Dessutom är det svårt att administrera en förutsägbar dos, då stora mängder av läkemedlet kan fastna i munnen och svalget. Därför finns en utbredd skepsis till inhalerade opioider, vilket bland annat yttrat sig i att flera projekt lämnats tillbaka från tidigare förhoppningsfulla partners eller lagts ned på grund av ovan nämnda problem. Därtill ligger Staccato Fentanyl minst två år efter Rapinyl i utvecklingen, då den väntas nå marknaden tidigast Prostrakan är ett osäkert kort I samband med beskedet om att Endo återlämnade Rapinyl till Orexo meddelades att Prostrakan kommer att ta över som marknadsföringspartner för den nordamerikanska marknaden. Orexo har sedan 2006 ett licensavtal med Prostrakan för Rapinyl på den europeiska marknaden, ett specialty pharma-bolag som är noterat på Londonbörsen. Vi anser att Endo var en betydligt starkare partner än Prostrakan för Rapinyl, då de har en bred portfölj av smärtprodukter och cirka 700 säljare på den 23

24 nordamerikanska marknaden. Prostrakan håller för närvarande på med att etablera sig på den nordamerikanska marknaden genom ett samarbete med NovaQuest, inom Quintiles-koncernen. Prostrakan räknar med att ha cirka 70 säljare inför marknadslanseringen av Sancuso i USA mot slutet av 2008, en produkt mot illamående och kräkningar orsakat av cellgiftsbehandling. Rapinyl kommer därför vara en viktig produkt för Prostrakans etablering i USA, som troligtvis kommer vara mycket hängivna till produkten. Det positiva med bytet av marknadspartner i USA är att de finansiella villkoren i avtalet förbättrades väsentligt. I samband med undertecknandet av det nya avtalet för den nordamerikanska marknaden betalade Prostrakan 2 miljoner dollar (12 miljoner kronor) till Orexo. Därutöver kan Prostrakan komma att betala ut ytterligare 27 miljoner dollar i olika delmålsbetalningar kopplade till registreringsansökan och förutbestämda försäljningsnivåer. Samtidigt uppgavs royaltynivån ha ökat med 7-9 procentenheter jämfört med det tidigare avtalet med Endo som betalas ut enligt en progressiv skala, Redeye uppskattar procent beroende på försäljningen. I samband med avtalets undertecknande omförhandlades även tidigare avtal avseende Europa. Delmålbetalningen kopplat till godkännande på de fem största marknaderna (Tyskland, Frankrike, England, Italien och Spanien) har sänkts från 5 miljoner euro till 5 miljoner dollar samtidigt som de försäljningsrelaterade milstolpsbetalningarna i Europa har ökat från 10 miljoner euro till 29,9 miljoner euro. Därtill omförhandlades även royaltyersättningen i Europa som även den ökade med 7-9 procentenheter, Redeye uppskar procent av försäljningen. Partneravtal har även tecknats för andra marknader Utöver Prostrakan så har Orexo licensierat ut rättigheterna att registrera och marknadsföra Rapinyl till Kyowa Hakko i Japan, se nedan för beskrivning. Vidare har ett avtal tecknats med det ungerska läkemedelsbolaget Gedeon Richter avseende distributionsrättigheterna i Ryssland och övriga länder i forna Sovjetunionen, Bulgarien och Rumänien, samt med specialty pharma-bolaget Hospira avseende distributionsrättigheterna i sydöstra Asien inklusive Australien samt Nya Zeeland. Japan/Kyowa Hakko: januari 2003 licensierade Orexo ut de japanska marknadsrättigheterna för Rapinyl till Kyowa Hakko, ett japanskt läkemedelsbolag med fokus på cancer och allergi. Orexo har hitintills fått 3,5 miljoner dollar och får ytterligare totalt 5 miljoner dollar vid avslutande kliniska prövningar och vid godkännande av Rapinyl från läkemedelsmyndigheten i Japan. Vidare får Orexo en ensiffrig royalty på all framtida försäljning i 24

