Paracetamol, ASA, NSAID Lätta analgetika. Johanna Nordmark Grass Överläkare Giftinformationscentralen

Transkript

1 Paracetamol, ASA, NSAID Lätta analgetika Johanna Nordmark Grass Överläkare Giftinformationscentralen

2 Paracetamol Analgetika och antipyretika Indirekt COX-inhibering och prostaglandin(h 2 )- synteshämning. Hämning via peroxidas Verkar där peroxidas-koncentration är låg = cerebralt Central analgesi + antipyrexi men ringa antiinflammatorisk och antitrombotisk effekt Dessutom indirekt verkan på serotonerga system, opiodreceptorerstimulering samt aktivering av cannabinoidsystemet

3 Paracetamol Acetaminophen USA, Canada, Japan m.fl

4 Telefonförfrågningar 2016 Överdosering med vissa smärtstillande läkemedel vuxna och ungdomar år Antal förfrågningar under åren Antal frågor Paracetamol Ibuprofen År

5 Akut leversvikt och paracetamol % av samtliga fall av ALF = Vanligaste orsaken till akut leversvikt i västvärlden Eller mer??? ALF > 40 definitioner. Leverencefalopati. Grad? Tid från första symtom veckor Hepatology % okänd orsak Av dessa hade 18 % paracetamolmetaboliter Koagulopati. INR > 1.5 Ingen underliggande leversjukdom Ikterus? Wlodziminow et al. AP&T.2012

6 Paracetamols historia 1800-talet. Fenacetin och acetanilid Toxiska methemoglobinemi, njursvikt, leversvikt mm. Paracetamol metabolit Syntetiserades, som egen substans, första gången 1878

7 Paracetamol - historia Kliniskt bruk sedan talet 1966 första beskrivna fallen med ALF

8 Tiden före antidot The Lancet patienter med akut överdos 49 leverskada 17 leverencefalopati 12 döda

9 Paracetamol metabolism terapeutisk dos Metaboliseras i levern Elimineras via njurar 98 % i metaboliserad form 10-15% metaboliseras via cytokrom P CYP 2E till NAPQI NAPQI Toxiskt Konjugeras med glutation elimineras i urinen % % %

10 Paracetamol överdos Leverns konjugeringskapacitet mättas Cytokrom P 450 metabolism ökar; NAPQI ökar Uttömda glutationnivåer NAPQI metaboliseras inte

11 NAPQI Binder till proteiner I synnerhet i mitokondrier Mitokondriell dysfunktion Fria syreradikaler DNA-fragmentering Lipidperoxidering NO-frisättning CELLDÖD Centrilobulär skada CYP2 E konc högst

12 Toxisk dos Engångsdos: 140 mg/kg > 250 mg/kg; 50 % risk för uttalad leverskada > 350 mg/kg; 100 % risk för uttalad leverskada Riskpatienter Terapeutisk överdosering

13 Alkohol och paracetamol Ökad risk? Akut alkoholberusning - etanol hämmar CYP 2E = protektion Kroniskt alkoholmissbruk CYP 2E induktion Minskade glutationnivåer = Möjligen ökad risk

14 Akut alkoholintag 362 patienter med paracetamol-intox (intag inom 24 timmar, NACkrävande) 178 samtidigt etanolintag Hepatotoxicitet ALAT 17 µkat/l Etanol 5,1 % Ej etanol 15,2 % Academic Emergency Medicien, 2008

15 Riskpatienter Enzym (CYP 2E) induktion Fenobarbital, Isoniazid, Kroniskt alkoholmissbruk Sänkta glutationnivåer Malnutrition, Fasta Förändrad farmakokinetik Viktreducerande kirurgi. Kortare tid till, och högre, peaknivå Övrigt Dehydrering Feber

16 Njurpåverkan Akut tubulär nekros Direkt toxisk effekt - Sannolikt renal NAPQIproduktion Och andra mekanismer Sekundärt till leversvikt

17 Njurpåverkan < 1 % hos samtliga paracetamolöverdoser 25 % hos dem med kraftig leverpåverkan % av dem med leversvikt S-krea-stegring efter 2-5 dagar, peak 5-7 dagar Goldfrank 10th edition

