Nikotinberoende/Tobaksberoende

Transkript

1 Nikotinberoende/Tobaksberoende Hans Gilljam Beroende: drogen, generna eller miljön? Surgeon General 1988: Nicotine addiction Inget primärberoende av medicinskt nikotin Tvilling- & molekylärgenetiska studier antyder att gener har betydelse för både nikotinkänslighet och för chansen att lyckas sluta, men stödet är svagt Hall et al. Ann NY Ac Sci 2012 Från en intervjuundersökning av vuxna rökare i Storbritannien på 1960-talet rapporterade Russel att en person som hade rökt endast 4 cigaretter löpte 94% risk att fortsätta att röka ytterligare i år. Russell MA. The nicotine addiction trap: a 40-year sentence for four cigarettes. Br J Addiction 1990;85: Hans Gilljam

2 Suget tar över och rökfriheten förlorar Utan hjälp och stöd avbryts 30 % av försöken inom 24 tim Utan hjälp och stöd avbryts 75 % av försöken inom 1 vecka Färre än 5 % är rökfria mer än 6 månader Hans Gilljam 13 juni Olika populationer rökare de vi ser och de vi inte ser Pris Lagar Miljö Information Utbildning Behandling (FCTC) Toftgård et al. Open Pathways to Smoking and Snus Use Cessation Is Spontaneous Quitting Underrated? Epidemiology Journal, 2010, 3, Hans Gilljam 13 juni

3 Nikotin Giftig basisk alkaloid Beroendeskapande Toleransökning Carlscorona Hans Gilljam 13 juni Nikotinomsättningen Tillförseln snabbast med cigaretten Hans Gilljam 13 juni

4 Dopamin Nikotin ACh nikotinreceptorer & muskarinreceptorer Hans Gilljam 13 juni α 4 ß 2 - Ach-receptorn Extracellulärt a4 b2 Intracellulärt Hans Gilljam 13 juni

5 Heteromera och homomera receptorer α4 α4 β2 α7 α7 α7 [homomer] β2 α4 α7 α7 β4 α3 β4 α3 α5 α3 α4 α5 α4 β4 α3 β4 β4 β2 β2 Hans Gilljam

6 Komplext system Nikotinomsättningen - nedbrytningsprodukter Mångfald receptorer Andra signalsubstanser Modulerande impulser Externa faktorer Finreglering en utopi Hans Gilljam 13 juni Relapse studies using nicotine selfadministration Nicotine infusion pump House light Speaker Cue lights Inactive lever Active lever Confidential 6

7 Number of Infusions Dopamine Overflow (pg/20 µl) The Role of Nucleus Accumbens Dopamine in Nicotine Self-Administration Control Lesioned m t w t f m t w t f m t w t f m t w t f Baseline Week 1 Week 2 Week 3 Corrigall et al, Psychopharmacology 1992;107: The Effects of Repeated Nicotine on Dopamine Overflow in the Nucleus Accumbens Saline Nicotine Saline Pretreated Nicotine Pretreated Time (min) 7

8 Striatal Dopamine Release Following Nicotine Administration Non-Smokers Smokers Nicotine There is enhanced dopamine release in smokers Decrease in binding potential in the striatum following nicotine administration Takahashi et al. Int J Neuropsychopharmacol. 2008;11(3): Nicotine Dependence and Dopamine Release Positive correlation between FTND score and binding potential reduction Low Medium High As nicotine dependence increases, so does dopamine release Takahashi et al. Int J Neuropsychopharmacol. 2008;11(3):

9 Drug-Induced Euphoria in Relation to Dopamine Release Control Abuser Methylphenidate Volkow et al. Mol.Neurobiology 2004 MEN! Vi var vana att se rökningen som en ovana Rökningen var starkt knuten till situationer, platser, sällskap m.m. 9

10 Infusions Infusions Role of Conditioned Stimuli in Responding for Nicotine Maintained responding Reinstatement Days Caggiula et al, Pharmacol Biochem Behav. 2001;70: Nicotine+CS Nicotine alone CS alone Saline alone MEN Det kanske handlar om nikotin ändå! 10

11 Responses (3 hr) Andra faktorer Tillsatser Mentol Sockerarter Stimuli i övrigt Hans Gilljam Nicotine Self-Administration in Adolescent Rats Adolescents (P27) Nic+Acet Nic Acet Saline * * * ** Rats increase selfadministration of nicotine when combined with acetaldehyde Belluzzi et al, Neuropsychopharmacology. 2005;30(4):

