Bild 1. Bild 2. Motorneuronsjukdomar - Vad man hittills ha koncentrerat sig på i läroböckerna - Den klassiska presentationen.

Transkript

1 Bild 1 Aspekter på den frontotemporala profilen hos ALS/FTD Staffan Persson Neurolog, Lund 1 Bild 2 Motorneuronsjukdomar - Vad man hittills ha koncentrerat sig på i läroböckerna - Den klassiska presentationen 2 Bild 3 Neuroanatomi Kroppens motoriska system styrs av motorneuron Man skiljer på motorneuron som finns i hjärnan, övre motorneuron som via axon förbinds med motorneuron i hjärnstam samt ryggmärg, nedre motorneuron 3

2 Bild 4 Övre motorneuron Hjärnans motoriska neuron samt deras axon Kliniskt: Svaghet + Spasticitet + Stegrade reflexer 4 Bild 5 Nedre motorneuron Lokaliserade i hjärnstam eller ryggmärg Kliniskt: Svaghet + Fascikulationer(muskelryckningar) + Atrofi + Svaga reflexer 5 Bild 6 6

3 Bild 7 Diagnostik Symptom - Motoriska symptom dvs svaghet - Debuterar smygande - 80% Asymmetrisk svaghet i arm el ben(hand el skuldra, droppfot) - 20% Bulbära symptom: Sluddrigt tal, sväljningsproblem. 7 Bild 8 Normal sensorik (oftast) Ev kognitiva besvär % kan uppleva plötsliga svängningar i känsloreaktioner ex tvångsmässig gråt eller skratt 8 Bild 9 Neurologisk undersökning Neurologisk undersökning: Pares samt tecken på övre motorneuronskada (stegrade reflexer, spasticitet) och/eller tecken på nedre motorneuronskada (fascikulationer, atrofi, svaga reflexer) 9

4 Bild 10 Kombination övre/nedre motorneuronet ALS Bara nedre motorneuronet PMA (progressiv muskeatrofi), Proximal hereditär motorisk neuropati, Hereditär bulbär paralys, Hexosamnidasbrist, MMN, postpoliosyndrom, post irradiation syndrome, monomelisk fokal eller segmentell spinal muskelatrofi (SMA) Bara övre motorneuronet Primär lateral skleros, Hereditär spastisk paraplegi, Neurolathyrism, Konzo Blandade motoriska och sensoriska symptom ALS/FTD, Charcot-Marie-Tooth (CMT), Distal hereditär motorisk neuropati 10 Bild 11 Kompletterande undersökningar EMG kan påvisa tecken på akut och äldre påverkan av nedre motorneuron, denervation Uteslut annan orsak: - MR av hjärna eller ryggmärg. Diskbråck/Tumör? - Blodprov - Lumbalpunktion 11 Bild 12 Är det bara motoriska symptom? Förutom övre och nedre motorneuronet kan hippocampus och frontala cortex vara inblandade Som i ALS, ALS-FTD, PLS Även basalganglierna, tinningloben, entorinala cortex Som i ALS-FTD Även autonoma system, thalamus Som i vanlig ALS 12

5 Bild 13 Varför kognitiva symptom i ALS-spectrum disorders? Efter Thomas H. Bak University of Edinburgh Föreläsning på intenationella MND-kongressen i Dublin, dec Bild 14 Mysterium 1: Om ALS är en motorneuronsjukdom varför ser vi kognitiva och beteendemässiga symptom alls? 14 Bild 15 Svaren på dessa frågor kan vara: Pga att ALS inte är en motorneuronsjukdom FEL SVAR! 15

6 Bild 16 Kognitiva och beteendemässiga symptom finns inte trots men på grund av att ALS är en motorneuronsjukdom (Thomas H Bak, University of Edinburgh, vid Internationella MND-kongressen i Dublin dec 2016) 16 Bild 17 Det man ofta hör: ALS är en rent motorisk sjukdom Kognitiva och beteendemässiga symptom har ganska nyligen uppmärksammats 17 Bild 18 Men: Kognitiva och beteendemässiga symptom dokumenterades redan på 1800-talet Konnex mellan ALS och FTD postulerades redan

7 Bild 19 Arten av nedsättningar: Intellectual impairment Merkfähigkeit vs Gedächtnis, bevarad visuospatial förmåga Språk Förlust av tal, stavfel, nedsättning av förståelse Ändringar av personlighet och beteende Misstänksamhet, snålhet, samlarbeteende Apati, irritabilitet, emotionell labilitet Psykotiska symptom Villfarelse och hallucinationer 19 Bild 20 Mysterium nr 2: varför inte alla patienter? Marie (1892) psychic disturbances are fairly common Raymond & Cestan (1905) Hälften av 18 patienter (patologiskt bekräftade) beskrevs som psykologiskt sinnessvaga Van Bogaert (1925) psykiska förändringar hos 13 av 31 patienter 20 Bild 21 Mysterium 3: Varför är det en geografisk skillnad? - få från anglosaxiska länder Dornblüth 1889 Marie 1892 Watanabe 1893 Raymond & Cestan 1905 Fragnito 1907 Westphal 1909 Gerbert & Naville 1921 Büscher 1922 van Bogaert 1925 Meyer 1929 Ziegler 1930 Von Braunmühl 1932 Wechsler & Davison 1932 Teichmann

