Inventering av kunskapsläget - Lucentis och Avastin. 2. Summering av vetenskaplig information

Transkript

1 Inventering av kunskapsläget - Lucentis och Avastin Bakgrund Lucentis (ranibizumab) är godkänt för behandling av neovaskulär åldersrelaterad makuladegeneration (AMD), för nedsatt syn på grund av diabetiska makulaödem (DME) samt för nedsatt syn på grund av makulaödem till följd av retinala venocklusioner (RVO). Ranibizumab är ett fab-fragment av en antikropp som hämmar vascular endothelial growth factor (VEGF). Lucentis, 0,5 mg i 50 µl, administreras som en glaskroppsinjektion. Avastin (bevacizumab), 25 mg/ml, är godkänt för behandling av metastaserad kolorektalcancer, bröstcancer, icke-småcellig lungcancer, njurcellscancer och äggstocks-, äggledar- eller primär bukhinnecancer. Bevacizumab är en antikropp som hämmar effekten av VEGF. Vid behandling av ögonsjukdomar dispenseras vanligen Avastin till mindre portioner varefter 1,25 mg i 50 µl administreras i glaskroppen. Genentech har utvecklat och tillverkar både Avastin och Lucentis medan Roche (Avastin) och Novartis (Lucentis) har marknadsföringstillstånden i Europa. 2. Summering av vetenskaplig information 2.1. Kvalitet Tabell 1. Summering av kvalitetskarakteristika för Avastin och Lucentis. Avastin Lucentis Aktiv substans Bevacizumab (fullängds monoklonal antikropp, 149 kd) Ranibizumab (Fabfragment, 48kD) Expressionssystem CHO-celler E.coli Posttranslationella Glykosylering mm - modifieringar Farmacevtisk form Koncentrat för lösning för infusion Lösning för injektion Styrka 25 mg/ml 10 mg/ml Avsedd administrering IV infusion Intravitreal Dos (ml) 1.25 mg (0.05ml) 0.5mg (0.05ml) Formulering Trehalos Natriumfosfat Polysorbat 20 Trehalos Histidin Polysorbat 20 Lagring 2 C-8 C 2 C - 8 C Specifikation partiklar* Omräknat till per ml Per ml 10 µm <1500 <50 *Krav i Europafarmakopén för parenteralia och krav i United States Pharmacopoeia (USP) för ögonpreparat. Standarden för ögonläkemedel gäller primärt de som administreras på andra sätt än intravitrealt, men har ändå tillämpats på Lucentis. Postadress/Postal address: P.O. Box 26, SE Uppsala, SWEDEN Besöksadress/Visiting address: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala Telefon/Phone: +46 (0) Fax: +46 (0) Internet: registrator@mpa.se

2 Till skillnad från preparat avsedda för parenteral (intravenös och subkutan) administrering har Europa-farmakopén inga normer för intravitrealt administrerade läkemedel. Läkemedelsverket förordar en lägre aggregat/partikel-specifikationer och endotoxin-nivåer för intravitreala produkter som en försiktighetsprincip. Det är i linje med amerikansk standard för ögonläkemedel (USP 789). Som visas i tabellen ovan är för Lucentis högsta tillåtna antal och storleksfördelning av partiklar reglerat enligt USP 789, dvs. Lucentis måste innehålla färre partiklar (max 50 st > 10µm/ml, Ett Ögonblick, 2011) jämfört Avastin (max 1500st > 10 µm/ml). Ranibizumab produceras i E. coli och är inte glykosylerat. Bevacizumab produceras i mammalieceller och är glykosylerat. Avastin tillhandahålls som en lösning innehållande 100 mg bevacizumab i 4 ml. För ögonbruk dispenseras lösningen till mindre portioner. Hanteringssteget torde innebära en ökad risk för kontamination och partikelbildning, det senare i synnerhet om ompackning till injektionsspruta sker, detta på grund av silikonoljepartiklar, eventuellt med vidhängande proteinaggregat. Potentiella problem med ompackning har adresserats i en Genetech-sponsrad undersökning (Liu et al., 2011) initierad på grund av rapporter om ökat intraokulärt tryck och inflammation vid intravitreal användning av Avastin. Studien konkluderade att bevacizumab som packats om i sprutor kunde innehålla en ökad mängd partiklar och proteinaggregat. Majoriteten av partiklarna tycktes relaterade till silikonolja (smörjmedel i spruta) men oavsiktlig frysning/tining (dålig kontroll på kylkedjan vid transporter) och mekanisk chock (ovarsam hantering) bedömdes som orsaker till en ökning av partiklar och proteinaggregat. Halterna varierade kraftigt mellan apotek, batcher och enskilda sprutor och trenderna var inte konklusiva. Slutsatserna var att fler studier behövs. Aggregat i proteinläkemedel har för andra preparat visats vara en av orsakerna till potentiella säkerhetsproblem, såsom immunreaktioner inklusive bildning av neutraliserande antikroppar (Demeule 2006, Carpentier 2009, Bucciantini 2001). Litteraturen som refereras till begränsar sig till parenteral administrering. Läkemedelsverkets kommentar Från kvalitetsperspektiv skiljer sig Avastin från Lucentis, till exempel avseende aktiv substans och högsta tillåtna partikelhalt. För ögonbruk dispenseras Avastin till mindre portioner. Publicerade farmacevtisk data visar att hanteringssteget kan innebära en ökad risk för bildning av subvisuella partiklar. Den kliniska relevansen av detta är oklar. Dock har ett antal kluster av ögoninflammationer rapporterats efter användning av Avastin, se säkerhet nedan. En risk för mikrobiell kontamination kan inte heller uteslutas. Inventering av kunskapsläget Lucentis och Avastin 2 (16)