25 Japan. Att ta sig in på den japanska marknaden är erkänt svårt och tidskrävande. Vår efterforskning tyder på att Rapinyl rör sig mycket långsamt framåt genom den kliniska utvecklingen (fortfarande i fas II) och en lansering är fortfarande avlägsen, tidigast 2011 enligt vår bedömning. Lansering i EU väntas starta mot slutet av Vi räknar med en marknadslansering i Europa under andra halvåret 2008, då produkten fick en rekommendation från den europeiska läkemedelsmyndighetens (EMEA) centraliserade enhet CHMP för försäljning och marknadsföring i juni Prostrakan har i samband med godkännandet kommit överens med EMEA att förse dem med kompletterande säkerhetsdata från de pågående kliniska studierna i Nordamerika. Lanseringen kommer att göras under varumärket Abstral samtidigt som ledningen uppger att produkten först kommer att lanseras i Sverige under tredje kvartalet i år, sedan i Norden och därefter Europa mot slutet av året. Lanseringen i Sverige och Norden sker genom det samägda försäljningsbolaget med Prostrakan. Lanseringen i Europa sköter Prostrakan på egen hand och ger Orexo royalty på försäljningen. och en lansering i USA under 2010 Endo kommer att slutföra och finansiera den pågående fas IIIstudien för Rapinyl som bedöms vara slutförd i december Endo inledde fas III-studierna för Rapinyl i december 2005 och uppges hitintills ha investerat 40 miljoner dollar i utvecklingen av Rapinyl. En registreringsansökan (NDA) planeras under första kvartalet 2009 förutsatt att studien visar på god säkerhet. Vi räknar med att granskningsprocessen tar cirka 12 månader. En marknadslansering är därför aktuell under mitten av På grund av svårigheter med att rekrytera patienter till fas IIIstudierna så försenades tidsplanen, vilket ledde till att Endo i december 2007 beslutade att genomföra en interimsanalys av den pågående studien. Endo konstaterade att även om avsikten med interimsanalysen endast var att bestämma effekt och inte säkerhet, så var de biverkningar som rapporterats i överensstämmelse med vad som vanligen rapporteras för andra opioider. Samtidigt visade data från 61 patienter att man uppnådde snabb smärtlindring vid behandling med Rapinyl, signifikant smärtlindring kunde uppnås redan 10 minuter efter behandling. Det primära effektmåttet i studien var smärtlindring 0 till 30 minuter från dosering (SPID 0-30). Vidare uppfylldes även alla sekundära effektmått. Endo har sedan dess fortsatt patientrekryteringen i säkerhetsdelen av fas III-studien för att uppfylla kraven på ytterligare säkerhetsdata. 25

26 Försäljning (MUSD) Orexo Rapinyl har en försäljningspotential på MUSD Det faktum att marknaden för behandling av genombrottssmärta är kraftigt underutvecklad talar för att marknaden står inför en stark tillväxt under de kommande åren. Det finns ett flertal produkter på marknaden eller under utveckling, men givet konkurrenternas nackdelar så anser vi Rapinyl vara relativt välpositionerad. Den största konkurrenten till Rapinyl ser vi som Fentora från Cephalon. Även om Rapinyl har egenskaper som medför en bekvämare dosering för patienten samt lindrar smärtan både snabbare och tillförlitligare än Fentora, så ska man inte underskatta den tid Cephalon har haft att etablera sig på marknaden. Denna så kallade first mover -fördel innebär att läkare har vant sig att skriva ut Fentora och patienter känner sig trygga med dess effekt. Vi bedömer att Rapinyl kan komma att ta en marknadsandel på procent beroende på konkurrensen från andra snabbverkande fentanylbaserade produkter och hur aggressiva Orexos marknadspartner Prostrakan kommer att vara i sin marknadsföring. I och med det ser vi en försäljningspotential på mellan 150 och 300 miljoner dollar år 2016 för Rapinyl inom indikationen genombrottssmärta hos cancerpatienter, baserat på Datamonitors estimat för marknaden. Vi räknar med att den nordamerikanska marknaden kommer att stå för över 65 procent av försäljningen och den europeiska för cirka 30 procent. Försäljningsprognos för Rapinyl Antagande om en marknadsandel på 20% Antagande om en marknadsandel på 15% Källa: Redeye Research Skulle Rapinyl bli godkänt för ytterligare indikationer kan det komma att dubbla marknadspotentialen. Exempelvis så toppade försäljningen av Actiq på 627 miljoner dollar under 2006 i samband med att patentskyddet löpte ut, varav 27 miljoner dollar i Europa med en i princip obefintlig säljstyrka. 26

27 Sublinox tillfälliga sömnbesvär Insomnia en slumrande marknad Sömnbesvär är ett växande folkhälsoproblem, där omkring en tredjedel av befolkningen i hela västvärlden uppger att de har lättare sömnbesvär av och till. Förekomsten av sömnbesvär ökar med åldern och är vanligare bland kvinnor. Sömnbesvär kryper också allt längre och längre ned i åldrarna. Det är vanligt att sömnbesvären orsakas av bakomliggande psykiska åkommor, varav de vanligaste är depression och ångest. Sömnbesvär utan kopplingar till andra besvär, så kallad primär insomnia, drabbar knappt 10 procent av befolkningen generellt och upp till 25 procent av den äldre befolkningen, personer över 60 år. Dålig sömn orsakar mycket arbetsfrånvaro och ökar risken för hjärt- kärlsjukdomar. Mer än 70 miljoner av den vuxna befolkningen lider av sömnbesvär i västvärlden, varav 25 miljoner lider av svåra eller varaktiga (kroniska) sömnbesvär. Utav dessa använder endast 16 procent receptbelagda sömnmedel enligt IMS Health, vilket visar på att det finns en outtömd marknadspotential för nya sömnmedel. Insomnia en växande marknad Källa: Datamonitor Under 2006 uppskattade Datamonitor marknaden för sömnmedel till omkring 4,6 miljarder dollar på de sju största marknaderna (USA, Japan, Tyskland, Frankrike, England, Italien och Spanien), vilket motsvarar en tillväxt på 21 procent sedan Under samma period ökade antalet förskrivningar till 56 miljoner från 47 miljoner, vilket motsvarar en 19-procentig ökning räknat i volym. 27

