Fysisk aktivitet kan påverka tidig artros Både styrke- och konditionsträning ger smärtlindring och bättre funktion

Transkript

1 Klinik och vetenskap Ewa Roos, dr med, leg sjukgymnast, avdelningen för ortopedi, institutionen för rörelseorganens sjukdomar, Universitetssjukhuset, Lund Fysisk aktivitet kan påverka tidig artros Både styrke- och konditionsträning ger smärtlindring och bättre funktion Artros utvecklas långsamt. I de fall en utlösande orsak kan definieras kan det gå år innan en artrosdiagnos med hjälp av röntgen kan ställas. Studier på senare tid har visat att artrosförloppet, fastställt genom röntgenundersökning, inte alltid är progressivt, utan att lätta röntgenförändringar i cirka hälften av fallen kan förbli stationära under många år. Engelska studier har visat att endast en bråkdel av patienter med artros blir aktuella för operativa ingrepp. Vi vet lite om vad som styr artrosförloppet, men det finns skäl att förmoda att patienter med sämre muskulär funktion utvecklar knäartros i större omfattning än vad patienter med bättre muskulär funktion gör [1-4]. Artros är en vanlig, kronisk sjukdom, och belastningen på både individen och samhället är avsevärd. Om artrosförloppet ska kunna påverkas torde möjligheterna vara störst i tidiga skeden. Detta faktum, tillsammans med vetskapen att endast ett fåtal patienter blir aktuella för operativ behandling, innebär att det finns ett stort och påtagligt behov av behandling av tidig artros. Behandlingen bör vara lättillgänglig, kostnadseffektiv och ha låg biverkningsgrad. Avsikten här är att beskriva vetenskapligt dokumenterat effektiva behandlingsmetoder vid tidig artros. Farmakologisk behandling beskrivs separat i denna artikelserie liksom operativ behandling, som lämpar sig för sena stadier av sjukdomen. Den vetenskapliga dokumentationen är störst för knäartros, varför främst knäartos kommer att beskrivas. Bara enstaka artiklar beskriver behandling av tidig höft- och handartros. Det förefaller dock rimligt att i klinisk praxis pröva väl beskrivna behandlingsmetoder för knäartros också vid artros i andra leder. Det är inte vetenskapligt klarlagt att någon behandling kan påverka sjukdomsförloppet vid artros. Forskning pågår för att utvärdera effekten på brosk av bl a glukosamin, hyaluronansyra och fysisk träning. Således är den behandling som beskrivs nedan symtomatisk. I detta sammanhang är det värt att påpeka att det saknas metoder för att utvärdera broskstruktur in vivo och att sambandet mellan broskförlust mätt på röntgen och symtom är svagt, inte minst vid lätt och måttlig artros. SAMMANFATTAT Det finns idag ingen kausal behandling av artros. Basen i artrosbehandlingen utgörs av information och fysisk träning. Både styrke- och konditionsträning ger smärtlindring och förbättrad funktion. Fysisk aktivitet motsvarande de rekommendationer som finns för god generell hälsa (30 minuter per dag, de flesta av veckans dagar) har visats minska smärtan och förbättra funktionen hos artrospatienter i upp till 18 månader. Akupunktur ger god smärtlindring. Smärtlindring ger dock inte automatiskt förbättrad funktion. Serie: Artros»Förslitning«ett missvisande begrepp Det är viktigt att informera patienterna om att leder inte slits av att belastas. Tvärtom ökar måttlig belastning hållfastheten hos biologiska material, och en försämring av hållfastheten ses först vid mycket hög (t ex elitfotboll) eller frekvent förekommande belastning (t ex tunga lyft och knäböjningar i arbetslivet flera timmar dagligen). Begreppet»förslitning«, som ofta används för artros, är missvisande eftersom artros snarast kan karakteriseras som en störning av den kontinuerliga nedbrytning och uppbyggnad av framför allt brosk, men också av andra strukturer, som normalt sker i leden. Ett ord som bättre beskriver artrossjukdomen är»ledsvikt«. Tidig artros drabbar både yngre och äldre Den vanliga artrospatienten som söker sjukvård har uppnått pensionsåldern. Eftersom förloppet är långsamt har sjukdomen börjat långt tidigare. Ledskada är dessutom en betydande riskfaktor för framtida artrosutveckling, och man beräknar att minst 5 procent av befolkningen i åldern år har knäartros som syns på röntgen. Äldre kvinnor och yngre män är typiska artrospatienter. Patienter med tidig artros är alltså i olika åldrar och har olika krav på fysisk funktion och behandlingsmetoder. Dessa patienter möts alltför ofta av budskapet att det ingenting finns att göra åt artros»kom igen då 4484 Läkartidningen Nr Volym 99