3 2.2. Farmakodynamik och farmakokinetik Både ranibizumab och bevacizumab binder till och hämmar effekterna av VEGF. Ranibizumab har en högre affinitet för VEGF (Kd= <0,3 nm) än bevacizumab (0,8-1,8 nm). Den valda 0,5 mg-dosen av ranibizumab är baserad på prekliniska data och flertalet kontrollerade studier. Avseende Avastin har i huvudsak 1,25 mg använts, då de 50µl som är volymsmässigt rimliga att injicera i glaskroppen innehåller 1,25 mg av bevacizumab Farmakokinetik Ranibizumab och bevacizumab utsöndras från glaskroppen till cirkulationen, dvs. glaskroppen fungerar som en depå för frisättning av substans över tid. Halveringstiden av ranibizumab i glaskroppen uppskattas till 9 dagar (Lucentis, Produktresumé) och modelleringar tyder på att frisättningen från glaskroppen är snabbast de första dagarna efter injektionen. I cirkulationen har ranibizumab en halveringstid på cirka 2 timmar (Lucentis, European Public Assessment Report EPAR). Då plasmanivåerna av ranibizumab är låga efter intravitreal administrering (uppskattat Cmax 3 ng/ml, Cmin 0,5 ng/ml) finns ett mått av osäkerhet angående denna halveringstid, dock är den i paritet med vad rapporterats för andra fab-fragment som administrerats systemiskt (25 minuter för Angiox och 1,5 h för LeukoScan). Maximala plasmanivåer av ranibizumab motsvarar de som i cellstudier gav en 10% hämning av VEGF. Bevacizumab har en halveringstid i plasma på dagar (Avastin, Produktresumé) vilket motsvarar vad som vanligtvis rapporteras för fullängdsantikroppar i cirkulationen. Publicerade data för Avastin (Nomoto 2009) och data som låg som grund för ansökan om godkännande för Lucentis (EPAR) har rapporterat att både bevacizumab och ranibizumab har en god penetration genom retinas lager Rapporterade effekter på VEGF i cirkulationen Carneiro (2011) rapporterade att plasmanivåerna av VEGF var reducerade med 42 % 4 veckor efter 3 månatliga intravitreala injektioner av 1,25 mg bevacizumab administrerat till patienter med fuktig AMD, medan 0,5 mg ranibizumab administrerat på samma sätt inte gav någon skillnad i cirkulerande VEGF-nivåer (-0,7 %). Hos patienter med proliferativ diabetesretinopati rapporterades (Matsuyama, 2010) att en intravitreal injektion av bevacizumab reducerade fritt VEGF i plasma med 90 % en dag efter injektionen. Efter en månad var VEGF-nivåerna reducerade med 77 % jämfört med utgångsvärdet och väsentlig lägre än nivåerna hos friska individer, se tabell nedan. Inventering av kunskapsläget Lucentis och Avastin 3 (16)

4 Tabell 2. Nivåer (pg) av immunoreaktivt VEGF per ml plasma hos patienter med proliferativ diabetesretinopati som behandlats med intravitrealt bevacizumab. Från Matsuyama 2010 n Medel SEM Median p* percentil percentil Kontrollpersoner 30 92,0 13,5 77,8 35,9 148,8 Diabetiker före bevacizumab ,0 25,3 95,3 70,9 125,3 Diabetiker 1 dag efter 11 9,7 3,7 8,1 1,0 11,3 <0,001 bevacizumab Diabetiker 1 vecka efter 11 11,7 2,4 9,8 6,5 16,9 <0,001 bevacizumab Diabetiker 1 månad efter bevacizumab 11 25,9 7,9 17,4 8,4 34,3 <0,001 *P-värdet jämför diabetiker före och efter bevacizumab En ytterligare studie (Barros-Pereira, 2011) indikerade att cirkulerande nivåer av VEGF minskade signifikant 28 dagar efter intravitreal injektion hos bevacizumabbehandlade patienter med fuktig AMD (p= 0,00006). Intravitrealt ranibizumab gav också en sänkning plasma-vegf vid samma tidpunkt, men sänkningen var inte statistiskt signifikant (p=0,119). Denna studie har endast publicerats i form av ett abstrakt och informationen är ofullständig. I ansökan som låg som grund för godkännandet av Lucentis noterades inga genomsnittliga förändringar i VEGF-nivåer hos Lucentis-behandlade AMD-patienter (EPAR). Läkemedelsverkets kommentar Vid onkologiskt bruk av bevacizumab administreras en cirka 1 000x högre dos jämfört de 1,25 mg som administreras i ögat. Ur detta perspektiv är det något förvånande att de 1,25 mg av bevacizumab som ges till ögat tycks ge en markant och långvarig sänkning av cirkulerande VEGF. Sammantaget kan farmakodynamiska och farmakokinetiska data som visar på en längre halveringstid av bevacizumab och en högre grad av bindning till fritt VGEF tyda på en större risk för systembiverkningar jämfört ranibizumab Effekt En randomiserad, kontrollerad klinisk studie, sponsrad av National Eye Institute, som publicerades 2011 (CATT-studien) utgör underlaget för en jämförelse mellan Lucentis (0,5 mg) och Avastin (1,25 mg). I studien randomiserades patienter med fuktig AMD till en av fyra behandlingsarmar; Lucentis eller Avastin månatligen, Lucentis eller Avastin initialt en injektion och sedan vid behov. Efter ett år observerades en genomsnittlig ökning av synskärpan mätt som antalet bokstäver på en standardiserad syntavla i alla behandlingsgrupperna: Lucentis månatligen + 8,5 ±0.8, Avastin månatligen + 8,0 ±1.0, Lucentis vid behov + 6.8±0.8 Inventering av kunskapsläget Lucentis och Avastin 4 (16)