28 Rädslan för beroende hämmar användandet Även om mer än 70 miljoner lider av sömnbesvär, så finns det studier som pekar på att det endast är 10 till 12 miljoner av dessa som behandlas med receptbelagda sömnmedel. Detta kan förklaras av en utbredd användning av alternativa sömnmedel, så som receptfria rogivande naturmedel (örtmediciner) eller lugnande och antidepressiva läkemedel. Förskrivningen av olika rogivande naturmedel och lugnande medel är mest populär inom Europa och svarar för drygt en tredjedel av de receptbelagda läkemedel som skrivs ut för sömnbesvär världen över, enligt Datamonitor. Detta trots att de har dåligt dokumenterad effekt och ofta ger upphov till biverkningar. I dollar räknat står rogivande naturmedel och de lugnande medlen dock inte för mer än 3 procent av den totala marknaden för sömnbesvär, enligt IMS Health. Generika antas dock stå för knappt två tredjedelar av den totala försäljningen. Den främsta förklaringen till ett utbrett användande av alternativa sömnmedel är rädslan för beroende som konventionella sömnmedel förknippats med historiskt. Äldre generationers sömnmedel som bensodiazepiner är starkt beroendeframkallande och ger upphov till toleransutveckling (tillvänjning) med avtagande effekt som följd. Därutöver har de visat sig att sömnproblemen återkommer när man slutar med att ta sömnmedlet, så kallad reboundeffekt. Till nackdelarna för bensodiazepinerna hör också en störd dröm- och djupsömn, vilket tar sig i utryck i mardrömmar och att patienten vaknar utan att känna sig utvilad. Dessutom är effekten för långvarig i likhet med alla lugnande medel, vilket ger biverkningar av baksmälletyp; dåsighet, minnesförluster och nedsatt funktionsförmåga dagen efter. De nyare sömnmedlen är skonsammare Effekten av nyare sömnmedel, så kallade bensodiazepinliknande sömnmedel, sitter inte i lika länge som de äldre bensodiazepinerna och ger därför en betydligt lindrigare baksmälla. I jämförelse med bensodiazepinerna så stimulerar dessa nya sömnmedel mer specifikt GABA A-receptorerna i hjärnan (BZ1-receptorn), som gör att de har mindre negativ påverkan på sömnmönstret, lägre risk för toleransutveckling och beroende än bensodiazepiner. GABA är ett signalämne som finns naturligt i kroppen och som har en lugnande, ångestdämpande och sömngivande verkan. Bensodiazepinliknande sömnmedel förstärker GABA:s sömngivande och ångestdämpande effekt. De bensodiazepinliknande sömnmedlen utgör idag omkring 80 procent av den totala receptbelagda sömnmedelsanvändningen. Nyckelprodukter är Ambien (Stilnoct i Europa), den första 28

29 bensodiazepinliknande substansen som lanserades (1988 i Europa och 1993 i USA) som numera säljs som generika sedan patenten löpt ut för originalformuleringen från Sanofi-Aventis under 2006; Sanofi-Aventis nya långtidsverkande formulering Ambien CR (controled release); Lunesta från Sepracor. Därutöver lanserades Rozarem av japanska Takeda under 2005, ett nytt sömnmedel som till skillnad från de bensodiazepinliknande sömnmedel inte påverkar GABA A-receptorkomplexet. Olika typer av sömnpiller till olika sömnbesvär Man kan grovt dela in sömnmedel i två undergrupper: insomningsmedel och sömnmedel med långvarig verkan. Insomningsmedel har en kort halveringstid (den tid det tar för halva dosen att försvinna ur kroppen) och lämpar sig därför bäst för patienter som har svårt att somna eller somna om efter uppvaknanden under natten. När sömnbesvären karaktäriseras av generellt kort sömntid (tidigt morgonuppvaknande) eller nattliga uppvaknanden är mer långtidsverkande sömnmedel att föredra, exempelvis Lunesta och Ambien CR. För att ett sömnproblem ska ha klinisk relevans ska patienten ha symtom dagtid av sin sömnbrist, se beskrivning i tabellen nedan för av olika typer av sömnbesvär. Olika typer av sömnbesvär Klassificering Varaktighet Typ/ Beskrivning Tillfällig insomnia som varar två till tre dagar och förknippad med dygnsrytmstörningar (resor, skiftarbete) eller sociala störningar (konflikter, bekymmer). Kortvarig insomnia som varar upp till fyra veckor och är ofta relaterad till social stress (förlust av närstående, bli av med jobbet, ångest, depression). Kronisk insomnia som varar längre än en månad och är vanligen livsstilsrelaterad eller en följd av underliggande psykiska sjukdom som långvariga depressioner, läkemedelsbiverkningar, dålig sömnhygien, bruk/missbruk av kaffe, alkohol, tobak, narkotika. Tillfälle Insomningsbesvär vanligen associerad med stress och ångest; det tar mer än 30 minuter att somna in. Uppvaknanden under natten avbruten sömn som ofta är associerad med depression eller annan sjukdom; fler än tre uppvaknanden per natt eller längre än 45 minuters vakenhet. Tidigt morgonuppvaknande vaknar tidigare än önskat (man vaknar trots att man sovit mindre än 6 timmar och kan inte somna om); orsaker innefattar depression och oregelbunden dygnsrytm. Källa: NSF (National Sleep Foundation) 29

