UV strålning och dess effekter

Transkript

1 UV strålning och dess effekter Med en epidemiologisk studie om kopplingen mellan diabetes typ 1 och malignt melanom Basgrupp 6, Termin 4, Läkarprogrammet, Hälsouniversitet Linköping UV strålning och dess effekter Sida 1

2 Innehållsförteckning 1. UV strålning Ultraviolett ljus egenskaper Exponering och riskprevention Solråd Njut av solen, men bränn dig inte Preventivt arbete UV strålningens patofysiologiska effekter Vad händer med UV strålningen när den når huden? Vad händer med huden när UV strålningen når den? Kroppens skyddsmekanismer mot UV ljus Skillnaden mellan UVA och UVB:s effekter på cellerna UV medierad skada Kända hälsoeffekter D vitaminsyntes Tumörer i huden Ögonskador Photoaing för tidigt åldrande av huden Epidemiologisk studie Källor UV strålning och dess effekter Sida 2

3 1. UV strålning 1.1 Ultraviolett strålning egenskaper UV-ljus är elektromagnetisk strålning med våglängd mellan 10 och 400 nm. De är alltså kortare än synligt ljus. UV-ljus observerades första gången av den tyske fysikern Johann Wilhelm Ritter De kallades först kemiska vågor, men namnet ändrades till slut till ultravioletta vågor. Man kan dela in UV-ljus i flera delar, de som är mest omnämnda kallas UVA och UVBvågor. Dessa emitteras tillsammans med UVC från solen. Ozonlagret blockar över 98% av UV-ljuset. UVA är de längsta vågorna, från nm. UVA kan avge osynliga fotoner som absorberas, och sen emitteras från det absorberande materialet som synligt ljus. (1) UVB-ljus har våglängden nm och är den sort som ger störst upphov till nyttiga och skadliga effekter på människor. De positiva effekterna är bland annat inducering av Vitamin D vid hud-exponering av UVB. UVB används ofta vid behandling av psoriasis, rakit, eksem, gulsot och vitiligo, vilket vi inte kommer att diskutera vidare i texten. (2) UVC-vågor har kortast vågor av A, B och C-typerna och ligger mellan nm. De klassas som de farligaste av dessa men blockeras av ozonlagret. (1) 1.2. Exponering och riskprevention Enligt en mätning av SHMI 2007 är UV-strålningen starkast i södra Sverige och svagast i norra delen. Överlag har den dock ökat i hela Sverige, förmodligen för att molnen har minskat eller tunnats ut. Malignt melanom och skivepitelcancer är också vanligare i söder än norr och dessa diagnoser har ökat markant sedan 1970-talet. Hudcancer är den cancer som har störst incidens i Sverige fick cirka 2300 svenskar malignt melanom och 4000 skivepitelcancer. (3) För att försöka uppskatta hur mycket faktisk UV-ljus människor exponeras för har SSM, strålsäkerhetsmyndigheten, i enkäten Solvanor i Sverige efterfrågat tiden individen tillbringat i relativt stark solljus, solskyddsbeteende och solarieanvändning. Denna enkät används tillsammans med mätt UV-instrålning. Enligt Strångmodellsystemet, som baseras på en rad olika väderparametrar räknas instrålningen timme för timme i ett rutnät som täcker större delen av norra Europa. Med detta system får man del variationen av instrålning i olika delar av landet och ser utvecklingen över tid. (5) Enligt miljödelmålet Säker strålmiljö, ska antalet fall hudcancer år 2020 orsakade av UV-strålning inte vara fler än år Antalet hudcancerfall och beteenderelaterad UV-exponering används som indikatorer för att följa utvecklingen. Om trenden Figur 1. Visar variationer i UVexponering i olika delar av landet, där de röda partierna står för den största exponeringen. Solhöjd, ozonlagrets tjocklek och mängden UV-strålning som molnen släpper igenom avgör UVstrålningens styrka. UV strålning och dess effekter Sida 3