5 och Avastin vid behov +5.9±1.0. Vid behovsanpassad behandling gavs 6,9±3,0 Lucentis-injektioner och 7,7±3,5 Avastin-injektioner. I en non-inferiority-analys (99,2 % CI) där skillnaden mellan behandlingsgrupperna ej fick överstiga 5 bokstäver sågs nedanstående utfall. Tabell 3. Skillnad (99,2% konfidensintervall) i synskärpa (bokstäver) mellan Lucentisoch Avastin-behandlade grupper efter ett år. Från: The CATT study group Behandlingsgrupp Skillnad i synskärpa (99,2 % CI) Bevacizumab månatligen vs. Ranibizumab -0,5 (-3,9 ; 2,9) månatligen Bevacizumab vid behov vs. Ranibizumab vid behov -0,8 (-4,1 ; 2,4) Avseende utvärdering av anatomiska parametrar såsom central retinatjocklek och läckage sågs en fördel för Lucentis över Avastin. Läkemedelsverkets kommentar Effekten av Avastin jämfört Lucentis har bara studerats för patienter med fuktig AMD. Jämförande data för andra för Lucentis godkända ögonindikationer saknas. Vid fuktig AMD visar resultaten från CATT-studien på effekter i samma storleksordning Säkerhet Som underlag för godkännandet och i uppföljningsprogrammet efter godkännandet av Lucentis ingår kliniska prövningar med cirka patienter med fuktig AMD, DME och RVO samt biverkningsrapportering omfattande ca 1,2 miljoner patientbehandlingsår (Ett Ögonblick, 2011). För Avastin saknas motsvarande systematiska säkerhetsuppföljning Ögonsäkerhet Lucentis Vid godkännande av Lucentis identifierades följande risker för komplikationer relaterade till injektionen av Lucentis och risker för ögonbiverkningar av ranibizumab: endoftalmit, ögoninflammation, retinaavlossning, retinaruptur, traumatisk katarakt, ökat intraokulärt tryck, biverkningar potentiellt relaterade till intraokulära antikroppar riktade mot ranibizumab samt effekter på retinal blodflöde. Som ett led i uppföljningen av säkerhetsprofilen av ett läkemedel åläggs företagen att regelbundet sammanställa spontanrapporterade biverkningar. Dessa värderas av Läkemedelsverket. Av Novartis sammanställda spontanrapporter (icke allvarliga och allvarliga) mellan och summeras i tabellen nedan. Siffrorna relateras till en uppskattad användning av över 1 miljon patientår. Inventering av kunskapsläget Lucentis och Avastin 5 (16)

6 Tabell 4. Relevanta ögonbiverkningar rapporterade för Lucentis och Rapporterad biverkning/komplikation Antal Endoftalmit 427 Ögoninflammation Retinaavlossning 55 Retinaruptur 25 Traumatisk katarakt 107 Ökat intraokulärt tryck 149 Händelser vid försämrat retinalt blodflöde 8 Retinal pigmentepitelruptur 116 CB syndrom, hallucinationer/synhallucinationer 6 Retinal pigmentepitelavlossning 29 Försämring av retinal blodflöde 76 Retinablödning 62 Makulahål 11 Glaskroppsblödning 45 Vaskulit 6 Keratit 5 Ischemisk optisk neuropati 2 Off-label-användning Alla typer av ögoninflammationer 2 Användning utanför de för Lucentis godkända indikationerna Avastin Det saknas en systematisk uppföljning av biverkningar av Avastin vid ögonanvändning. Spontanrapportering av biverkningar De för Läkemedelsverket tillgängliga biverkningsdatabaserna Swedis och Eudravigilance särskiljer inte indikation och bara de biverkningar/komplikationer som är osannolika på grund av behandling av för Avastin godkända onkologiska indikationer kan identifieras utan att varje rapport detaljgranskas, dvs. bara endoftalmiter kan med säkerhet identifieras som orsakade av glaskroppsinjektionen. Utöver endoftalmiter kan rapportering av intraokulär inflammation (sammanslagna söktermer: hypopyon, pseudoendophthalmitis, anterior chamber cell, anterior chamber flare, anterior chamber inflammation, iridocyclitis, iritis, uveitis, vitritis), katarakt och bakre kapselgrumling samt eventuellt optikusneuropati vara relaterat till användning i ögat. Dock kan vissa ögonbiverkningar, till exempel optikusneuropati, vara relaterade till biverkningar av annan onkologisk behandling eller på grund av komorbiditet. Mellan 2005 och rapporterades till Swedis 40 biverkningar totalt varav ett (1) fall av endoftalmit, den enda ögonbiverkningen som rapporterades. Läkemedelsverket känner till att det finns en underrapportering av endoftalmiter efter Avastin-användning i Sverige. Inventering av kunskapsläget Lucentis och Avastin 6 (16)