30 Ambien CR (Sanofi Aventis) marknadsledaren Effekt: Förkortad insomningstid och förbättrad sömneffektivitet (total nattlig sömntid i förhållande till tillbringad tid i sängen). Den nya tablettformuleringen Ambien CR ger en långsam frisättning och verkar långsammare, så kallad controlled releasevariant. Till skillnad från Ambien är därför Ambien CR också godkänd för behandling av patienter som lider av nattliga uppvaknanden eller tidigt morgonuppvaknande. Biverkningar: De mest förekommande är huvudvärk, dåsighet, förvirring och minnesförlust. Ambien innehåller zolpidem, som är ett narkotikaklassat preparat, vilket begränsar användningen till 7-10 dagar per behandling. Marknadspositionering (Ambien CR): Kombinationen av snabb och långsam frisättning ger en produktprofil som är lämplig för att först ge snabb insomning och sedan en bibehållen sömn under hela natten. Ambien CR är godkänd sedan 2005 och sålde under 2007 för 930 miljoner dollar. Ambien CR skyddas av ett formuleringspatent som löper ut december Ambien (zolpidem) är det mest förskrivna sömnmedlet vid sömnbesvär. Försäljningen i USA toppade på drygt 1,8 miljarder dollar år 2006, strax före introduktionen av generika april Under 2007 sålde Ambien för 987 miljoner dollar. Vi förväntar oss en fortsatt kraftig försäljningsnedgång på grund av konkurrens från billig generika. Lunesta (Sepracor) andrahandsvalet Effekt: Förkortad insomningstid, minskat antal uppvaknanden under natten samt förlängd total nattlig sömntid. Biverkningar: De mest förekommande är dåsighet, muntorrhet och bitter bismak, som ofta försvinner efter en tids behandling. Lunesta är ett narkotikaklassat preparat, men är godkänt för långtidsanvändning på grund av en mycket låg risk för toleransutveckling. Marknadspositionering: (1) Godkänt för kronisk insomnia, (2) Minimal risk för toleransutveckling eller missbruk samt (3) positiva studiedata vid behandling av sömnstörningar i samband med depression och smärttillstånd vid reumatiska sjukdomar. Lunesta är egentligen inte någon ny substans utan S-isomeren av zopiclon, vilken är den verksamma substansen i Imovane. Sepracor licensierade rättigheterna från Rhone-Poulenc (numera Sanofi-Aventis) i oktober Sepracor marknadslanserade Lunesta i USA under februari 2005 och uppnådde en försäljning på 610 miljoner dollar år Baserat på de senaste kvartalen så ser försäljningstillväxten ut att ha mattats av rejält och vi räknar 30

31 med att Lunesta når en försäljningstopp år 2011 på knappt 1 miljard dollar, vilket motsvarar en marknadsandel om cirka 10 procent mätt i antal förskrivningar. Trots att Lunesta har en bättre dokumentation än Ambien CR, mer långtidsverkande och färre biverkningar, så har det visat sig att en stark marknadsföring (fler säljare och mer konsumentinriktad marknadsföring) och varumärkesigenkänning varit mer effektivt för Ambien CR. I juli 2007 lämnade Sepracor in en registreringsansökan till EMEA och då med namnet Lunivia. Marknadsrättigheterna utanför Nordamerika och Japan har licensierats ut till GSK, med förväntad lansering i Europa under andra halvåret Därutöver har Sepracor licensierat ut de japanska marknadsrättigheterna till Eisai, med en förväntad marknadslansering Lunestas patent löper ut i augusti 2012, med möjlighet till en förlängning på 6 månader vid ansökan av pediatrisk användning. Rozerem (Takeda) en nischspelare Effekt: Förkortad insomningstid. Biverkningar: Rozarem är det mest vältolererade sömnmedlet på marknaden, ingen skillnad på effekt mellan könen eller ålder och ger inte heller upphov till någon baksmälla dagen efter. Den klassas inte som en reglerad substans (narkotika) eftersom den inte är beroendeframkallande och omfattas därför av en omfattande kontroll som komplicerar förskrivandet så väl som marknadsföringen av sådana läkemedel. Marknadspositionering: Det första sömnmedlet som inte är narkotikaklassat och överlägsen säkerhetsprofil. Hur som helst har Rozerem (ramelteon) inte lyckats ta en betydande marknadsandel beroende dels på att det endast är godkänt för behandling av insomningsbesvär och dels på en begränsad marknadsbudget från Takeda. Sedan FDAgodkännandet juli 2005 har Rozerem uppnått en marknadsandel på cirka 2 procent på den amerikanska marknaden i antal förskrivningar räknat. Under 2007 uppnådde Rozerem en försäljning på 123 miljoner dollar. Rozerem påverkar receptorerna för kroppens sömnhormon melatonin som styr kroppens dygnsrytm, som ofta är onormal hos deprimerade och äldre patienter. Därmed utnyttjar Rozerem kroppens egna sömngivande mekanismer, till skillnad från alla andra marknadsförda sömnmedel som stimulerar sömn genom att verka lugnande. 31