4 med ökande antal cancerfall håller i sig blir miljödelmålet för år 2020 svår att nå. Indikatorn årligt antal hudcancerfall har svagheten att dagens insjuknande kan återspegla UV-strålning som skett för flera årtionden sedan. (3) Antalet hudcancerfall mäts som två olika indikatorer, malignt melanom och tumör i huden-ej malignt melanom. Statistiken hämtas från socialstyrelsen statistikdatabaser. År 2007 hade malignt melanom ökat med 40% jämfört med år 2000 (4). Tumör i huden-ej malignt melanom är främst skivepitelcancer. Även här har det skett en ökning på drygt 40% vid jämförelse av år 2000 och år 2007 (6) Solråd Njut av solen, men bränn dig inte Det är viktigt att skydda sig i första hand med kläder, hatt med brätte och solglasögon. Användning av solskyddskräm med hög solskyddsfaktor mot UVA och UVB skyddar mot solljuset skadliga effekter. Genom att använda solglasögon, gärna sådana som skyddar från sidan skyddar man ögonen. Solen är starkast mellan 11 och15 så det är viktigt att sola försiktigt under denna tid. Det viktiga är att inte bränna sig. Barn under ett år ska inte vistas i solen. (7) Preventivt arbete Strålsäkerhetsmyndigheten arbetar med information, utbildning och rekommendationer för att öka kunskap om risken med UV-strålning. Barn upp till 12 år prioriteras och vuxna kring dem utbildas för att i unga år grunda goda solvanor. Insatserna bör på sikt ändra exponeringsbeteende och på så sätt minska antal nya hudcancerfall. Strålsäkerhetsmyndigheten sätter regler för solarier för allmänheten och WHO avråder ungdomar under 18 år att använda solarie. (8) 1.3. UV strålningens patofysiologiska effekter Vad händer med UV strålningen när den når huden? När solljuset når huden, i form av UVA och UVB strålning, kommer det att antingen att reflekteras, splittras eller absorberas. Definitionen av att det absorberas är att fotonerna tas upp av en atom eller molekyl som kommer leda till en fysikalisk eller kemisk process. (9) Denna fysikaliska/kemiska process kan bestå antingen i att det bildas värme, att det sker en fotoemission eller att fotonen gör så att molekylen den interagerar med blir reaktiv. Om det blir en reaktiv process kommer det leda till bildandet av reaktiva intermediärer och toxiska fotoprodukter, så kallade fotosensibiliserande ämnen. Om detta händer eller ej beror på vilket ämne som fotonen stöter på när den träffar hudytan. Olika ämnen är olika benägna att vara fotosensibiliserande ämnen, så mängden toxiska metaboliter och reaktiva ändprodukter beror på vilket ämne som solljuset stöter på när det når hudytan. (9,10) Vad händer med huden när UV strålningen når den? När huden utsätts för UV exponering kommer svaret vara en direktpigmentering, som uppkommer via fotooxidativa mekanismer från redan producerat melanin och de färdigproducerade precursor proteinen till melanin. En direkt oxidering av lipider och protein sker som en direkt effekt av UV exponering. (9) Antioxidanterna går åt i en rasande takt och man ser en uttömning av förråden på både enzymatiska och icke enzymatiska antioxidanter. Man har också sett att en kraftig UV strålning och dess effekter Sida 4