2 Fakta 1 Europeiska riktlinjer för behandling av knäartros enligt EULAR (European League Against Rheumatism) [8] Individuellt anpassad behandling: hänsyn tas till ålder, andra sjukdomar och eventuell inflammation Optimal behandling kräver både farmakologisk och icke-farmakologisk behandling Steroidinjektioner är indicerade vid akut insättande knäsmärta, speciellt med samtidig svullnad SYSADOA (glukosamin, kondroitinsulfat, diacerein och hyaluronansyra) kan vara strukturmodifierande, men fler studier med standardiserade utvärderingsmetoder behövs Hyaluronansyra och andra SYSADOA är troligen effektiva vid knäartros men effekten är liten, lämpliga patientgrupper är inte väl definierade och kostnadseffektiviteten är inte fastställd Icke-farmakologisk behandling av knäartros bör inbegripa utbildning, träning, hjälpmedel (käpp, skoinlägg) och viktreduktion Träning, speciellt lårmuskel- och rörlighetsträning, rekommenderas starkt Paracetamol ska prövas först och om effektivt vara förstahandspreparat vid långtidsbehandling NSAID (oralt eller topikalt) kan prövas hos patienter (med svullnad) hos vilka paracetamol inte har effekt Artroplastik ska övervägas vid kvarstående smärta som är associerad med funktionsnedsättning och progredierande artros enligt röntgen du blivit äldre«, alternativt»då sjukdomen förvärrats, så byter vi ut din led«. Fysisk inaktivitet och övervikt följder av artros Artros är den vanligaste orsaken till fysisk inaktivitet hos pensionärer. Artrospatienter har ett högre kroppsmasseindex, BMI, än personer utan artros. Fysisk inaktivitet och övervikt är också välkända riskfaktorer för ökad sjuklighet och för tidig död. Det är sålunda av stor betydelse att behandla artros tidigt, inte bara för att minska symtomen utan också för att motverka generell ohälsa och bördan på samhället. Så små viktreduktioner som 5 kg har visats kunna minska risken för symtomgivande artros [5], och hos kraftigt överviktiga är en viktnedgång på 15 procent associerad med klart minskad smärta [6]. Hur mäts effekten av artrosbehandling? Sambandet mellan strukturella förändringar och patientens symtom är svagt, inte minst i tidiga skeden av artros [7]. Av bl a detta skäl utvärderas primärt patientrelevanta aspekter som symtom och funktion i kliniska artrosstudier. Det vanligaste symtomet vid etablerad artros är smärta. Vid tidiga stadier är dock funktionsnedsättning ett väl så påtagligt symtom. Vanligen mäts effekten i behandlingsstudier med hjälp av väldokumenterade frågeformulär, som utvärderar såväl patientens upplevda smärta, stelhet och övriga symtom som funktionsnedsättning. Ibland utvärderas också vilken effekt smärta och funktionsnedsättning har på patientens livskvalitet. För yngre patienter eller patienter med tidig artros ses generellt en större förbättring av livskvaliteten och den fysiska funktionen Fakta 2 Amerikanska riktlinjer för behandling av knäartros enligt ACR (American College of Rheumatology) 1. Utbildning, viktinformation, träningsråd 2. Träning (individuellt eller i grupp) och uppföljning 3. Smärtlindring (farmaka, akupunktur) 4. Hjälpmedel (bandage, kilar, tejp) 5. Operativa ingrepp utöver det dagliga livets krav (t ex sitta på huk, stå på knä, hoppa, springa) än av smärtan och det dagliga livets funktioner. Ett utvärderingsformulär speciellt framtaget för knäartrospatienter i olika åldrar och med olika aktivitetsnivåer finns att hämta från Internet ( Etablerade metoder för att utvärdera behandlingeffekter på strukturell nivå saknas. Röntgen är ett okänsligt instrument, som kräver stora patientmaterial och flera års uppföljning. Kontrastförstärkt MR är en