32 Övriga bensodiazepinliknande sömnmedel Sonata: Marknadsfört i USA av King Pharmaceuticals och är ännu ett bensodiazepinliknande sömnmedel. Sonata (zaleplon) är ett snabbverkande sömnmedel med en relativt god säkerhetsprofil. Enligt de studier som ligger till grund för godkännandet av Sonata fanns inga skillnader mellan zaleplon och zolpidem när det gäller tiden för insomnande och påverkan på sömnmönstret. Hur som helst så har Sonatas marknadsandel hämmats av en allt för kort halveringstid (T 1/2 1 tim.), vilket innebär att det inte ger tillräckligt lång effekt för att minska nattliga uppvaknanden och tidigt morgonuppvaknande. Marknadspenetrationen har också hämmats till följd av den ökande konkurrensen från nyare sömnmedel. Sonata lanserades på den nordamerikanska marknaden 1999 och försäljningen toppade på 192 miljoner dollar år 2002, med en marknadsandel på cirka 12 procent. Under 2007 sålde Sonata för 75 miljoner dollar. Substanspatentet för Sonata löper ut i juni 2008 och vi räknar med stark konkurrens från generika redan mot slutet av I dagsläget har Genpharm, Teva och Roxane lämnat in ansökan om att sälja generika. Imovane: Lanserades 1987 av Sanofi-Aventis utanför USA och är godkänt i över 80 länder runt om i världen och säljs idag som generika. Orsaken till att Imovane (zopiklon) aldrig har patenterats eller registrerats i USA är dels att det har ett långsammare tillslag än Ambien (zolpidem) och dels den bittra bismaken. Trots det har sömnmedel som innehåller zopiklon blivit förstahandspreparat i Europa vid behandling av tillfälliga och kortvariga sömnbesvär. Förklaringen är att man sett en något högre risk för psykiska biverkningar (dåsighet, förvirring, minnesförlust och hallucinationer) av zolpidem än av zopiklon. Sömnkvalité kastar nytt ljus över sömnbesvären Sömnstörningar har traditionellt diagnostiserats med kvantitativa mått av sömnen, alltså insomningstid eller total sömntid under natten efter insomnandet. Även om det är viktigt att inte ignorera kvantiteten av sömnen, så är det något som styrs av individuella behov. Vad som betyder något för alla patienter oavsett behovet av sömn, är upplevd sömnkvalité. Det är sömnkvaliteten som resulterar i att man vaknar upp dagen efter utsövd, med ökad koncentrations- och prestationsförmåga. Genomförda undersökningar visar på att endast 20 till 30 procent av alla patienter som använder bensodiazepinliknande sömnmedel är helt nöjda med sitt nuvarande sömnmedel. Det största missnöjet är att inte kunna vakna pigg och utvilad och den dåsighet som sömnpillret kan ge på morgonen dagen efter. Av den anledningen finns det nu ett flertal nya sömnmedel under 32

33 utveckling som primärt utvärderas med avseende på sömnkvalité, alltså behandling av dagtrötthet orsakat av för dålig nattsömn. Dessa baseras på andra verkningsmekanismer än den för bensodiazepinliknande sömnmedel. Tabellen nedan beskriver ett urval av dessa nya sömnmedel som finns under utveckling. Utvalda sömnmedel under utveckling Produkt Bolag Status Verkningsmekansim Eplivanserin Sanofi-Aventis Fas III Selektiv 5HT 2Areceptorantagonist Kommentar: Har en betydligt lindrigare biverkningsprofil relativt den för bensodiazepinliknande sömnmedel som ej orsakar tolerans eller beroende. En mer potent effekt på sömnkvalitén genom längre djupsömn, dock tveksam effekt på insomning. Silenor (doxipin) Somaxon Registreringsfas Histamin H1/H2- receptorantagonist Kommentar: En lågdostablett av doxipin, vilket marknadsförts som ett antidepressivt läkemedel i över 35 år. Är ett vältolererat och säkert alternativt sömnmedel som ger god sömnkvalité, ej narkotikaklassat. Har visat lovande fas III-data som primärt positionerar det som ett sömnmedel som ger bibehållen sömn under hela natten vid kroniska sömnbesvär. Almorexant GlaxoSmithKline / Actelion Fas III Orexin-receptorantagonist Kommentar: Verkningsmekanismen har en positiv påverkan på kroppens sömn-/vakenhetsmönster. Preparatet har visat god effekt på insomning så väl som antal nattliga uppvaknanden i fas II samtidigt som det är vältolererat och säkert. Därutöver har det visat på en signifikant förbättring av den upplevda sömnkvalitén utan några motoriska störningar dagtid. Pruvanserin Eli Lilly Fas II Kommentar: Samma som för Eplivanserin, se ovan. Selektiv 5HT 2Areceptorantagonist PD Pfizer Fas II Alfa-2 delta Kommentar: Samma verkningsmekanism som Lyrica (pregabalin), vilket marknadsförs som tilläggsbehandling vid epilepsi. Lyrica är beroendeframkallande, narkotikaklassat. Antas förlänga djupsömnen hos patienten och har visat jämförbar effekt på total sömntid med zolpidem. Källa: Redeye Research Till de mer uppmärksammade av dessa nya sömnmedel hör de så kallade selektiva serotonin 5HT2A-receptorantagonisterna som verkar lugnande. Dessa preparat medför inga prestationsnedsättande effekter dagen efter och orsakar inte beroende eller återfall till dålig sömn efter att behandlingen avslutats. Därtill har kliniska studier visat att dessa sömnmedel kan ge en mer sammanhängande bibehållen sömn under hela natten genom att minska antalet nattliga uppvaknanden. Detta leder till en hög andel djupsömn och drömsömn, vilket är av avgörande betydelse för att kropp och hjärna ska återhämta sig och bearbeta intryck. 33