18 Terapeutisk överdosering Dos? Tidsspann? Levervärden Transaminaser + INR? Riskfaktorer?

19 Symtom Initialt skede (0-24 tim) Inga symtom eller magbesvär. Latensfas (24-48 tim) I regel välbefinnande. Subklinisk stegring i leverenzymer. Leverfas (3-4 dygn) Kraftigt stegrade leverenzymer som kan utvecklas till fulminant leversvikt. Sviktande njurfunktion

20 Labprover vid paracetamolförgiftning S-paracetamol ASAT, ALAT PK/INR Hepatotoxicitet: ASAT/ALAT > 17 µkat/l (= 1000 U/L)

21 Labprover vid paracetamolförgiftning Nyheter Proteinadduktorer NAPQI binds till cellproteiner Tecken till mtiokondrieskada Glutamatdehydrogenas (GDH), nukleärt/mitokondrielt DNA (ndna/midna) MicroRNA (mirna) Mm T.ex. vid oklar leverskada

22 Högre transaminaser, lägre bilirubin.

23 Transaminaser (ASAT/ALAT) och paracetamolöverdos Stiger parallellt Vanligen 1:1 ratio ASAT> ALAT svårare leverskada Sjunker med olika hastighet T ½ ASAT: 15 timmar T ½ ALAT: 40 timmar Curtis and Sivotti, Clin Tox, 2015

24 PK- INR och paracetamol

25 Antidot Utan antidot The Lancet patienter med akut överdos 49 leverskada 17 leverencefalopati 12 döda Efter införande av andtidotregimer mortalitet 0,4 %

26 Antidot Sedan 1978 N-Acetylcystein - NAC

27 Antidot N-Acetylcystein N-Acetylcystein (NAC) omvandlas till cystein som används i syntesen av glutation Återställd avgiftningskapacitet

28 Antidot N-Acetylcystein Efter NAPQI bildats Binder till NAPQI renal utsöndring av NAC/NAPQI komplexet Återreduktion av NAPQI till paracetamol Andra effekter Scavenger av fria syreradikaler Generellt förbättrad mikrocirkulation Generellt ökad oxygenleverans Antioxidant Inflammationshämning

29 Paracetamolförgiftning behandling Acetylcystein insatt 8-10 timmar efter överdosen ger nära 100 % skydd. Rumack-Matthew normogram Behandlingsnomogrammet bygger på S-paracetamolkonc från 4 timmar efter överdosen.

30 Rumack-Matthew normogram Hög sensitivitet Låg specificitet Över gränsen 60 % risk för hepatotoxicitet

31 S-Paracetamol Prov tas: 4 timmar efter överdosen eller snarast om patienten inkommer senare. Upprepad provtagning om: Extremt hög initial serumkoncentration (ca 3000 µmol/l) Risk för långsam absorption Depåpreparat

32 Acetylcystein dos NAC-dosering - normalfall mg/kg på 15 minuter mg/kg på 4 timmar mg/kg på 16 timmar

33 Acetylcystein behandlingstid Inom 8-10 timmar - 20 timmars behandling Efter 10 timmar eller vid "terapeutisk överdos" - tills minst 36 timmar förflutit sedan intaget/senaste dosen. Kontroll levervärden innan avslut Vid leverpåverkan tills ASAT/ALAT och INR visar sjunkande värden

34 Acetylcystein behandlingstid Om depåpreparat eller extremt högt S-paracetamol Behandling tills S- paracetamol ej längre är påvisbart

35 Acetylcystein - biverkningar Anafylaktoida histaminfrisätting. Illamående, "flush", urtikaria, klåda Angioödem, bronkospasm och blodtrycksfall - ovanligt Uppkommer nästan alltid inom 20 min - 1 timme efter behandlingsstarten.

36 Acetylcystein - biverkningar 1218 fall med paracetamolförgiftning och NAC-behandling Anafylaktoida biverkningar 18,6 % Högre risk om tidigare rapporterad reaktion S-paracetamol ej påvisbart 25,9 % S-paracetamol > 1500 µmol/l 6,3 % Paracetamol hämmar histaminfrisättning

37 Acetylcystein - biverkningar Åtgärder: Stäng av infusionen 0,5-1 timme, ge antihistamin och ev kortikosteroider, om mer uttalad reaktion också adrenalin. Fortsätt sedan behandlingen enligt schemat. Om reaktionen inträffar under den initiala 15- minutersdosen ges denna i stället under fyra timmar.