7 Mellan 2007 och rapporterades till Eudravigilance totalt rapporter (fall) varav 3-4% av dessa rapporter var ögonbiverkningar. Av dessa fanns 143 rapporterade endoftalmiter, 313 fall av intraokulär inflammation (sammanslagna termer enligt ovan), 28 fall av katarakt och bakre kapselgrumling, samt 17 fall av optikusneuropati. Bland av Roche sammanställda spontanrapporter för Avastin har företaget försökt att identifiera de som rapporterats efter ögonanvändning. Mellan och rapporterades 291 konfirmerade fall av ögonanvändning och 179 ögonbiverkningar/komplikationer. Biverkningarna dominerades av ögoninflammationer, majoriteten allvarliga, vilka inkluderade tre kluster av inflammationer, se summering i tabell nedan. Antalet biverkningar kan inte relateras till omfattningen av användningen av Avastin då eventuella uppskattningar skulle bli mycket grova. Tabell 5. Allvarliga ögonbiverkningar/komplikationer rapporterade för Avastin och Rapporterad allvarlig biverkning/komplikation Antal Endoftalmit 23 Ögoninflammation 1 55 Retinaavlossning 16 Katarakt 5 Ökat intraokulärt tryck 10 Retinal pigmentepitelruptur 11 Retinablödning 4 Makulahål 4 Glaskroppsblödning 6 Synförsämring 7 Blindhet 2 5 Retinal arteriell eller venocklusion 10 1 Alla typer av allvarliga ögoninflammationer 2 Blindhet orsakades av endoftalmiter i 2 av fallen Ett av de tre kluster av allvarliga inflammationer som rapporterades av Sato (2010) inkluderas i tabellen ovan och adresseras också nedan. Det förelåg en misstanke om att dispenserat Avastin hade lagrats innan användning. Publicerade säkerhetsdata Ett antal rapporter avseende intraokulär inflammation har publicerats. Andra studier rapporterar en låg incidens av biverkningar. Några av de publicerade studierna summeras nedan. Fung 2006 The International Intravitreal Bevacizumab Safety Survey: Biverkningsrapportering via ett internetbaserat formulär sammanställdes från patienter som behandlats med intravitrealt Avastin mellan november 2005 och april Undersökningen annonserades via e-post. Rapporter från 70 kliniker från 12 länder omfattade injektioner administrerade till patienter. Ingen av de Inventering av kunskapsläget Lucentis och Avastin 7 (16)

8 rapporterade biverkningarna översteg 0,21%, se tabell nedan, och användningen konkluderades som säker. Tabell 6. Incidens specifika biverkningar rapporterade efter intravitreal användning av Avastin. Från Fung Biverkningar/komplikationer Antal (%) Potentiella behandlingsrelaterade biverkningar/komplikationer Kornealt skrapsår 11 (0,15) Linsskada 1 (0,01) Endoftalmit 1 (0,01) Retinaavlossning 3 (0,04) Övriga Mild obehagskänsla 10 (0,14) Klåda 1 (0,01) Övergående ökning av intraokulärt tryck 1 (0,01) Subkonjunktival blödning 2 (0,03) Potentiellt läkemedelsrelaterade ögonbiverkningar Inflammation/uveitis 10 (0,14) Kataraktprogression 1 (0,01) Akut synförlust 5 (0,07) Central retinal artärocklusion 1 (0,01) Övriga Ökad/ny subretinal blödning 4 (0,06) Retinal pigmentepitelruptur 4 (0,06) Potentiella läkemedelsrelaterade systemiska biverkningar Hypertension 15 (0,21) Djup ventrombos 1 (0,01) Transient ischemisk attack 1 (0,01) Stroke 5 (0,07) Hjärtinfarkt 0 (0) Död 2 (0,03) Berger 2009: Kluster av bevacizumab-relaterade svåra intraokulära inflammationer påminnande om Toxic anterior segment syndrome (TASS) rapporterades från Kanada. Under 4 månader 2008 rapporterades 102 fall från 13 olika grupper till den Kanadensiska ögonläkarföreningen (Holland, 2009). I ett Direct Healthcare Professional Communication (DHPC)-brev från Genentech (december 2008) beskrivande 32 av fallen, konkluderades att majoriteten av inflammationerna rapporterades efter användning av samma tillverkningsbatch av Avastin. Efter en genomgång av den Europeiska läkemedelsmyndigheten (European Medicines Agency, EMA) distribuerade Roche motsvarande brev till oftalmologer i Europa (februari 2009). Wickremasinghe 2008: En publikation från en oberoende Australiska grupp rapporterade 14 av 1278 patienter behandlade med Avastin fick akut intraokulär inflammation utan några tecken på bakterieinfektion. Georgopoulos 2009: En publikation från en oberoende Österrikisk grupp rapporterade 8 av ca 2500 patienter behandlade under 2006 och 2007 fick svår intraokulär inflammation utan några tecken på bakterieinfektion. Inventering av kunskapsläget Lucentis och Avastin 8 (16)