34 Den mest avancerade 5HT2A-receptorantagonisten är Eplivanserin från Sanofi-Aventis. En ansökan om godkännande planeras till andra hälften av 2008, vilket innebär att en marknadslansering är möjlig Eplivanserin har dock inte visat sig vara bättre än placebo på att förkorta insomningstiden, vilket verkar vara ett gemensamt drag för alla 5HT2Areceptorantagonister. De vanligaste biverkningarna med Eplivanserin är muntorrhet och lätt huvudvärk. För att preparatet ska kunna nå en betydande marknadsandel krävs att det är bättre än de bensodiazepinliknande sömnmedlen på att ge god sömnkvalité, vilket återstår att se. Å andra sidan kan det mycket väl komma att bli förstahandsvalet vid kroniska sömnbesvär, eftersom det hitintills inte visat sig vara beroendeframkallande. När det kommer nya sömnmedel lanseras dessa ofta som i det närmaste biverkningsfria, men allt för ofta visar historien att så inte är fallet. Rekordavtal vittnar om ett stort industriellt intresse Så sent som i juli 2008 tecknade det schweiziska bioteknikbolaget Actelion världens största avtal genom tiderna med Europas största läkemedelsbolag GlaxoSmithKline kring bolagets orexinreceptorantagonist, almorexant. Glaxo gav Actelion en kontantbetalning på 150 miljoner schweizerfranc (motsvarande cirka 150 miljoner dollar) vid avtalets undertecknande och ytterligare 315 miljoner schweizerfranc om almorexant tar sig till marknaden inom tre indikationer (varav insomnia är den primära indiaktionen) och når olika förutbestämda försäljningsnivåer. Utav dessa milstolpsbetalningar är 415 miljoner schweizerfranc kopplade till ett godkännas för indikationen insomnia. Actelion fortsätter att ha kontrollen i den fortsatta utvecklingen av almorexant, där Glaxo står för 40 procent av kostnaderna. Fas III studier förväntas starta under andra halvåret 2008, vilka förväntas ta drygt ett år att genomföra. En marknadslansering förväntas därför bli aktuell mot slutet av

35 Sublinox en fördelaktig nischprofil Sanofi-Aventis Ambien(Stilnoct i Europa) är det receptbelagda sömnmedel som dominerar marknaden och fungerar därför som en referensprodukt för nya sömnmedel som Ambien CR och Lunesta. Konkurrensfördelarna för dessa nyare produkter gentemot Ambien är främst att de ger längre sömntid och färre uppvaknanden under natten samt är godkända för långtidsbehandling. Orexos sömnmedel Sublinox innehåller den verksamma substansen zolpidem som också ingår i Ambien och Ambien CR. Orexo använder substansen zolpidem kombinerat med bolagets patenterade sublinguala tablettteknologi för att uppnå en snabbt insättande effekt, vilket gör att Sublinox i jämförelse med Ambien har mer karaktären av ett insomningsmedel. I kliniska studier har Orexo visat på mer än ett 30 procent tidigare tillslag i kombination med bibehållen sömnduration (sömntid) och en likvärdig biverkningsprofil med Ambien (10 mg). Till de konkurrens-fördelar som Sublinox gör anspråk på hör: Snabbverkande sömnmedel med effekt som räcker hela natten Lämpar sig väl för patienter som har svårt att somna Enkelt administrationssätt då Sublinox ges i form av en sublingual tablett som läggs under tungan för snabb upplösning och behöver därför inte sköljas ned Fungerar bra till patienter som har svårt att svälja tabletter Tillförlitligt avseende kort insomningstid genom små variationer i absorptionen av den verksamma substansen, något som ger ängsliga patienter trygghet i att endast ta sömnmedlet vid behov Minskar risken för överdosering (ej kliniskt bevisat!*) * Ambien (zolpidem) är det enda sömnmedel som studerats med avseende på behovsanpassad medicinering. En behovsanpassad medicinering ger patienten en ökad kontroll över sin sömn och sin behandling. Genomförda studier (6) med mer än patienter visade att en behovsanpassad medicinering kan minska antalet tabletter i veckan med 30 procent, vilket är en fördel såväl medicinskt som hälsoekonomiskt. Referenser: Hajak G et al. European Psychiatry. 18(2003): ; Holm K et al. Drugs. 2000;59(4): En potentiell nackdel är att administrationsformens snabba tillslag kan visa sig vara mer beroendeframkallande än den för Ambien. Vi bedömer dock risken som låg för detta baserat på de studier som genomförts hitintills. 35