5 uppreglering av antioxidanter, sker direkt efter UV exponering, detta både i försök på odlade humana hudceller och i human hud. (9) UV strålning har en tillväxtstimulerande effekt på keratinocyterna, genom att inducera en uppreglering av tillväxtfaktorreceptorer och cytokinreceptorer på cellytan. (11) Kroppens skyddsmekanismer mot UV ljus Kroppens skyddsmekanismer mot UV strålning: Antioxidanter DNA reparation Melanin Stratum corneum UCA -urocanic acid Skyddsmekanismerna består dels i antioxidanterna som skyddar mot och tar hand om uppkomsten av ROS, reactive oxygen species, till följd av UV exponering. Antioxidanterna är särskilt viktiga för att skydda stratum corneums lipider från UVB strålningen. Det finns en rad olika antioxidanter i huden, bland annat; superoxid dismutas, katalas, alfa tokoferol, askorbinsyra, ubiquinone och glutation. (13) De DNA skador som trots detta uppstår, kan tas om hand av cellernas inbyggda program med ständig DNA reparation. Cellernas kärna skyddas också av melanin, som produceras av melanocyterna. Melaninet transporteras ut till keratinocyterna och lägger sig i ett skyddande hölje utanför cellkärnan, som skyddar mot UV strålningen. Melanin är ett mörkbrunt hudigment som bildas av aminosyran tyrosin, till följd av att tyrosin oxideras till dihydroxyphenylalanin, reaktionen katalyseras av tyrosinas. (11) Stratum corneum fungerar som en fysisk barriär mot UV-strålning (13). Urocanic acid är en syra som bidrar till huden sura ph och som finna i stora mängder i huden. Vid solexponering omvandlas den från trans-uca till cis-uca, och detta är en av vägarna för hur solljus verkar immunsupprimerande, då cis- UCA i tillräckligt höga halter inducerar hämning av vissa delar av immunförsvaret. Trans - UCA fungerar som en naturlig solskyddsfaktor, det ligger i stratum corneum och fångar upp solljuset innan det nått djupare. (14) UVA och UVB:s effekter på cellerna UVB absorberas främst av epidermis cellerna och dess komponenter i form av DNA och proteiner. UVA når djupare och når ända ner i basalcellslagret av epidermis, 50 % av UVA ljuset når ner till melanocyterna och ner i dermis ner till de dermala fibroblasterna. Detta kan jämföras med att endast 14 % av UVB ljuset når ner till djupare nivåer av epidermis. (9,10) UVB:s fotoner absorberas direkt av DNA, och ger upphov till skador i form av pyrimidindimerer, se mer om dessa nedan. UVB har också en viss skadande effekt genom att skada protein och cellmembran och generera oxidativ stress. (10) UVA:s effekter är mer indirekta och skapas genom att aktiva oxidativa ämnen, ROS reaktiva syreradikaler, bildas som i sin tur bryter upp DNA och oxiderar nukleinbaserna. Solljuset kan också uppnå en skadande effekt genom att verka via fotosensibiliserande ämnen, molekyler som är mer reaktiva med fotonerna. Fotosensibiliserande ämnen kan vara exogena molekyler som exempelvis NSAID och antibiotika läkemedel, som kommer att ge upphov till en lokal oxidativ stress. Exogena molekyler kan också ge upphov till direkt DNA skada vid UV strålning och dess effekter Sida 5

6 UV exponering. (10) Även endogena molekyler kan fungera som fotosensibiliserande ämnen, se nedan om ROS. UVA kan ge upphov till många fysiologiska förändringar på huden, kopplingar har setts till kronisk inflammatorisk signalering, immunosuppression, epidermal förtjockning, dermal matrix degeneration, photoaging, försämrad hudbarriär funktion och en nedbrytning av vävnadshomeostasen. (10) Figur 2. Skillnad i UVB:s och UVA:s penetration genom huden. UVB motsvaras av den röda pilen och UVA av den blå UV medierad skada Solljusets främsta skadande effekter är de carcinogena effekterna och effekterna i form av photoaging (9). Vi väljer att koncentrera oss på de carcinogena effekterna av solljus och de bakomliggande mekanismerna till detta. UVB:s skadeeffekt uppnås främst via en direktskada på DNA:t, när fotonernas energi i UVljuset överförs. Fotonabsorbtionen ger upphov till att en reaktion sker och en kovalent bindning uppstår mellan närliggande pyrimidinbaser, det vill säga tymin och cytosin, på samma DNA-sträng och pyrimidindimerer bildas. Två olika pyrimidindimerer-strukturer finns beskrivna, cyklobutyl pyrimidindimer och pyrimidin(6-4)pyrimidinon, se figur 3. Vilken av dessa föreningar som bildas beror på mellan vilka kolatomer den kovalenta bindningen uppkommer.(10) UV strålning och dess effekter Sida 6