9 Sato 2010: En publikation från en oberoende Japansk grupp rapporterade att 5 av 35 konsekutivt patienter behandlade med samma tillverkningsbatch av Avastin fick svår intraokulär inflammation påminnande om TASS. Kina 2010 (China Daily): Under september 2010 rapporterade kinesisk media om akut intraokulär inflammation hos 61 av 116 patienter som behandlats med Avastin i Shanghai. Shanghais hälsomyndigheter (Shanghai Municipal Health Bureau) rapporterade senare 79 fall. Informationen avseende detta är begränsad. Yamashiro 2010: Denna Japanska grupp rapporterade 14 konsekutiva fall av steril endoftalmit från en tillverkningsbatch som delats upp i 20 mindre portioner och administrerats till 19 ögon hos 15 patienter. Några bakterier kunde inte isoleras. Fukami 2011: Sex konsekutiva fall av steril endoftalmit rapporterades efter administrering av en tillverkningsbatch av Avastin till 12 ögon (artikel på Japanska, endast abstrakt). FDA Alert 2011: FDA rapporterar att minst 12 patienter har fått allvarliga ögoninfektioner (kluster av Streptococcus) efter behandling med Avastin som dispenserats till mindre förpackning på apotek där kontaminationen sannolikt skedde. Alla utom en patient fick bestående synnedsättning eller blev blinda. Läkemedelsverkets kommentar En övervägande del av biverkningsdata kommer från patienter med fuktig AMD då omfattningen av användningen av Lucentis och Avastin är störst i denna patientgrupp. För Lucentis har säkerheten hos patienter med DME och RVO framför allt studerats i kliniska prövningar då dessa indikationer nyligen godkändes (2011). Vad gäller Avastin är kunskapen om biverkningsprofilen hos dessa patienter i stort sett obefintlig. De ögonbiverkningar som rapporterats för Lucentis under 2007 till mars 2011 baseras på en uppskattad användning av över en miljon patientår. Jämfört med den internetbaserade undersökningen för Avastin (Fung) som baserades på drygt patienter tycks incidensen rapporterade biverkningar lägre för Lucentis. Även om biverkningsrapporteringen i studien av Fung inte verkar vara fullständig, till exempel så rapporteras lika många dödsfall som subkonjunktivala blödningar, så kan inte en slutsats att Avastin skulle ge en högre incidens biverkningar baseras på dessa data då den internetbaserade rapporteringen kan liknas vid en stimulerad spontanrapportering. En sådan förväntas ge fler fall av biverkningarna jämfört med vanlig spontanrapportering. Inventering av kunskapsläget Lucentis och Avastin 9 (16)

10 Det går inte att dra några säkra slutsatser utifrån spontanrapporterade biverkningar av Avastin från Swedis eller Eudravigilance. Rapporterade endoftalmiter är relativt få vilket antingen pekar på en betryggande säkerhet eller en större underrapportering vid användning av ett icke-godkänt preparat. Bland rapporterna från Eudravigilancedatabasen noteras dock en förhållandevis hög andel ögoninflammationer. Även om omfattningen av användningen av Avastin inte kan relateras antalet biverkningsrapporter, i relation till andra rapporterade ögonbiverkningar noteras också bland de av företaget sammanställda biverkningsrapporterna för Avastin en hög andel allvarliga ögoninflammationer. Majoriteten av de publicerade rapporterna avseende kluster av svåra ögoninflammationer har inte tidigare diskuterats från regulatoriskt håll och antalet rapporter är fler än förväntat. Motsvarande inflammationskluster har inte rapporterats för Lucentis. Det är möjligt att de rapporterade klustren kan relateras till specifika batcher av Avastin, batcher som uppfyller kvalitetskriterierna för intravenös användning. De kan också bero på andra orsaker, till exempel på förändringar i partikelstorlekar/ aggregatbildning vid dispensering till mindre portioner eller på att dispenserat Avastin hade lagrats innan användning. Avastin är (liksom Lucentis) en steril lösning och ger som sådan inte bakteriella endoftalmiter. Dock ökar rimligtvis risken för bakteriekontamination då ett extra hanteringssteg införs när en injektionsflaska med Avastin delas upp till fler patienter. Omfattningen av risken för endoftalmiter på grund av det extra hanteringssteget ter sig svår att bedöma. Sammantaget är signalen om svåra intraokulära inflammationer efter användning av Avastin oroande. Jämfört med en endoftalmit där patienten löper en stor risk för en permanent synförsämring eller blindhet återfår dock vanligtvis patienten sin syn även efter en allvarlig ögoninflammation Studier jämförande Lucentis och Avastin I CATT-studien och i en amerikanska retrospektiv, Genetech-sponsrad databasstudie ( Medicare 2 ) jämförs ögonbiverkningar efter behandling med Avastin och Lucentis hos patienter med fuktig AMD. CATT-studien I CATT-studien rapporterades 2 (0,7 %) fall av endoftalmit för Lucentis och 4 fall (1,4%) för Avastin. Ett fall av pseudoendoftalmit ( steril endoftalmit ) rapporterades för Lucentis. Medicare 2 (Gower 2011) I denna studie gjordes en retrospektiv värdering av ögonbiverkningar efter intravitreal administrering av Lucentis eller Avastin till patienter (46 % Lucentis) med fuktig AMD. Jämfört med patienter som behandlats med Lucentis hade patienter som behandlats med Avastin en 19 % lägre risk att få ett ökat intraokulärt tryck/glaukom (HR 0,81; 99 Inventering av kunskapsläget Lucentis och Avastin 10 (16)