12 Monoamine Oxidase Monoamine Oxidase Inhibition Harmans likely candidate for MAO inhibition. Bauman et al 2010, Arnold et al 2010 Nicotinic Acetylcholine Receptors The most abundant form of nicotinic acetylocholine receptors is a pentameric receptor made of α4-β2 units Leonard & Bertrand Nicotine Tob Res. 2001;3(3):

13 2-[18F]F-β2* 18 F]F A85380 PET Imaging of 2* Nicotinic Acetylcholine Receptors in Human Brain Representative images of the brain of a female participant acquired at 2 h after the injection of 1.6 MBq/kg (0.043 mci/kg) 2-[18F]FA. The figure shows a sagittal view of a representative PET scan, MRI scan, and fused PET-MRI image. In this figure, white represents the greatest accumulation of radioactivity, followed by red, yellow, and green, with blue representing the least accumulation. Although the greatest accumulation of radioactivity was in the thalamus, consistent with in vivo data from Rhesus monkeys and mice, the midbrain, pons, and cerebellum also accumulated sufficient radioactivity for visualization. The cortex, especially frontal areas, and striatum (putamen and caudate) accumulated moderate levels of radioactivity. Kimes et al., FASEB J., 2003 Fördelning av nikotin i hjärnan 2 min efter inhalation (ett halsbloss) Rose JE et al. PNAS 2010;107(11):

14 Hans Gilljam Nicotinic Acetylcholine Receptors The most abundant form of nicotinic acetylocholine receptors is a pentameric receptor made of α4-β2 units Leonard & Bertrand Nicotine Tob Res. 2001;3(3):

15 Nicotine Receptor Initial smoking = activated = sensitive = desensitized Nicotine Receptor Smoking upregulation = activated = sensitive = desensitized 15

16 Nicotine Causes Upregulation of Nicotinic Acetylcholine Receptors 5-[123I]I-A85380 SPECT Imaging of β2* Nicotinic Receptors VT Never Smoker Staley et al., J. Neurosci., 2006 Upregulation in Smoker, Abstinent 7 days 10 Nicotine Receptor Under Withdrawal = activated = sensitive = desensitized 16

17 Inte bara öppning av jonkanaler Inte bara sensitisering utan också desensitisering utfallet inte styrt av dosens storlek Hans Gilljam Abstinenssymtom (Withdrawal Symptoms) Irritation, ilska Viktökning Sömnsvårigheter Koncentrationssvårigheter Ängslan/ångest Rastlöshet Sänkt grundstämning Pulsminskning Nedsatt prestationsförmåga Röksug (craving) Huvudvärk Fiore MC et al, JAMA 1992;268(19):

18 a4-b2-receptorn är särskilt viktig för att självadministration av nikotin ska komma till stånd Picciotto et al 1998, Tapper et al Cigarette smoke saturates α4β2 nicotinic acethylcholine receptors Bottom row is 3 h after smoking. Brody et al., Arch.Gen.Psychiatry,

19 En jämförelse mellan nikotinbruk/-beroende och alkohol- eller opiatmissbruk Likheter Tvingande bruk Bruk trots risker Stark tillvänjning Kontrollförlust Vanligt med återfall Snabbt åter till tidigare vanor Kan reproduceras hos djur Subjektiva effekter Abstinensbesvär Dopaminstyrt Skillnader Ger inte mentala problem Beroende ovanligt hos tillfälligrökare Ingen intoxikation Föga eller ingen eufori Rankning av beroendekriterier Kriterium Nikotin Alkohol Opiater Kokain Tolerans Abstinensbesvär Svårt avstå Tilltalar även icke-beroende Djur kan självadministrera Förekomst av beroende Beroende bland brukare Egenrapporterat beroende Avvikande beteende Kalant et al, Pharmacol Rev. 1971;23(3): ; 2 Hughes et al, Addiction. 1994;89(11): ; 3 Hunt et al, J Clin Psychol. 1971;27(4): ; 4 Surgeon-General, 1988; 5 Anthony et al, Exp Clin Psychopharm. 1994;2(3): ; 6 Anthony, 99; 7 Kozlowski et al, JAMA. 1989;261(6): ; 8 Hughes et al, Tob Control. 2001;10(1):

20 Slutsatser Meso-limbiska strukturer är viktiga för nikotinberoende, precis som för andra typer av drogberoende Neuroadaptation äger rum i hjärnan Nikotinintag kan förstärka njutningen av andra beteenden Det är lika svårt att avstå från nikotin som från andra beroenden Andra substanser än nikotin medverkar till och förstärker en rad effekter av cigarettrök och..nikotin är fortfarande drogen! 20