7 Figur 3. De två vanligaste DNA-förändringarna som sker vid UVB-strålning. Cyklobutan pyramidin dimerer kan även uppstå mellan T och C, samt mellan C och C. 6-4 pyrimidine dimer kan även uppstå mellan T och T, samt mellan C och C. Om inte DNA-reparation åtgärdar felet kommer skadan att ge upphov till mutationer. Inkorporation av en felaktig bas vid DNA-replikation sker när DNA-polymeraset inte känner igen bassekvensen där pyrimidindimer uppstått. Cyklobutyl pyrimidindimerna är de mest mutagena-dimererna, främst de mellan cytosin-cytosin eller tymin-cytosin. Både cytosincytosin-dimererna och tymin-cytosin-dimererna ersätts med tymin-tymin vid felaktig inkorporation av baser. Sker ingen fungerande reparation blir mutationerna permanenta och kan senare bidra till cancerutveckling. Just cytosin tymin transitioner ses vanligen i p53- genen hos cellprover från patienter med hudcancer. (10) UVA-strålning ger även det upphov till pyrimidin-dimerer, dock inte i lika stor utsträckning som vid UVB-strålning. Istället verkar UVA, som tidigare nämnts, via fotosensibiliserande ämnen. Det finns två principiella sätt som fotosensibiliserande ämnen kan verka på. Förenklat så leder absorptionen av fotoner till ett förändrat energistadium hos molekylen, till en högre energinivå. Resultatet blir att en mer reaktiv molekyl bildas. Denna molekyl utgör en nyckelpunkt i UVA-strålningens verkningsmekanism. Antingen kommer denna molekyl att direkt reagera med cellkomponenter, som proteiner eller DNA, varvid addukter bildas, (type 1 photosensitization) eller så kommer den reagera med syre och bilda ROS (type 2 photosensitization). (11) Den oxidativa stressen som cellerna utsätts för vid ROS-bildning orsakar DNA förändringar, av vilka den mest studerade är bildandet av 8-oxo-deoxyguanosin, se figur 4, som ger upphov till mutationer om fel bas paras ihop med den skadade basen vid DNA-replikation. (12) UV strålning och dess effekter Sida 7

8 Figur 4. Jämförelse mellan normalt deoxyguanosine (vänster) och 8-oxo-deoxyguanosin (höger). Som nämndes innan ingår både endogena och exogena substanser till gruppen av fotosensibiliserande ämnen. Typexemplet av exogena fotosensibiliserande ämnen är läkemedelsgruppen psoralener, som används mot psoriasis. Molekylen exciteras av solljuset och bildar en reaktiv intermediär som reagerar med DNA-strängen, varvid en DNA-addukt skapas. (10) Denna typ av skada ger sedan upphov till mutationer. Patienter som behandlas med psoralener löper en ökad risk att drabbas av hudcancersjukdom. (11) En rad endogena ämnen har på senare år påvisats som fotosensibiliserande ämnen som inducerar skada, exempelvis porfyriner, flaviner, quinoner och bilirubin. Melanin är ett intressant fotosensibiliserande ämne. Den verkar trots sin skyddande effekt också kunna bidra till bildandet av ROS. Dess dubbla roll har varit fokus i en rad av extensiva studier. Advanced glycation end products (AGEs) utgör även de en grupp av fotosensibiliserande ämnen. De ansamlas på extracellulära proteiner som kollagen och fibronektin. Förhöjda nivåer av AGEs ses vid diabetes, malignt melanom och hög ålder. (11) 1.4. Kända hälsoeffekter D vitaminsyntes D-vitaminbildning är en positiv hälsoeffekt av solljusexponering. UVB-ljus behövs för att 7- dehydrokolesterol ska omvandlas till cholecalciferol i huden. Cholecalciferol omvandlas vidare till aktivt vitamin D3 via olika processer i lever och njure. Aktivt vitamin D ökar upptaget av kalcium via ökat uttryck av kalciumbindande protein i tarmen samt ökar återresorptionen av kalcium i njurtubuli. (15) Skador och tumörer i huden Nevi Det finns benigna nevi som härstammar från förvandlade dendritiska melanocyter. Dessa beror på en mutation i BRAF, ett protein nedan i RAS signaleringsväg, eller i själva RAS. Tillväxten hos dessa nevi är självbegränsande. De är mindre än 5 mm i diameter, enfärgade, solida, ofta upphöjda och väldefinierade med fina runda gränser. Dysplastiska nevi uppkommer sporadiskt med låg risk för malign utveckling eller genom arv med hög risk för utveckling av malignt melanom. Mutationer i BRAF eller i RAS är vanliga. Dysplastiska nevi skiftar ofta i färg, har oregelbundna kanter och en diameter på mer än 5 UV strålning och dess effekter Sida 8