36 Kan bli förstahandsmedel vid insomningsbesvär Sammantaget anser vi att Sublinox har en tydlig differentiering från Ambien, som idag är det vanligaste använda sömnmedlet vid insomningsbesvär. Det är därför rimligt att anta att Sublinox har störst potential hos patienter som idag använder Ambien eller generiskt zolpidem. Samtidigt finns det tre andra bolag som utvecklar snabbverkande varianter av zolpidem. Dels en oral spray, ZolpiMist, från NovaDel och dels en sublingual tablett, Intermezzo, från Transcept Pharmaceuticals. Därtill utvecklar BioDelivery Sciences en snabbverkande tablettvariant av zolpidem (BEMA Zolpidem), men befinner sig än så länge tidigt i utvecklingen (formuleringsfas). Vi bedömer att Sublinox står sig väl i konkurrensen med dessa olika insomningsmedel och ser samtidigt inga påtagliga hot från andra sömnmedel som är under utveckling. NovaDel har lämnat in en marknadsregistrering av ZolpiMist till FDA i januari 2008 och räknar med ett marknadsgodkännande mot slutet av innevarande år. Konkurrensfördelen med ZolpiMist är precis som för Sublinox den snabbt insättande effekten, något som genomförda studier visar på. Vi bedömer dock att en tablett är ett enklare administrationssätt än en spray, vilket är en konkurrensfördel för Sublinox. Samtidigt saknar NovaDel än så länge en trovärdig marknadspartner för ZolpiMist. När det gäller Intermezzo så är det ingen direkt konkurrent till Sublinox. Inermezzo är en lågdosvariant (3,5 och 1,75 mg zolpidem) av Sublinox som avser behandla patienter som har svårt att somna om efter uppvaknanden under natten. Transcept räknar med att lämna in en registreringsansökan till FDA mot slutet av Andra potentiella konkurrenter är Indiplon från Neurocrine och Adipiplon från Neurogen, båda två är så kallade bensodiazepinliknande sömnmedel. Dessutom utvecklar Alexza ett inhalerbart insomningsmedel innehållande zaleplon (Sonata), AZ-007 i fas II. Vi räknar i dagsläget med att Indiplon kommer att läggas ned, då FDA krävt kompletterande studier till den tidigare registreringsansökan samtidigt som Neurocrine indikerat att Indiplon endast kommer att vidareutvecklas om man lyckas knyta en partner till produkten. När det gäller Adipiplon så har Neurogen lyckats visa på mycket lovande data i fas II i jämförelse med marknadsförda sömnmedel. Den korta halveringstiden (T 1/2 1,3-2 tim.) gör dock att Neurogen nu utvecklar en långsamt verkande tablettformulering, vilket försenar en eventuell lansering till tidigast Vi anser därför att varken Indiplon eller Adipiplon utgör något påtagligt hot mot Sublinox i dagsläget. Vi är dessutom tveksamma till Alexas inhalerbara variant av zaleplon eftersom det är svårt att administrera en förutsägbar dos, då stora mängder av sömnmedlet kan fastna i munnen och svalget. 36

37 Tveksam marknadspartner begränsar potentialen Enligt Datamonitor så stod USA för 77 procent av den totala försäljningen av sömnmedel under 2006, vilket motsvarade en försäljning på drygt 3,5 miljarder dollar. För en lyckad varumärkeslansering och för att möta konkurrensen från billig generika kommer det krävas massiva konsumentinriktade marknadsföringsinsatser på USA-marknaden. Vi anser dock att marknadspartnern Meda har en relativt svag marknadsnärvaro på USA-marknaden. Samtidigt tillhör inte insomnia Medas prioriterade terapiområden, även om det finns erfarenhet av att marknadsföra två andra sömnmedel Imovane (zopiklon) och Seresta (oxazepam) i ett antal europeiska länder. Därtill var ledningen för Medas verksamhet i USA (tidigare Medpoint) med och lanserade Ambien (zolpidem) i USA. Meda har idag cirka 500 personer inom marknadsföring och försäljning i USA, vilket kan jämföras med de försäljningsrepresentanter som Sanofi-Aventis använder för Ambien/Ambien CR på den nordamerikanska marknaden. Samtidigt har Meda en betydligt mindre marknadsföringsbudget än konkurrenterna, något som spelar en avgörande roll eftersom det blir allt viktigare att bygga ett starkt varumärke genom konsumentinriktad marknadsföring för att vinna marknadsandelar i USA. Avtalsvillkor mellan Orexo och Meda Milstolpe Kontantbetalning ( up front ) Registreringsgodkännande av FDA Årlig försäljning >150 MUSD Årlig försäljning >200 MUSD Årlig försäljning > 400 MUSD Milstolpsbetalning 10 MUSD 30 MUSD 20 MUSD 20 MUSD 20 MUSD Royalty: Orexo kommer att erhålla tvåsiffrig royalty på Medas försäljning. Medas bruttomarginal för Sublinox förväntas överstiga 70 procent. Royaltyn för en produkt i fas III ligger historiskt inom intervallet procent, enligt Recombinant Capital. Redeye räknar med en royalty på 18 procent, vilket ligger i den lägre nivån i intervallet. Källa: Orexo, Redeye Research Sämre prissättningsmöjligheter i Europa Den europeiska marknaden uppgick till cirka 600 miljoner dollar under 2007, eller grovt räknat 15 procent av storleken av den USA-marknaden. Det främsta skälet till det är att bensodiazepinliknande sömnmedel inte har fått samma acceptans i övriga världen som i USA. Detta gäller särskilt för Europa. Orsaken är att det brittiska National Institute of Clinical Excellence (NICE) fastslog att fördelarna med de nyare korttidsverkande 37