lovande metod, som är välbeskriven men som ännu inte har använts i behandlingsstudier. Värdet av biomarkörer som utvärderingsmetod vid behandlingsstudier är ännu inte klarlagt. Behandlingsstrategier Artrosbehandling syftar till att 1) undervisa patienten om sjukdomen, 2) lindra smärtan, 3) optimera och bevara den fysiska funktionen och 4) förebygga eller reversera sjukdomsprogressen i brosk, ben, ligament och muskler (Fakta 1). Då europeisk expertis, efter att ha tagit del av en systematisk genomgång av publicerade studier, tillfrågades om användbarheten av olika behandlingar vid knäartros toppades listan av fysisk träning före ledplastik, paracetamol, NSAID och patientutbildning [8]. Alla patienter med artros bör erbjudas information och utbildning. Eftersom artros är en kronisk sjukdom är det av största vikt att patienten informeras om sjukdomen så att han eller hon förstår verkningsmekanismerna bakom de olika behandingsalternativ som kan erbjudas. På många orter finns artrosskola, ofta ledd av en sjukgymnast. Framför allt är det väsentligt att poängtera att basen i artrosbehandlingen är egenvård (Fakta 2). En fysiskt aktiv livsstil, med samma krav som dem som ställs för en god generell hälsa (Fakta 4), har visat sig reducera smärtan och öka funktionen hos artrospatienterna [9-11]. Flera samverkande mekanismer Hos artrospatienter är sambandet mellan muskelsvaghet och smärta/nedsatt knäfunktion betydligt starkare än sambandet mellan röntgenförändringar och smärta/funktion [12, 13]. Träning ökar muskelstyrkan och förbättrar konditionen. Detta i sin tur, ibland tillsammans med viktnedgång, minskar belastningen på leden, vilket patienten upplever som minskad smärta och förbättrad funktion. Träning antas vara en effektiv behandling vid artros via ett flertal samverkande mekanismer. Muskelaktivitet har samma smärtlindrande verkningsmekanismer som akupunktur. Konditionsträning ger ökad endorfinhalt, vilket minskar smärtupplevelsen. Muskelstyrka och förbättrad neuromuskulär funktion ökar stabiliteten runt leden och minskar därigenom belastningen på leden [14]. Träning är ofta förknippad med viktnedgång, vilket bidrar till att minska den totala belast- Läkartidningen Nr Volym

3 Klinik och vetenskap Fakta 3 Fysisk träning rekommenderas för Patienter med mild/måttlig artros Patienter med positiv inställning till fysisk aktivtet Patienter med måttligt nedsatt funktion, smärta och stelhet Gärna också patienter med associerade tillstånd, t ex lätt övervikt, som mår bra av träning Fakta 4 På receptet kan det stå Konditionsträning med eller utan inslag av styrketräning Lätt/måttlig intensitet (promenad, styrketräning med kroppen som motstånd) Totalt 30 minuter/dag (kan delas upp på flera tillfällen) Minst tre gånger i veckan Minst åtta veckor Fakta 5 Lämpliga former av träning Cykling Stavgång Promenader Styrketräning med kroppen som motstånd ningen på leden. Det är känt att motionsaktiva individer snarast löper minskad risk att utveckla artros [1, 3], liksom det är känt från djurstudier att träning förbättrar broskkvaliteten [15]. Dessa iakttagelser ligger till grund för pågående studier, vars syfte är att undersöka vilken effekt träning har på broskkvaliteten i knäet hos patienter som har stor artrosrisk. En välkänd riskfaktor för artros är ledskada. Eftersom ledskador inte sällan uppstår i samband med fysisk aktivitet bör man överväga vilka fysiska aktiviteter som är lämpliga för artrospatienten. Ledskador uppkommer oftare vid fotboll och andra kontaktidrotter, som alltså artrospatienten bör undvika. Ingen träningsmetod effektivare än någon annan I en systematisk genomgång av fysisk träning som artrosbehandling [10] konstaterades att det fanns bevis för positiva effekter på höfter och knän, men att antalet metodologiskt goda studier inte var tillräckligt för att definitiva slutsatser skulle kunna dras. Sedan dess har ett flertal randomiserade, kontrollerade studier publicerats som stärker bevisen för att träning är effektivt som artrosbehandling [16]. I en studie av Deyle och medarbetare [17] fann man att träning förbättrade knäfunktionen, men också att träning föreföll fördröja eller onödiggöra behovet av knäartroplastik. Även vid handartros har träning, tillsammans med instruktioner om ledskydd, positiva effekter [18]. Från de studier som har jämfört olika träningsmetoder som artrosbehandling kan man inte dra slutsatsen att en viss typ av träning skulle vara effektivare än en annan. Det förefaller vara viktigare att man tränar än att träningen inriktas på styrka eller kondition. Det är inte känt om det föreligger ett dos responsförhållande vid träning som artrosbehandling och hur detta samband i så fall ser ut. Klinisk erfarenhet ger vid handen att artrospatienter till en början ofta har svårt att avgöra vad som är lagom belastning; det finns både patienter som underbelastar och patienter som överbelastar sina leder. De rekommendationer som ges är minimirekommendationer (Fakta 3 5). Träning och farmakologisk behandling Den genomsnittliga smärtlindrande effekten man sett i träningsstudier är större än i farmakologiska studier. Man har också visat att smärtlindrande preparat och träning ger bättre smärtlindring än enbart farmakologisk behandling [8]. Vid beräkning av behandlingseffekten bör man väga in, förutom positiva effekter, eventuella biverkningar. I detta sammanhang är det viktigt att komma ihåg att biverkningsnivån vid NSAID-behandling är avsevärd, medan de biverkningar som setts hos tränande artrospatienter inskränker sig till smärre muskelskador [9, 19]. I motsats till vid farmakologiska studier har man i träningsstudier sett positiva långtidseffekter (6 18 månader). Smärtreducerande behandling Gemensamt för både farmakologiska och icke-farmakologiska behandlingsstudier är att man sett positiva effekter på smärtan, men att dessa inte automatiskt leder till bättre fysisk funktion, ökad aktivitetsnivå eller bättre livskvalitet. Akupunktur. Man kan konkludera att akupunktur är en säker behandlingsmetod vid knäartros. En systematisk genomgång av litteraturen visade att det förelåg en positiv effekt av akupunktur på artrossmärta, men det är okänt hur stor den positiva effekten är [20]. TENS, transkutan elektrisk nervstimulering, har liknande verkningsmekanism som akupunktur. Fördelen med TENS är att den dels är non-invasiv, dels kan användas av patienten själv. TENS har en klart smärtlindrande effekt jämfört med placebo vid knäartros [21]. Ultraljud har ingen effekt jämfört med placebo vid behandling av knäartros [22] och har därför ingen plats i behandlingsarsenalen. Minskad total belastning på leden Den totala belastningen på leden kan minskas genom att reaktionskraften från marken minskas eller genom att benet avlastas med käpp. Vid varje steg vi tar uppstår en reaktionskraft från marken på flera gånger vår egen kroppsvikt. Detta är den troliga orsaken till att små viktreduktioner visats kunna minska risken för symtomgivande artros [5]. Markens reaktionskraft är beroende inte bara av vår kroppsvikt utan också av underlagets natur och med vilken hastighet vi rör oss. Mjukare underlag (stig i stället för gata) och mer stötdämpande skor (löpskor), liksom gång i stället för löpning, bidrar till att minska reaktionskraften från marken. Cykling och den nu så populära motionsformen stavgång ger minskad belastning och lämpar sig utmärkt för patienter med artros i höfter eller knän. Modifierad belastning på leden Knäartros är vanligast i den inre (mediala) ledkammaren. Detta faktum ligger till grund för behandlingsstrategier som 4486 Läkartidningen Nr Volym 99

4 ANNONS ANNONS