9 mm. Dessa uppkommer främst på solexponerade kroppsytor men även på hud som inte är exponerad för sol. (11) Malignt melanom Malignt melanom utgör den ovanligaste men allvarligaste hudcancerformen. Sjukdomen har under den senaste tioårsperioden ökat med 40 % i Sverige och UV-ljus exponering är den viktigaste induceraren. Brännskador under barndomen eller långtidsexponering av UV-ljus kan ha betydelse. (3) Liksom i nevi finns ofta mutationer i BRAF och RAS. Dessutom finns mutationer i CDKN2A genen vilken kodar för p16 som reglerar övergången från G1 till S-fas i cellcykeln. Hämning av PTEN-genen är också vanlig, vilken bidrar till ökad cellproliferation. Till skillnad från de flesta andra cancerformer är utplånande av p53 ganska ovanlig. Ökad risk för utveckling av malignt melanom har individer med mutation i genen för melanocortin-1-receptorn, vilket är vanligt hos individer med rött hår och ljus hy. Malignt melanoms tillväxt kan ske antingen horisontellt eller vertikalt. Vid horisontell tillväxt växer tumören endast ytligt i epidermis. Melanom med detta tillväxtsätt saknar angiogenes och har inte kapacitet att metastasera. Vid vertikal tillväxt växer tumören ner i djupare underliggande hudlager. Dessa melanom har en ökad benägenhet att metastasera. Potential att metastasera ökar med invasions djup, lymfatisk densitet, mitotisk hastighet, sårtendens. (11) Skivepitelcellscancer Skivepitelscancer är en mindre allvarlig hudcancerform än malignt melanom men vanligare och drabbar främst personer som vistats mycket i solen. Sjukdomen är två gånger vanligare hos män än hos kvinnor. Under den senaste tioårsperioden har en kraftig ökning skett hos både män och kvinnor i Sverige. (3) Då UV-ljus orsakar DNA-skador och har en immunsupprimerande effekt på huden genom att försämra antigenpresentationsfunktionen hos hudens Langerhans celler, ökar risken för cancern att utvecklas. Mutationer i p53 och RAS är vanliga. Skivepitelcancer in situ utgörs av röda skrovliga plack som är väl avgränsade. Benägenhet att metastasera beror av skadans tjocklek och grad av invasion i subcutis. (11) Basalcellscancer Basalcellscancer är den vanligaste hudcancerformen och är även den relaterad till UVexponering. Den är 10 gånger vanligare än skivepitelcancer i Sverige (3). Tumören växer långsamt och metastaserar sällan. Individer med ärvda DNA-reparationsdefekter har en ökad risk att utveckla sjukdomen. Basalcellscancer är associerat med dysfunktionella tumörsuppressorgener. Tumören bildar glansiga små knölar med synliga dilaterade blodkärl från dermis. (11) Ögonskador Liksom huden så är ögonen känsliga för UV-strålning och också utsatta för den. (3) Skador i ögat på grund av UV-ljus-exponering är antingen inflammatoriska (mer akuta) eller fototoxiska (mer kroniska). Inflammatorisk skada kan uppstå i cornea, konjunktiva (ögats bindhinna) eller retina och är ofta smärtsam men övergående. Fototoxisk skada beror på reaktiva syreradikaler som reagerar med och skadar ögats lins, vilket efter lång tid kan ge katarakt. Katarakt beror på att proteinfibrerna i linsen skadas och ändrar struktur, vilket ger en grumling av linsen. När man passerat medelåldern minskar det naturliga skyddet av antioxidanter och melanin i ögat vilket leder till en ökad risk för skada vid exponering för solljus. (16) Ca 10 % av alla med barkkatarakt, katarakt som drabbar linsens perifera delar, UV strålning och dess effekter Sida 9