8 Bild 22 Neurodegeneration är sjukdomar i funktionella SYSTEM Ganska fokal start (anatomiskt och kliniskt) Systemisk spridning av sjukdomen (John Ravits) What wires together, dies together (Bak&Chandran, Cortex 2012) 22 Bild 23 Vi måste tänka om när det gäller motoriska system Innan vi utför en rörelse måste vi: Ha för avsikt att göra det (initiativ, generering) Välja rätt motor pattern (action semantics) Undertrycka om nödvändigt (t ex därför att det är socialt oacceptabelt) Allt detta kan beskrivas som motorisk kognition (Marc Jeannerod 2006) 23 Bild 24 Kognition/beteendemässiga symptom hos MND Beteende: Apati, disinhibition Generering av ord, begrepp etc Beslutsfattande, knowledge of actions, social kognition => Nedsättningar i Motorisk kognition DETTA ÄR SKILT FRÅN/STÅR I MOTSATS TILL NEDSÄTTNINGAR I SD Utvidgning av Hebb s regel (Bak&Chandran 2011) What fires together wires together What wires together dies together 24

9 Bild 25 Ett träd har ett rotsystem som många gånger är större än kronan. PMC (primary motor cortex) is the central functional unit of the motor system, the interface between motor cognition (all aspects of cognition related to the motor activity) and the execution of movement. Övre och nedre motorneuronen är stam och krona i trädet, motor cognition är rötterna. De kognitiva symptomen är en naturlig del av motorneurondysfunktionen. De flesta neuropsykologiska symptomen hos ALS är på något sätt relaterat till motor cognition: Inhibition, aktivering, beslutsfattande, action knowledge (även innefattande språket), action planning 25 Bild 26 Mysterium 2: Heterogenitet Studer som jämför ALS patienter med normala kontroller när det gäller kognition antar att det finns en homogenitet hos patienterna men även hos kognitiva funktioner Kognitiva funktioner dissocierar, kognitiv nedsättning hos ALS patienter är ganska selektiv De kognitiva nedsättningarna är en av de fokala sjukdomspresentationerna hos ALS, den påverkar inte alla patienter 26 Bild 27 Edinburgh Cognitive Assessment Scale (ECAS) Kognitiv utvärdering hos patienter med motoriska nedsättningar Minimerar motor impact Pekande, ja/nejsvar Multidimensionell Minne Visuospatial funktion Språk och verbalt flyt Exekutiva funktioner och social kognition 27

10 Bild 28 Mysterium 3: Om man inte frågar får man inga svar Det typiska naturalförloppet när det gäller beteendemässiga och kognitiva symptom hos ALS: Psykos => demens => ALS Patienter och vårdare rapporterar sannollikt ej vad de uppfattar som symptom som inte har med sjukdomen att göra Tills nyligen var många neurologer på kontinenten (och i Japan) också specialiserade i psykiatri, de träffade alltså samma patient både för psykiatriska och neurologiska problem. 28 Bild 29 Progression hos ALS Klassisk motorisk form (Rands et al 2007, 2009) Fokal start (extremitet eller bulbär) Kontinuerlig spridning till intilliggande områden Vanligtvis i kaudal riktning Sker i god ordning Demens/afasiformen (Bak 2010, Bak&Chandran 2011) Demens och afasi kommer tidigt, ofta som intiala presentationen Mönster för progression: Demens, sedan bulbära symptom Mindre vanligt med tvärtom Minst afficerat område är nedre extremiteterna 29 Bild 30 FTD&ALS: en, eller tre sjukdomar (2010) 2001 ALS och FTD Coincidens Co-occurrence Continuum 2010 Speciella aspekter av ALS/FTD: Psykotiska aspekter (Bak et al), speciellt hos C9ORF72 Svårigheter med förståelse (impressivt) (Caselli et al) Stavfel (Watanabe et al) Kan inte passas in på ett bra sätt i bvftd, NFPA och SD 30

11 Bild 31 Sammanfattning ALS är en sjukdom i det motoriska systemet Motoriska systemet börjar INTE i motorcortex Det innefattar alla aspekter av motorisk kognition => Kognitiva och beteendemässiga symptom finns där på grund av länken med motoriska system 31 Bild 32 Är frontotemporala profilen olika hos ALS/FTD och ALS? Jennifer Saxon et al 27th international symposium on ALS/MND, Dublin dec Bild 33 Patologi TDP 43 - ett protein som är inblandat i mekanismen bakom ALS, påverkar biogenesen av micro RNA (icke kodande RNA som upprätthåller hjärnans integritet FUS är ett annat sådant protein. Man fann (Veriepe et al) att i en modell där endast vissa celler innehöll muterat TDP 43 så degenererade också intilliggande neuron. TDP 43 finns i FTD, ALS/FTD och ALS 33