5 Klinik och vetenskap Fakta 6 Webbadresser FYSS (Fysisk aktivitet i sjukdomsprevention och sjukdomsbehandling, motsvarighet till Fass) Rörelseorganens årtionde (bakgrundsfakta) Reumatikerförbundet (svensk patientorganisation för artros) Arthritis Foundation (amerikansk patientinformation om artros, egenvård och fysisk aktivtet) American Heart Association (amerikansk patientinformation om vikt och fysisk aktivitet) Shape Up (amerikansk patientinformation om vikt och fysisk aktivitet) syftar till att förflytta belastningen från den inre till den yttre ledkammaren. Exempel på behandlingar med detta syfte är kilformade inlägg i skon, s k unloader-ortos, och kiloperation då tibiavinkeln ändras. Skoinlägg. Kilformade skoinlägg har en liten men märkbar effekt på smärta vid knäartros i en kammare. Behandlingen är billig, tolereras väl under lång tid och är inte förenad med några biverkningar. Slutsatserna från studier som värderar behandling med kilformade hälinlägg vid knäartros i en kammare är därför entydiga. Inläggen har en plats i behandlingen av tidig knäartros. Man bör dock vara medveten om att de endast kan fungera vid enkammarartros och att effekten är liten. Bäst är att kombinera dem med annan behandling. Unloader-ortos är ett alternativ till tibiaosteotomi vid enkammarartros. Ortosens effekt är mätbar hos majoriteten av patienterna i flera kliniska studier [23-27]. Unloader-ortos är lämpligast för patienter som har besvär i vissa situationer men som annars klarar sig bra. Lantbrukare och motionsidrottare är två kategorier som kan vara betjänta av unloader-ortos. Tejpning av knäskålen. Vid artros i leden mellan knäskålen och lårbenet kan smärtlindring uppnås genom att knäskålens läge förändras med hjälp av tejpning [28]. I kliniken används tejpning vanligen som temporär smärtlindring i början av en träningsperiod. Då ökad muskelstyrka uppnåtts behövs inte längre tejpen. Hur motivera artrospatienter till fysisk aktivitet? Det är svårt att motivera människor till ökad fysisk aktivtet. Artrospatienter har dessutom ont och tror ofta att symtomen förvärras av fysisk aktivitet. Dessa patienter måste upplysas om att de initialt kommer att uppleva ökad smärta vid träning av den artrosdrabbade leden men att denna smärta inte är farlig för leden [9, 19]. Under de första träningsveckorna kan patienten ha nytta av kompletterande smärtlindring. Efter någon veckas träning är effekten den omvända, träningen ger smärtlindring. Patienten bör också upplysas om att träning är som bröd bäst färskt. Det krävs ett kontinuerligt underhåll, och effekt ses först efter 6 8 veckor. När patienterna börjar träna är det viktigt att ha någon att stämma av med, ett bollplank. Detta är den viktigaste anledningen till varför artrospatienter bör hänvisas till sjukgymnast. Som komplement kan patienten få hjälp med individuellt avpassade aktiviteter, att hitta en lagom nivå och att prova olika strategier för att minska och hantera smärtan. Thomees smärthanteringsmodell [29], som låter patienten själv skatta sin smärta på en visuell analogskala (VAS), har i kliniskt bruk visat sig vara ett bra hjälpmedel. Smärta upp till 5 på den 10- gradiga skalan accepteras efter avslutad träning. Dagen efter ska smärtan däremot vara åter på ursprungsnivån. Smärtan får inte tillåtas öka från dag till dag. * Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna. Referenser 1. Manninen P, Riihimaki H, Heliovaara M, Suomalainen O. Physical exercise and risk of severe knee osteoarthritis requiring arthroplasty. Rheumatology (Oxford) 2001;40(4): Slemenda C, Heilman DK, Brandt KD, Katz BP, Mazzuca SA, Braunstein EM. Reduced quadriceps strength relative to body weight. A risk factor for knee osteoarthrtis in women? Arthritis Rheum 998;41(11): Sutton A, Muir K, Mockett S, Fentem P. A case-control study to investigate the relation between low and moderate levels of physical activity and osteoarthritis of the knee using data collected as part of the Allied Dunbar National Fitness Study. Ann Rheum Dis 2001; 60: Felson DT, Zhang Y, Anthony JM, Naimark A, Anderson JJ. Weight loss reduces the risk for symptomatic knee osteoarthritis in women. Ann Intern Med 1992;116(7): Huang MH, Chen CH, Chen TW, Weng MC, Wang WT, Yu-Lin W. The effects of weight reduction on the rehabilitation of patients with knee osteoarthritis and obesity. Arthritis Care Res 2000;13(6): Hannan MT, Felson DT, Pincus T. Analysis of the discordance between radiographic changes and knee pain in osteoarthritis of the knee. J Rheumatol 2000;27(6): Pendleton A, Arden N, Dougados