10 tros bero på solljusexponering (3). Exponering för UV-ljus ger även en ökad cancerrisk i ögat (16) Photoaing för tidigt åldrande av huden Ett för tidigt åldrande av huden är en effekt av UV-ljus-exponering. UV-ljuset inducerar fria radikaler och inflammation i huden. Inflammationen och direkt skada på kollagenfibrer gör att cytokiner frisätts och aktiverar olika signalvägar, bland annat AP-1 (Activator Protein-1). Denna ökar aktiviteten av MMPs; matrix metalloproteinaser som bryter ner kollagen, och minskar uttryck av TGF-b, som stimulerar till bildning av kollagen. Nettoeffekten blir alltså en ökad nedbrytning och minskad uppbyggnad av kollagenet i huden, vilket leder till ett för tidigt hudåldrande. (10,17) UV strålning och dess effekter Sida 10

11 2. Epidemiologisk studie Advanced glycation endproducts (AGE) kan fungera som fotosensibiliserande ämnen för UVA strålning. AGE nivåer i huden ökar vid diabetes mellitus typ 1 (T1DM) (18). Vår hypotes är att den ökade koncentrationen av AGE i huden fungerar som en effektmodifierare som ger en ökad mottaglighet för cancerogen UVA strålning, och ökad risk för malignt melanom. Både sjukdomen, malignt melanom, och exponeringen, T1DM, är relativt ovanliga. Av denna anledning skulle både en fall-kontrollstudie och en kohort studie vara möjlig. En prospektiv kohort-studie känns inte motiverad, eftersom ett väldigt stort antal individer hade behövts. Vi valde en fall-kontrollstudie då vi vill utgå från sjukdomen malignt melanom och se om det finns en överrepresentation av patienter med T1DM. Populationen består av individer över 20 år som varit folkbokförda i Sverige från år 2000 till och med I populationen ingår ej individer med diagnosen typ 2 diabetes mellitus (T2DM) eller individer som erhållit diagnosen typ 1 diabetes mellitus efter 14 års ålder. Dessutom exkluderas de med en tidigare diagnos av hudcancer, då exponeringsmönstret för solljus förmodligen kraftigt påverkas efter en sådan diagnos. Fallen definieras som de individer som uppfyller ovanstående krav och har erhållit diagnosen malignt melanom i Sverige från 2000 till och med Uppgifterna hämtas från cancerregistret. Kontrollerna slumpas från studiebasen, med hjälp av befolkningsregistret. Att fallen samlas under en 10 års period ökar antalet fall och ökar precisionen i studien. Ursprungligen var tanken att utföra studien i endast Östergötlands landsting, men vid beräkning av antalet potentiella fall och T1DM exponerade fanns att denna population var för liten, vilket hade gjort precisionen i studien allt för dålig. Beräknat antal fall blir med Sverige som population grovt räknat , och antalet individer i Sverige med TIDM diagnos som erhållits innan 14 års ålder omkring (19). Ifall T1DM inte har effekt på insjuknandet i malignt melanom bör omkring 100 personer hamna i gruppen med malignt melanom och T1DM. Den exponering som undersöks är diagnosen T1DM. Typ ett studeras eftersom sjukdomen ofta uppkommer tidigt, och solexponering under uppväxtåren är viktigt i genesen av malignt melanom. Av denna anledning avgränsas exponeringen till individer, som erhållit diagnosen T1DM, före 14 års ålder. Denna grupp utgör ca 70% av de årliga fallen av T1DM i Sverige (19). T1DM har dessutom vanligen ett snabbare förlopp än T2DM, där patienter kan gå under lång tid med förhöjda glukosvärden utan diagnos, vilket försvårar jämförelser av exponeringstid. Diabetesexponeringsinformationen hämtas ur det nationella diabetesregistret. Malignt melanom utvecklas ofta under en längre tidsperiod, därför bör en latens finnas mellan exponeringsstart och sjukdomsutfall. Av denna anledning räknas fall av malignt melanom som uppkommit från och med 20 års ålder, vilket ger en latens på minst 6 år. Malignt melanom är ovanligt innan 20 års ålder. UV strålning och dess effekter Sida 11