11 % CI: 0,71-0,93), men hade en 80 % högre risk att få intraokulär inflammation (HR: 1,8; 99 % CI: 1,2-2,8), och en 11 % högre risk att genomgå kataraktkirurgi (HR: 1,11; 99 % CI: 1,01-1,23). Denna studie har endast publicerats som ett abstrakt och informationen är begränsad. Läkemedelsverkets kommentar Det saknas studier som direkt jämför ögonbiverkningar av Avastin och Lucentis hos patienter med DME och RVO. CATT-studien indikerar inga skillnader mellan de två behandlingarna men är för begränsad i storlek för att några konklusioner ska kunna dras. Medicare-studien är endast publicerad som ett abstrakt och även om studien rapporterats vara justerad för ko-morbiditeter, demografiska skillnader och socioekonomiska faktorer innehåller den ett stort mått av osäkerhet (se systemisk säkerhet nedan) och data ska tolkas med försiktighet. Dock noteras att risken för ögoninflammation synes märkbart förhöjd efter användning av Avastin Systemisk säkerhet Lucentis En risk för systemiska biverkningar såsom stroke potentiellt associerad med systemisk hämning av VEGF har identifierats i uppföljningsprogrammet efter godkännandet av Lucentis. Nedan summeras väsentliga systemiska biverkningar (allvarliga och icke allvarliga) rapporterade under till Biverkningsrapporteringen baseras på över 1 miljon patientår. Tabell 7. Relevanta systembiverkningar rapporterade för Lucentis ( ). Rapporterad biverkning Antal Kardiovaskulära händelser 1 21 Cerebrovaskulära händelser 1 61 Överkänslighetsreaktioner 246 Hypertension 134 Blödning 95 Proteinuri 3 Hjärtinfarkt 156 CNS-blödning/cerebrovaskulär händelse 53 Övriga arteriella tromboemboliska händelser 367 Övriga venösa tromboemboliska händelser 34 1 Kardiovaskulära och cerebrovaskulära händelser (ex. hjärtinfarkt, CNS-blödning) specificerades där möjligt efter den inledande rapporteringsperioden. Inventering av kunskapsläget Lucentis och Avastin 11 (16)

12 Avastin Som tidigare beskrivits särskiljer inte biverkningsrapporteringen från Swedis och Eudravigilance vilken indikationen behandlingen avser och varje enskild rapport måste granskas för att skilja ögonanvändning från den onkologiska. I Swedis rapporterades totalt 39 systembiverkningar I Eudravigilance rapporterades fall mellan 2007 och varav 3-4% var ögonbiverkningar. Bland sammanställda spontanrapporter för Avastin har Roche försökt att identifiera också de systembiverkningar som rapporterats efter ögonanvändning. Mellan och rapporterades 48 allvarliga systembiverkningar, se tabell nedan. Som för ögonbiverkningar kan inte antalet systembiverkningar relateras till omfattningen av användningen. Tabell 8. Väsentliga och allvarliga systembiverkningar rapporterade efter ögonanvändning av Avastin ( ). Rapporterad biverkning Antal Hypertension 6 Blödning 8 Gastrointestinal perforering 1 Stroke 18 Arteriella tromboemboliska händelser 30 Venösa tromboemboliska händelser Studier Jämförande Lucentis och Avastin I CATT-studien och i två amerikanska retrospektiva databasstudier (Medicare 1 och 2) jämförs systemiska biverkningar hos patienter med fuktig AMD efter behandling med Avastin och Lucentis. CATT-studien CATT-studien inkluderade patienter med fuktig AMD. I studien observerades en högre incidens allvarliga systemiska biverkningar hos patienter som behandlats med Avastin jämfört med Lucentis (24,1 % vs. 19,0 %; RR 1,29; 95 % CI 1,01 1,66), se tabell nedan. Dock kunde skillnaden i rapporteringen inte hänföras till någon specifik typ av biverkningar. Vidare noteras att den högsta incidensen dödsfall noterades i bevacizumab-armen som fick återbehandling vid behov och sammanlagt 8 injektioner under det första behandlingsåret. Bland bevacizumab-behandlade patienter som fick månatliga injektioner var incidensen dödsfall jämförbar med den som observerades i båda ranibizumab-grupperna. Att notera är också att bevacizumab-behandlade patienter var i genomsnitt ett år äldre jämfört de som fick ranibizumab (79,8 vs. 78,8 år) och att de hade en högre incidens av tidigare kardiovaskulär sjukdom (hjärtinfarkt 13 % vs. 10,4 %, stroke och TIA 6,7 % vs. 5 %). Inventering av kunskapsläget Lucentis och Avastin 12 (16)