M, Doherty M, Bannwarth B, Bijlsma JW, et al. EULAR recommendations for the management of knee osteoarthritis: report of a task force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2000;59: Ettinger WH Jr, Burns R, Messier SP, Applegate W, Rejeski WJ, Morgan T, et al. A randomized trial comparing aerobic exercise and resistance exercise with a health education program in older adults with knee osteoarthritis. The fitness arthrits and seniors trial (FAST). JAMA 1997;277(1): van Baar M, Assendelft W, Dekker J, Oostendorp R, Bijlsma J. Effectiveness of exercise therapy in patients with osteoarthritis of the hip or knee: a systematic review of randomized clinical trials. Arthritis Rheum 1999;42(7): Petrella RJ. Is exercise effective treatment for osteoarthritis of the knee? Br J Sports Med 2000;34: O Reilly S, Jones A, Muir KR, Doherty M. Quadriceps weakness in knee osteoarthritis: the effect on pain and disability. Ann Rheum Dis 1998;57: Mikesky AE, Meyer A, Thompson KL. Relationship between quadriceps strength and rate of loading during gait in women. J Orthop Res 2000;18: Dieppe P, Chard J, Faulkner A, Lohmander S. Osteoarthritis. In: Goodlee F, editor. Clinical Evidence, vol 2. London: BMJ Publishing Group, p Deyle GD, Henderson NE, Matekel RL, Ryder MG, Garber MB, Allison SC. Effectiveness of manual physical therapy and exercise in osteoarthritis of the knee. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2000;132(3): Ezzo J, Hadhazy V, Birch S, Lao L, Kaplan G, Hochberg M, et al. Acupuncture for osteoarthritis of the knee: a systematic review. Arthritis Rheum 2001;44(4): Osiri M, Welch V, Brosseau L, et al. Transcutaneous electrical nerve stimulation for knee osteoarthritis (Cochrane Review). Oxford: Update Software; Welch V, Brosseau L, Peterson J, Shea B, Tubwell P, Wells G. Therapeutic ultrasound for osteoarthritis of the knee (Cochrane Review). Oxford: Update Software; The Cochrane Library Läkartidningen Nr Volym 99

6 25. Kirkley A, Webster-Bogaert S, Litchfield R, Amendola A, Mac- Donald S, McCalden R, et al. The effect of bracing on varus gonarthrosis. J Bone Joint Surg Am 1999;81-A(4): Cushnaghan J, McCarthy C, Dieppe P. Taping the patella medially: a new treatment for osteoarthritis of the knee joint? BMJ 1994;19 (308): Thomeé R. A comprehensive treatment approach for patellofemoral pain syndrome in young women. Physical Therapy 1997;77: I Läkartidningens elektroniska arkiv är artikeln kompletterad med fullständig referenslista. Särtryck Alla kroppens celler reagerar på olika signalämnen i omgivningen, ämnen som styr deras fundamentala livsprocesser. Dessa ämnen kallas kollektivt tillväxtfaktorer. En serie i Läkartidningen 1995 om dem speglar tendenser i dagens medicinska forskning och pekar på några tillämpningsområden. Området är i början av en snabb utveckling och många produkter är under utprövning för klinisk användning. Häftet omfattar 12 artiklar på sammanlagt 56 sidor + färgomslag. Priset är 75 kronor Tillväxtfaktorer SUMMARY Physical activity can influence the course of early osteoarthritis Both strength training and aerobic exercise provide pain relief and functional improvement Ewa Roos Läkartidningen 2002;99: There is no causal treatment for osteoarthritis. Instead treatment is aimed at decreasing pain and improving function. The base of osteoarthritis treatment is education and exercise. Exercise, both aerobic exercise and muscular strength training, have positive effects on pain and function. The minimum recommendations of exercise are equivalent to the recommendations of physical activity to obtain or maintain a good general health. Acupuncture is a safe and effective treatment for osteoarthritis pain. However, function is not automatically improved when pain is relieved. Correspondence: Ewa Roos, Dept of Orthopedics, Universitetssjukhuset, SE Lund (ewa.roos@ort.lu.se) Beställer härmed...ex av Tillväxtfaktorer namn adress postnummer postadress Insändes till Läkartidningen Box Stockholm Faxnummer: under särtryck, böcker Läkartidningen Nr Volym