12 Huvuduppställningen kommer se ut som nedan. Diabetes typ 1 Icke diabetiker Malignt Melanom A B Slumpade befolkningskontroller C D Mängden AGE i huden korrelerar bra till tiden som förflutit sedan diabetesdiagnos (11, 20). I enlighet med vår hypotes, bör således längre tid sedan diabetesdiagnos, likställas med högre risk för strålningsskador som kan leda till malignt melanom. Därför stratifieras resultatet efter ålder, vilket indirekt avspeglar diabetesduration. I övrigt kommer även att stratifieras för kön, då skillnad föreligger i exponering för solljus mellan män och kvinnor (3). För alla stratum kommer den potentiella skillnaden mellan typ 1 diabetiker och icke diabetiker att beräknas genom odds ration (OR). En möjlig confounder är om solvanorna skiljer sig åt mellan diabetiker och icke diabetiker. Möjliga tänkbara orsaker till att så är fallet, skulle kunna vara att en individ med en redan etablerad sjukdom blir mer medveten om andra hälsorisker, som exempelvis solljus. En annan möjlighet är att föräldrar till ett barn med diabetes blir mer medvetna om övriga hälsorisker för barnet, och skyddar barnet mer mot solen, vilket även skulle kunna leda till barnet sedan blir mer hälsomedvetet självt. Solvanor kommer dock inte mätas i studien, detta eftersom studiematerialet är stort och studien är retrospektiv. En annan möjlig confounder i studien är skillnaden i effekt av solen beroende på hudfärg. Risken för malignt melanom minskar med mörkare hudfärg, samtidigt som D-vitamin syntesen minskar (21). Allt mer bevis samlas för kopplingen mellan TIDM och D-vitamin brist (22). Risken är att personerna i fält C, i figur 1, de individer utan malignt melanom med diabetes, får en övervikt av mörkhyade. Samma problematik kan tänkas inverka på individer med ljus hudfärg, det vill säga att T1DM risken ökar med minskad solexponering, samtidigt som risken för malignt melanom minskar. Att en individ bor i Sverige nu, innebär inte att personen i fråga har vistats i Sverige hela livet. Som tidigare nämnts är exponeringen under uppväxtåren viktig i utvecklandet av malignt melanom, dock har vi ingen anledning att tro att detta skiljer sig mellan de som har T1DM och de som inte har sjukdomen, bortsett från det resonemang som förs ovan: om en individ har växt upp i ett område med mindre UV-strålning skulle risken för T1DM kunna öka, medan risken för hudcancer minskar. UV strålning och dess effekter Sida 12