38 bensodiazepinliknande sömnmedlen var för små för att motivera prisskillnaden i förhållande till de äldre och billigare bensodiazepinerna. Därutöver ansåg NICE att riskerna för beroende och tillvänjning var likartade mellan bensodiazepinerna och de bensodiazepinliknande sömnmedlen. Idag rekommenderas dock bensodiazepinliknande sömnmedel generellt framför de äldre bensodiazepinerna i Europa, främst pågrund av tillgång till billig generika. En sådan marknad begränsar helt klart prsissättningsmöjligheterna för bensodiazepinliknande sömnmedel som Sublinox. En fördel är dock att marknadspartnern Meda har en stark marknadsnärvaro på den europeiska marknaden med erfarenhet av att sälja sömnmedel. I Europa har marknadsvillkoren ändrats under de senaste åren. Den höga kostnaden för offentligt finansierade läkemedel har lett till en successiv förskjutning av inflytande på läkemedelsvalet från den förskrivande läkaren till olika typer av samordnande kommittéer och inköpsorganisationer. I syfte att uppnå en mer rationell läkemedelsanvändning utövas priskontroll i form av regleringar av subventioner för receptbelagda läkemedel och krav på förskrivare att alltid välja det billigaste likvärdiga preparatet. Lansering i USA väntas ske mot slutat av 2009 I maj 2008 lämnade Orexo in en registreringsansökan för Sublinox till den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA. Ansökan har blivit godkänd för vidare genomgång av FDA och med en beräknad handläggningstid på 10 månader uppskattas godkännande av registrering ske under det andra kvartalet En lansering på den nordamerikanska marknaden är således aktuell under andra halvåret En lansering på den europeiska marknaden är dock mer osäker, främst på grund av utbredd förskrivning av billig generika som begränsar prissättningsmöjligheterna för Sublinox. Sublinox har en försäljningspotential på MUSD Vi bedömer att Sublinox står sig väl i konkurrensen som ett insomningsmedel. Vi bedömer därför att Sublinox har potential att förskrivas som förstahandsmedel för patienter med tillfälliga och kortvariga insomningsproblem, men räknar inte med det i dagsläget på grund av att vi bedömer Meda som en relativt svag marknadspartner i USA. Förskrivningen av Sublinox lär dock underlättas av det faktum att det innehåller en välkänd substans som använts i snart 20 år för att behandla patienter med sömnsvårigheter. Däremot tror vi att alternativ behandling kommer att övervägas för patienter som lider av nattliga 38

39 uppvaknanden eller vaknar för tidigt till följd av en relativt kort verkningstid i förhållande till Ambien CR och Lunesta. Sublinox ansågs vid en intervjubaserad undersökning i USA vara lämplig för så många som procent av alla patienter med sömnbesvär, vilken utfördes under 2006 på Orexos bekostnad. Vi anser att detta är en solskensprognos och räknar med att Sublinox kan ta en marknadsandel på 3-5 procent beroende på konkurrensen från nya sömnmedel och hur aggressiva Meda kommer att vara i sin marknadsföring. Därmed ser vi en försäljningspotential för Sublinox på mellan 200 och 350 miljoner dollar år 2016 baserat på Datamonitors estimat för de sju största marknaderna. Försäljningspotentialen skulle dock dubblas om Orexo lyckas dokumentera att en behovsanpassad medicinering med Sublinox minskar antalet tabletter i veckan jämfört med de patienter som tar Ambien. Försäljningsprognos för Sublinox Källa: Redeye Research Exempelvis så toppade försäljningen av insomningsmedlet Sonata på 192 miljoner dollar under 2002 med en marknadsandel på cirka 12 procent. Detta trots att marknadspenetrationen var hämmad av att Sonata inte visat sig vara bättre än placebo på att bibehålla sömnen och därför uteslutande används av patienter som enbart har insomningsbesvär. Konkurrensen från generika och nya sömnmedel har dock blivit betydligt hårdare sedan dess. 39