13 Tabell 9. CATT - Biverkningar under det första studieåret*. Från The CATT study group Ranibizumab Bevacizumab Ranibizumab Bevacizumab p månatligen månatligen vid behov vid behov Antal patienter Mellan grupper Mellan läkemedel Allvarlig N (%) systembiverkning Dödsfall - alla orsaker 4 (1,3) 4 (1,4) 5 (1,7) 11 (3,7) 0,18 0,22 Arteriella 7 (2,3) 6 (2,1) 6 (2,0) 8 (2,7) 0,97 0,85 tromboemboliska händelser Ej fatal hjärtinfarkt 2 (0,7) 2 (0,7) 3 (1,0) 1 (0,3) 0,78 0,73 Ej fatal stroke 3 (1,0) 2 (0,7) 1 (0,3) 2 (0,7) 0,88 1,00 Vaskulär död 2 (0,7) 2 (0,7) 2 (0,7) 5 (1,7) 0,57 0,38 Venösa tromboemboliska 0 4 (1,4) 2 (0,7) 1 (0,3) 0,08 0,28 händelser TIA 1 (0,3) 0 2 (0,7) 3 (1,0) 0,48 1,00 Hypertension 0 2 (0,7) 0 0 0,06 0,24 1 allvarlig systemisk 53 (17,6) 64 (22,4) 61 (20,5) 77 (25,7) 0,11 0,04 biverkning Organklass (MedDRA) Hjärtsjukdom 10 (3,3) 16 (5,6) 12 (4,0) 13 (4,3) 0,61 0,32 Infektion 6 (2,0) 11 (3,8) 12 (4,0) 18 (6,0) 0,09 0,10 Sjukdom nervsystemet 6 (2,0) 9 (3,1) 12 (4,0) 9 (3,0) 0,54 1,00 Skada/procedurrelaterad 7 (2,3) 11 (3,8) 8 (2,7) 9 (3,0) 0,76 0,39 komplikation Neoplasm, benign el. 7 (2,3) 5 (1,7) 10 (3,4) 9 (3,0) 0,62 0,71 malign Kirurgisk el. medicinsk 4 (1,3) 6 (2,1) 4 (1,3) 8 (2,7) 0,57 0,20 behandling Gastrointestinal 3 (1,0) 6 (2,1) 2 (0,7) 9 (3,0) 0,11 0,02 sjukdom Annan 18 (6,0) 26 (9,1) 16 (5,4) 28 (9,3) 0,14 0,03 Ögonbiverkning i studieögat Endoftalmit 2 (0,7) 4 (1,4) 0 0 0,03 0,45 Pseudoendoftalmit 1 (0,3) ,00 1,00 * Multipla händelser i samma kategori räknade en gång. Dödsfall efter hjärtinfarkt, stroke och hjärtstillestånd. MedDRA: Medical Dictionary for Regulatory Activities. Data presenteras bara för organklasser där mer än 20 händelser rapporterats. Begränsad andrahandsrapportering av 2-årsdata (Irv Arons Journal, 2011) indikerar en jämförbar säkerhetsprofil mellan Lucentis och Avastin (total dödlighet bevacizumab vs. ranibizumab: 2,8 vs. 2,9 %, arteriella tromboemboliska händelser bevacizumab vs. ranibizumab: 1,7 vs. 2,2 % och stroke 2,2 % för båda). Medicare 1 (Curtis 2010) I den första av två databasstudier som bygger på data från Medicare gjordes en retrospektiv genomgång där patienter som fått intravitreal anti-vegf-terapi för fuktig AMD (Macugen, Lucentis och Avastin) jämfördes med de som fått Inventering av kunskapsläget Lucentis och Avastin 13 (16)

14 fotodynamisk terapi (Visudyne). Studien fokuserade på dödlighet, hjärtinfarkt, blödningar och stroke och sponsrades av OSI Eyetech (företaget som utvecklade Macugen). I en undergrupp behandlingsnaiva patienter som fick antingen Lucentis (ca ) eller Avastin (ca ) under perioden juli och december 2006 indikerades en lägre risk för död och stroke med Lucentis jämfört Avastin trots en något högre grad av diabetes hos Lucentis-behandlade patienter. Denna skillnad kvarstod efter justering för ålder, kön, etnicitet och ko-morbiditet. Dock sågs ingen signifikant skillnad avseende hjärtinfarkt eller blödningar. I ett försök att reducera störfaktorer inkluderades endast patienter från kliniker där bara Lucentis eller bara Avastin tillhandahölls (Exclusive providers, ca Lucentis-behandlade och ca Avastin-behandlade). Skillnaden mellan behandlingsgrupperna kvarstod ej vid denna analys som justerats för baslinjekarakteristika och ko-morbiditeter, se tabell nedan. Tabell 10. Justerad och icke-justerade ettårsdata jämförande biverkningar av ranibizumab och bevacizumab. Från Curtis 2010 Biverkning Ranibizumab n/n (%) Bevacizumab n/n (%) Justerad (HR 95% CI) Ej justerad a (HR 95% CI) Juli-december 2006 b Död alla orsaker 647/ (4,1) 833/ (4,7) 0,87 (0,76-0,99) 0,86 (0,75-0,98) Hjärtinfarkt 1390/ (1,1) 1793/ (1,3) 0,84 (0,64-1,08) 0,83 (0,64-1,08) Blödning 2025/ (5,8) 2403/ (5,6) 1,04 (0,92-1,16) 1,03 (0,92-1,16) Stroke 1471/ (1,8) 1893/ (2,2) 0,80 (0,65-0,97) 0,78 (0,64-0,96) Exclusive Providers c Död alla orsaker 197/4821 (4,7) 225/6147 (4,3) 1,11 (0,87-1,43) 1,10 (0,85-1,41) Hjärtinfarkt 423/4821 (1,1) 493/6147 (1,3) 0,86 (0,53-1,41) 0,87 (0,53-1,41) Blödning 569/4821 (5,3) 651/6147 (5,2) 1,02 (0,81-1,29) 1,01 (0,80-1,28) Stroke 438/4821 (2,1) 529/6147 (2,4) 0,88 (0,62-1,26) 0,87 (0,61-1,24) a Hazard ratios för ranibizumab jämfört bevacizumab efter justering för demografiska variabler och ko-morbiditet (se Curtis 2010). b I slutet av studien fick nästan alla nybehandlade patienter ranibizumab eller bevacizumab som första linjens terapi. I sekundäranalysen begränsades därför studiepopulationen till nybehandlade patienter som fick ranibizumab eller bevacizumab. c Det finns en sannolikthet att patienter med högre socioekonomisk status fick ranibizumab vilket kunde ha gett ett selektionsbias i primäranalysen. Därför begränsades sekundäranalysen till patienter till de kliniker som i 95% av fallen tillhandahöll antingen bevacizumab eller ranibizumab. Medicare 2 (Gower 2011) Medicare-studien var en Genentech-sponsrad, retrospektiv genomgång av dödsfall och vårdtillfällen hos patienter med fuktig AMD som fått antingen Avastin eller Lucentis. Efter justeringar för demografiska skillnader, ko-morbiditeter och socioekonomisk status konkluderades att patienter som fick Avastin löpte en 11 % högre risk för mortalitet (HR: 1,11; 99 % CI: 1,01-1,23) och en 57 % högre risk för stroke group (HR: 1,57; 99 % CI: 1, ) jämfört Lucentis. Inga skillnader avseende risk för hjärtinfarkt eller blödningar noterades. Inventering av kunskapsläget Lucentis och Avastin 14 (16)