12 Bild 34 Patologi C9ORF72 är en gen som återfinns i ALS/FTD, FTD, ALS. 34 Bild 35 Patologisk och genetisk heterogenecitet FTD TDP43 (50%) TAU (45%) FUS (5%) 35 Bild 36 Frontotemporal degeneration Progressive non-fluent aphasia (PNFA), expressive language Frontotemporal dementia (bvftd), behaviour, social functioning, executive skills, judgement Semantic dementia (SD) conceptual knowledge, words, objects, faces 36

13 Bild 37 Association av FTD-fenotyper med ALS Nästan alla ALS med FTD har bvftd, en mycket liten del SD eller PNFA 37 Bild 38 Beteendemässiga förändringar i bvftd: Social disinhibition Olämpligt, pinsamt beteende, impulsivitet Apati och initiativlöshet Emotionella förändringar Mindre sympati och empati, emotionell avtrubbning Perseveration, stereotypt ritualiserat beteende Mannerism, komplicerade rutiner Förändringar i dieten Frosseri, food fads, föredrar sötsaker 38 Bild 39 Kognitiva förändringar i bvftd Exekutiv dysfunktion Dålig planering, sequencing, monitoring, abstraktion, generation, set shifting Social kognition Igenkännande av känslor, ironi, theory of mind Språk Mindre speech output, stereotypi, echolali, perseveration Relativt bevarande av minne Försämringar är ofta sekundära till exekutiv dysfunktion Bevarad visuospatial och perceptuell funktion 39

14 Bild 40 Skiljer sig ALS-FTD från FTD? Demografi Behavioural features Disinhibition, apati, sociala känslor, stereotypt beteende Neuropsykologi Psykiatriska egenskaper 40 Bild 41 Jennie Saxon, Manchester Neuroscience Centre Beteendeförändringar: Ätbeteende ca 80% FTD, 50% ALS/FTD Stereotypt beteende 85% FTD, 65% ALS/FTD Förlust av känslomässig värme 75 % FTD, 30% ALS/FTD Apati 75% FTD, 30% ALS/FTD Socialt inacceptabelt uppträdande 80% FTD, 50% ALS 41 Bild 42 Kognitiv prestation Repetition 20% ALS/FTD, 20% FTD Hitta ord i konversation ALS/FTD 25%, FTD 20% Confrontation naming 70% ALS/FTD, 55% FTD Single word comprehension 20% ALS/FTD, 15% FTD Sentence comprehension 50% ALS/FTD, 35% FTD Grammar production 15% ALS/FTD, 5% FTD Exekutivt 90% ALS/FTD, 85% FTD c 42

15 Bild 43 ALS/FTD mera språkliga förändringar? Ren FTD mera beteendemässiga förändringar (social disinhibition, inertia, Förlust av sympati/empati. Nya prospektiva studier 43 Bild 44 Jämförelse kognitiva och beteendemässiga abnormaliteter i PLS; PMA; ALS (B de Vries et al) Dessa abnormaliteter finns i PLS och PMA och är relativt lika ALS PLS är ju en övre motorneuronsjukdom, PMA en sjukdom i nedre motorneuronet De är nog mer lika ALS än man tror, man bör undersöka även dessa patienter kognitivt 44 Bild 45 Psykoser i MND och FTD Emma Devenney, Sydney Relaterade till C9Orf72 Psykos vid presentation: 40% med C9Orf72, 5% utan Psykiatrisk hereditet: 50% med genen, 5% utan Semi structured interviews med 56 pat C9Orf 50% med psykoser, 29% utan genen Psychosis score 23,1% med genen, 8,1% utan 45

16 Bild 46 Psykoser Oförmåga att skilja verklighet från fantasi 46 Bild 47 Psykoser var vanliga hos ALS/FTD men också hos ALS utan kognitiv påverkan Sannolikt del av ett spektrum med abnorm perception Möjligen ett resultat av en komplex interaktion mellan avvikelser i hjärnans nätverk, kognitiva nedsättningar och psykosociala faktorer Det finns en länk till C9ORF72 47 Bild 48 Slutligen: Motorneuronsjukdomar är ett stort spektrum av sjukdomar med många varianter. Det verkar som om i princip alla varianter kan gå/går med någon form av kognitiv påverkan. Hur väl är de undersökta? Vi brukar inte remittera till neuropsykolog. Någon gång remitterar vi till minnesklinik, mest för den praktiska hanteringens skull. Alla patienter söker lösningar/alternativa behandlingar för sin sjukdom. Ofta blir de ganska fixerade, ibland utvecklas food fads etc. Det hela blir svårhanterligt och leder till en hel del amatörpsykologiserande hos sjuksköterskor, kuratorer etc som söker en förklaring och ett sätt att hantera det hela. Ska vi kanske söka efter en annan förklaring? 48

17 Bild 49 Egentligen borde inte motorneuronsjukdomarna ge manifestationer som innefattar autonom dysfunktion och kognitiv påverkan. Förklaringen måste vara neuronal interkonnektivitet. Hade vi haft möjlighet vore det säkert väldigt rimligt med neuropsykologisk undersökning på samtliga det hade gett ett bättre omhändertagande och mindre frustration. 49 Bild 50 Tack för uppmärksamheten! 50