13 Ytterligare en möjlig confounder är att diabetes patienter har en större kontakt med sjukvården, vilket skulle kunna underlätta förfrågan angående misstänkta hudförändringar. Ett möjligt sätt att åtgärda detta hade varit att välja en kontrollgrupp, med liknande exponering för sjukvården. Skulle studien leda till att en association mellan T1DM och malignt melanom hittas, bör för det första associationen uppmärksammas. Mer forskning skulle behöva bedrivas på området för att säkerställa förhållandet och om det kvarstår, skulle diabetessjuka behöva informeras om riskerna. Studier som även mäter UV-exponering skulle behöva göras, för att kontrollera om ett dos-respons förhållande föreligger. Teoretiskt sett skulle en potentiell association mellan T1DM och malignt melanom kunna bero på någon annan komponent i diabetessjukdomen än ackumulering av AGE, vilket skulle kräva mer noggranna dos-respons studier mellan AGE koncentration i huden och utveckling av malignt melanom. UV strålning och dess effekter Sida 13

14 3. Källor 1. Strålsäkerhetsmyndigheten World Health Organisation kl Socialstyrelsen, Miljöhälsorapport 2009, ISBN: Miljömål strålsäkerhetsmyndigheten kl Strålsäkerhetsmyndigheten kl Miljömål strålsäkerhetsmyndigheten kl Strålsäkerhetsmyndigheten. laser/solen/solrad/ kl Strålsäkerhetsmyndigheten. laser/solen/myndighetens-uv-arbete/ kl Georg T. Wondrak, Myron K. Jacobson and Elaine L. Jacobson Endogenous UVAphotosensitizers: mediators of skin photodamage an novel targets for skin protection. Photocemical and Photobiological Sciences 2005, juli. 10. Laurent Marrot, Jean. Roch Meunier Skin DNA photodamage and its biological consequences. Amercian Academy of Dermatology, Inc Kumar, V; Abbas, A.K; Fausto, Nelson Robbins Basic Pathology, 8 th edition, (2007) W.B. Saunders Company, ISBN Shinichi Moriwaki, Yoshito Takahashi. "Photoaging and DNA repair". Journal of Dermatological Science (2008) 50, Puizina-Ivic N. "Skin aging" Acta Dermatovenerl Alp Adriat, 2008 juni; 17: F. de Fine Olivarius H. C. Wulf P. Therkildsen T. Poulsen J. Crosby M. Norval "Urocanic acid isomers: relation to body site, pigmentation, stratum corneum thickness and photosensitivity". Arch Dermatol Res (1997) 289 : Champe, P.C; Ferrier, D.R; Harvey, R.A; Lippincott's Illustrated Reviews: Biochemistry (2007) Lippincott Williams And Wilkins, ISBN UV strålning och dess effekter Sida 14

15 16. J.E. Roberts, Ocular phototoxicity, Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology 64 (2001) Cooper, S.J; Bowden, G.T; Ultraviolet B Regulation of Transcription Factor Families: Roles of Nuclear Factor-kappa B (NF-κB) and Activator Protein-1 (AP-1) in UVB-Induced Skin Carcinogenesis Curr Cancer Drug Targets June ; 7(4): Meerwaldt R, et al. (2005) Increased accumulation of skin advanced glycation endproducts precedes and correlates with clinical manifestation of diabetic neuropathy. Diabetologia 48(8): Svenska diabetikerförbundet aspx, besöktes kl Meerwaldt R, et al. (2004). Simple non-invasive assessment of advanced glycation endproduct accumulation. 47(7): Grant WB. (2006) Epidemiology of disease risks in relation to vitamin D insufficiency. Prog Biophys Mol Biol 92(1): Mohr SB, et al. (2008) The association between ultraviolet B irradiance, vitamin D status and incidence rates of type 1 diabetes in 51 regions worldwide. Diabetologia 51(8): Figurer Figur 1: Socialstyrelsen, Miljöhälsorapport 2009, ISBN: Figur 2: Strålsäkerhetsmyndigheten Figur 3: Laurent Marrot, Jean. Roch Meunier Skin DNA photodamage and its biological consequences. Amercian Academy of Dermatology, Inc Figur 4: Laurent Marrot, Jean. Roch Meunier Skin DNA photodamage and its biological consequences. Amercian Academy of Dermatology, Inc UV strålning och dess effekter Sida 15