38 Farmakokinetiken.

39 Overdose with extended release paracetamol poses challenges beyond those with immediate release Treatment nomogram Case report: Dose 66.5 g extended release. Peak s-paracetamol 19 hours post-ingestion, high levels up to 40 hours. Liver impairment (max ALAT 110 µkat/l at 77 hours) despite timely NAC and restart after 24 hours NAC bolus 1 NAC bolus 2

40 Alvedon 665 mg 31 % direkt frisättning 69 % slow-release

41 Alvedon 665

42 Extended release - NAC??? S-paracetamol vid 4, 6, 12 och 18 timmar Om S-paracetamol > riskkurva Bolusdos (150 mg/kg på 15 min) Infusion 12,5 mg/kg/timme Till paracetamol ej längre påvisbart

43

44 Paracetamol intravenöst? Feldosering oftast barn Ingen första passagemetabolism Rekommendation: NAC om dos 150 mg/kg eller 4-timmarsvärde enligt normogram

45 Levertransplantation Kings College Hopsital Criteria ph < 7,3 och S-laktat > 3 mmol/l trots vätskeresuscitation Eller PK-INR > 6,5 och Kreatinin > 300 µmol/l och Encefalopati grad III-IV Leverencefalopati Grad I II III Symtom Mild konfusion, irritabilitet, försämrad koncentrationsförmå ga, agitation Letargi, desorientering, förändrat beteende Somnolens, Hög specificitet, förvirring, låg sensitivitet IV aggression Koma

46 ALF och paracetamol Liver Transplantation 2016 Patienter med ALF som listats för akut transplantation Paracetamol etiologi: 28 % = 22 % av samtliga paracetamolorsakade ALF under tidsperioden

47 Outcome Paracetamol Spontan återhämtning: 40 % Transplantation: 36 % Mortalitet: 24 % Övriga Spontan återhämtning: 11 % Transplantation: 74 % Mortalitet 15 % 21-dagars mortalitet samtliga transplanterade: 8 %

48 Svåra tidiga symtom Vid extremt höga paracetamolkoncentrationer Tidig laktatstegring och acidos CNS-depression

49 Tidig laktacidos NAPQI stör oxidativa fosforyleringen Paracetamol direkt toxiskt mot mitokondrier i hög dos (binder mitokondrialt aldehyd dehydrogenas) Störd cellandning Anaerob metabolism Laktatackumulering Wiegand et al. Clin Tox. 2010

50 CNS-depression I höga doser CNS-toxicitet Verkar cerebralt CYP 2E i hjärnan Mus/råttförsök: Sjunkande glutationnivåer Fria syreradikaler, oxiadtivstress Mitokodriesvullnad, Försämrad funktion i Na/K-ATPas Neuronal celldöd

51 S-paracetamol efter 24 tim 800 µmol/l, efter 48 timmar 230 µmol/l. Om leversvikt utvecklas kan paracetamol inte metaboliseras i samma grad

52 Leverpåverkan trots NAC > 3300 µmol/l Marks et al Hepatotoxicitet definieras som transaminaser > 17 µkatl/l

53 NAC one size fits all? NAC-dosering mg/kg på 15 minuter mg/kg= 12,5 mg/kg/h på 4 timmar mg/kg= 6,25 mg/kg/h på 16 timmar Dubbla dos 3?? Mark et al Br J ClinPharm 2017, Bateman et al Br J ClinPharm 2017

54 DIALYS och Förgiftning Kan man dialysera paracetamol Det dialyserbara ämnet: Låg distributions-volym (V d ). Max 1-2 l 1-2 l Låg endogen clearance < 4ml/kg/min Låg plasma-proteinbindning < % % Låg molekylvikt 151 Da

55 Dialys och paracetamol I tidigt skede om S-paracetamol ca 5000 och samtidigt uttalad metabolisk acidos samt CNS-depression. I sent skede (> 15 tim efter intag) om alltjämt mycket höga och endast långsamt fallande koncentrationer Om patienten redan har utvecklat påtaglig leverskada kan HD diskuteras även vid lägre S-konc som kvarstår.