15 Läkemedelsverkets kommentar Liksom vad gäller ögonsäkerheten kommer biverkningsdata i huvudsak från patienter med fuktig AMD då omfattningen av användningen är störst i denna patientgrupp. Medan systemsäkerheten hos kärlsjuka diabetespatienter och hos patienter med retinala ventromboser har studerats i kliniska prövningar med Lucentis är kunskapen om den systemiska biverkningsprofilen av Avastin obefintlig hos dessa patienter. CATT-studien inkluderade endast ca 300 patienter per behandlingsarm, totalt 600 Lucentis- och 600 Avastin-behandlade patienter, och studien är inte dimensionerad för att med tillräcklig hög sannolikhet upptäcka mer än vanliga (>1/100) biverkningar. Några konklusioner om eventuella skillnader i säkerhet mellan Lucentis och Avastin kan därför inte dras från denna studie. Utöver att Medicare-studierna var retrospektiva, var de heller inte justerade för blodtryck, rökning eller blodfetter, faktorer av relevans för en riskbedömning av ovanstående systemiska biverkningar. Medicare 2 rapporterades vara justerad för socioekonomiska faktorer, studien är dock bara publicerad som ett abstrakt och innehåller begränsad information. Dock noteras i de två Medicare-studierna en signifikant ökad risk för dödsfall och stroke after behandling med Avastin. Medicare-studierna som är databasstudier har uppenbara begränsningar avseende selektionen av patienter och de rapporterade skillnaderna skulle kunna bero på att viktiga variabler ej justerats för. Då en trend till en ökad risk också för hjärtinfarkt observerades i den mer utförligt rapporterade studien kan detta tyda på en obalans, till exempel avseende socioekonomisk status, rökvanor eller lipider, mellan grupperna. Till skillnad från den ökade risken för dödsfall och stroke var riskökningen för hjärtinfarkt emellertid inte signifikant i någon av studierna. Riskökningen avseende dödsfall och stroke kan därför förmodligen inte helt förklaras med en obalans i studiepopulationerna och den kan inte avfärdas. I undergruppsanalysen (Medicare 1) som begränsades till kliniker där antingen Lucentis eller Avastin tillhandahölls var skillnaden avseende dödsfall och stroke inte längre signifikant. Incidensen var emellertid jämförbar med den första analysen och styrkan i utfallet kan ha påverkats av det lägre patientantalet. Sammantaget måste data från Medicare-studierna tolkas med yttersta försiktighet och osäkerheten avseende de inkluderade patientpopulationerna begränsar möjligheten konkludera om en högre risk för Avastin hos patienter med fuktig AMD. Dock kan signalen om en ökad risk för dödsfall och stroke som observerats i två studier inte avfärdas. Inventering av kunskapsläget Lucentis och Avastin 15 (16)

16 3. Referenser Avastin, Produktresumé, Barros-Pereira et al., ARVO 2011 Berger & Sharma, Ophthalmology Scientific Update 2009, SNELL Med Commun Inc E Bucciantini et al., Nature 2002, 416: Carneiro et al, Acta Ophtalmologica 2011, 225: Carpentier et al., J Pharmaceutical Sci 2009, 98: China Daily Curtis et al., Arch Ophthalmol 2010, 128: Demeule et al., Eur J Pharmaceut Biopharmaceut 2006, 62: Inlägg från Novartis Sverige AB, Ett Ögonblick, 3, 2011 FDA Alert Fukami et al, Nihon Ganka Gakka Zasshi 2011, 115: Fung et al., Br. J. Ophthalmol 2006, 90: Georgopoulos et al., Br J Ophthalmol 2009, 93: Gower E. W. et al. ARVO 2011 Holland, Can Ophthalmol Soc, Irv Arons Journal 2011, preliminary-two-year.html Liu et al., Invest Ophthal Vis Sci 2011, 52: Lucentis European Public Assessment Report - EPAR, Lucentis Produktresumé, Matsuyama et al., Br J Ophthalmol 2010, 94: Nomoto et al., Invest Ophthalmol Vis Sci 2009, 50: Sato et al., Ophthalmology 2010, 117: CATT research group Martin et al., N Engl J Med 2011, 364: USP 789 United States Pharmacopoeia for Ophtalmics Wickremasinghe et al, Ophthalmology 2008, 115: Yamashiro et al., Retina, 2010, 30: Inventering av kunskapsläget Lucentis och Avastin 16 (16)