56 Dialys och NAC NAC Dialyseras Dubbel dos!

57 Redan de gamla grekerna.

58 ASA - Salicylat

59 Salicylat - verkningsmekanism Effekt: Analgetisk Antipyretisk Antiinflammatorisk Hämmar cyklooxygenas och därmed prostaglandinsyntesen Delvis oklara verkningsmekanismer

60 Salicylat - toxicitet Hjärnstamsstimulering Hyperventilation

61 Salicylat - toxicitet Urkoppling av oxidativ fosforylering Hämmad citronsyracykel Ökad fettsyrametabolismketon-ansamling Pyruvat och laktatansamling

62 Syra-bas och salicylat intoxication 1. Hyperventilation respiratorisk alkalos Tidigt 2. Salicylatanhopning metabol acidos 3. Ketoner β- hydroxysmörsyra, acetat metabol acidos 4. Laktat ansamling metabol acidos 5. Renalt läckage av HCO 3 - Metabol acidos

63 Salicylat toxicitet Hindrar trombocytaggregation och syntes av protrombin och koagulationsfaktor VII ökad blödningsrisk Ökar kärlpermeabilitet i lungor och hjärna ödem i respektive organ

64 Salicylism Salicylatintoxikation Ovanligt i Sverige Första symtom: GI-symtom. Illamående. Kräkningar. Gastrit. Pylorusspasm. Långsam tarmmotilitet

65 Salicylsim Cerebrala effekter Tinnitus Irritabilitet. Agitation. Delirium. Hallucinos Kramper Medvetslöshet Hjärnödem Hjärnan känslig för hämmad oxidativ fosforylering energibrist cerebralt Acidemia mer ASA in cerebralt

66 Salicylism - Övrigt Syrabas-rubbningar Störd koagulation, blödningsbenägenhet Hypokalemi renala förluster Hypoglykemi ökad energiförbrukning, hämmad glukoneogenes Dehydrering Kräkningar. Feber, svettningar. Hyperventilation Rhabdomyolys feber, kramper Lungödem/ARDS

67 Salicylat Toxiska koncentrationer 1,5-3,5 mmol/l lindrig ( salicylism ) 3,5-4,5 mmol/l måttlig 4,5-6,0 mmol/l allvarlig >6,0 mmol/l mycket allvarlig Korrelation till acidos! Barn: Värden som ovan -1,0 mmol/l oh\läkemedel\salicylat

68 Salicylat - behandling Minska upptag + Symtomatisk behandling Följ S-salicylat Ventrikelsköljning Upprepat kol Anitemitika Antacida protonpumpshämmare Rehydrering Kontroll kalium, glukos Aktivt sänka kroppstemp om > 38 C

69 Salicylat - behandling Alkalinisering av urin Syror joniseras i alkalisk miljö Salicylat fångas i urinen Ökad elimination Alkalinisering av serum minskar cerebral toxicitet

70 Alkalinisering av urin Korrigera hypokalemi NaBic 50 mg/ml ml på en timme Därefter ml/timme Mål U-pH > 7,5 B-pH <7,55

71 Dialys Om S-salicylat >7,3 mmol/l Eller tidigare om CNSpåverkan, ARDS, njurinsufficines, grav acidos, hypertermi

72 OBS! Om intubation nödvändigt Metabol acidos + respiratorisk alklos Risk för förvärrad acidos!! Är intubation nödvändigt? NaBi korrigera metabol acidos Respiratorinställningar

73 Kronisk salicylatförgiftning Metabol alkalos Hypokalemi Ofta kompensatorisk hypoventilering Behandling: Vätska gärna NaCl Kaliumsubstitutuion

74 NSAID Indometacin Diklofenak Ketorolak Oxikamer (Xefo, Alganex m fl) Ibuprofen Naproxen Ketoprofen Dexibuprofen Coxiber (Celebra, Dynastat m fl)

75 Verkningsmekanism Hämmar enzymet cyklooxygenas (COX-1 och COX-2) och därmed prostaglandinsyntesen. Ev även centralnervös komponent medierad via opioidreceptorer och serotonerga system.

76 NSAID - Toxicitet Generellt låg toxicitet Förgiftningar vanliga men allvarliga förgiftningar ovanligt

77 NSAID överdos - Symtom Gastrointestinala besvär Illamående. Kräkning. Epigastral smärta. Risk för GI-blödning om upprepat intag CNS: Yrsel, tinnitus, hörselnedsättning, hyperventilation, oro, förvirring. Metabolisk acidos, hypernatremi och vätskeretention (massiv överdos). Reversibel njurskada (debut inom några dygn), framför allt hos riskpatienter.

78 Behandling Kol Antacida Uppvätskning Kontroll njurfunktion

79 Färdig!