BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN Avastin 25 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning. 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Bevacizumab 25 mg per ml. Varje injektionsflaska innehåller 100 mg bevacizumab i 4 ml respektive 400 mg i 16 ml. Bevacizumab är en rekombinant humaniserad monoklonal antikropp framställd genom DNA-teknik i Chinese hamster ovary (CHO) celler. Beträffande hjälpämnen se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Koncentrat till infusionsvätska, lösning. Klar till lätt opalescent, färglös till svagt brun vätska. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Avastin (bevacizumab) i kombination med intravenöst 5-fluorouracil/folinsyra eller intravenöst 5- fluorouracil/folinsyra/irinotekan är indicerat som första linjens behandling av patienter med metastaserad kolorektalcancer. 4.2 Dosering och administreringssätt Avastin ska administreras under överinseende av en läkare som har erfarenhet av behandling med antineoplastiska läkemedel. Det rekommenderas att behandling pågår till progression av den underliggande sjukdomen. Den rekommenderade dosen av Avastin är 5 mg/kg kroppsvikt givet var 14:e dag som en intravenös infusion. Dosreduktion på grund av att biverkningar uppstår rekommenderas inte. Om så är indicerat ska behandling antingen avslutas eller tillfälligt avbrytas enligt beskrivning i avsnitt 4.4. Den första dosen ska ges som en intravenös infusion under 90 minuter. Om den första infusionen tolereras väl, kan den andra dosen ges under 60 minuter. Om 60-minutersinfusionen tolereras väl, kan alla påföljande doser ges under 30 minuter. Den första dosen ska ges efter kemoterapi, medan alla efterföljande doser kan ges före eller efter kemoterapi. Skall ej ges som en intravenös injektion eller bolusinfusion. Infusioner av Avastin ska inte administreras eller blandas med glukoslösningar (se avsnitt 6.2). Särskilda patientgupper Barn och ungdomar: Säkerhet och effekt hos barn och ungdomar har inte studerats. Avastin ska inte ges till barn innan ytterligare data blir tillgängliga (se avsnitt 5.3). Äldre: Inga dosjusteringar krävs för äldre. 2

3 Nedsatt njurfunktion: Säkerhet och effekt har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion. Nedsatt leverfunktion: Säkerhet och effekt har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet eller mot något hjälpämne. Överkänslighet mot cellprodukter från Chinese hamster ovary (CHO) celler eller andra rekombinanta humana eller humaniserade antikroppar. Graviditet (se avsnitt 4.6). Avastin är kontraindicerat hos patienter med obehandlade metastaser i CNS (se avsnitt 4.4 och 4.8). 4.4 Varningar och försiktighetsmått Gastrointestinala perforationer (se avsnitt 4.8) Patienter med metastaserad kolorektalcancer och en inflammatorisk process i buken kan vid behandling med Avastin och kemoterapi ha en högre risk för att utveckla gastrointestinal perforation. Försiktighet ska därför iakttas vid behandling av dessa patienter. Behandling ska sättas ut hos patienter som utvecklar gastrointestinal perforation. Sårläkningskomplikationer (se avsnitt 4.8): Avastin kan påverka sårläkningsprocessen negativt. Behandling ska inte påbörjas förrän tidigast 28 dagar efter ett större kirurgiskt ingrepp eller då operationssåret helt har läkt. Hos patienter som under behandling upplever sårläkningskomplikationer ska behandling inte ges förrän såret helt har läkt. Behandling ska inte ges vid elektiv kirurgi. Hypertension (se avsnitt 4.8): En ökad förekomst av hypertension observerades hos patienter behandlade med Avastin. Kliniska säkerhetsdata tyder på att förekomsten av hypertension troligen är dosberoende. Det finns ingen information om Avastins effekt på patienter som har okontrollerad hypertension då behandling inleds. Försiktighet ska därför iakttas innan behandling påbörjas hos dessa patienter. Kontroll av blodtrycket rekommenderas under behandling. Hos patienter med svår hypertension, som kräver medicinsk behandling, rekommenderas att behandlingen med Avastin tillfälligt avbryts tills adekvat kontroll har uppnåtts. Om hypertensionen inte kan kontrolleras med medicinsk behandling ska behandling med Avastin sättas ut. Behandling ska sättas ut hos patienter som utvecklar hypertensiv kris. Proteinuri (se avsnitt 4.8) Patienter med en tidigare anamnes av hypertension kan ha en förhöjd risk för att utveckla proteinuri vid behandling med Avastin. Det finns tecken som tyder på att proteinuri av grad 1 [US National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) version 2.0] kan vara relaterat till dosen. Kontroll av proteinuri med urinsticka rekommenderas innan start och under behandling. Behandling ska sättas ut hos patienter som utvecklar proteinuri av grad 4 (nefrotiskt syndrom). Arteriell tromboemboli (se avsnitt 4.8) I fem randomiserade kliniska prövningar var förekomsten av arteriella tromboemboliska händelser, inkluderande cerebrovaskulär insult, transitoriska ischemiska attacker (TIA) och hjärtinfarkt, högre hos patienter som fick Avastin i kombination med kemoterapi jämfört med de som enbart fick kemoterapi. En tidigare anamnes av arteriella tromboemboliska händelser eller en ålder över 65 år förknippades med en högre risk för att utveckla arteriella tromboemboliska händelser under behandling. Försiktighet ska iakttas vid behandling av dessa patienter med Avastin. 3

4 Behandling ska sättas ut hos patienter som utvecklar arteriella tromboemboliska händelser. Blödningar Risken för CNS-blödningar hos patienter med metastaser i CNS som får Avastin kunde inte utvärderas helt, eftersom dessa patienter exkluderades från kliniska prövningar. Avastin bör därför inte ges till dessa patienter (se avsnitt 4.3 och 4.8). Patienter med metastaserad kolorektalcancer kan ha en förhöjd risk att utveckla tumörförknippad blödning. Avastin ska sättas ut hos patienter som får blödningar av grad 3 eller 4 under behandling med Avastin (se avsnitt 4.8). Det finns ingen information om Avastins säkerhetsprofil hos patienter med medfödd blödningsbenägenhet, förvärvad koagulopati eller hos patienter med antikoagulantiabehandling i terapeutiska doser för behandling av tromboemboli innan behandling med Avastin inleds, eftersom sådana patienter exkluderades från kliniska prövningar. Försiktighet ska därför iakttas innan behandling påbörjas hos dessa patienter. Patienter som utvecklade ventrombos under behandling verkade dock inte ha någon förhöjd risk för svåra blödningar vid samtidig behandling med en inställd warfarindosering och Avastin. Kronisk hjärtinsufficiens/kardiomyopati (se avsnitt 4.8) Tidigare exponering för antracykliner och/eller tidigare strålbehandling mot bröstkorgen kan vara möjliga riskfaktorer för utveckling av kronisk hjärtinsufficiens. Försiktighet bör iakttas för patienter med dessa riskfaktorer innan behandling med Avastin påbörjas. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Inga formella läkemedelsinteraktionsstudier med andra antineoplastiska läkemedel har genomförts. Tillgängliga data tyder dock på att bevacizumab inte påverkar farmakokinetiken av 5-fluorouracil (5-FU), karboplatin, paklitaxel och doxorubicin i någon kliniskt relevant utsträckning. I en studie var koncentrationerna av irinotekan liknande för patienter som erhöll irinotekan/5- FU/folinsyra (IFL) enbart och i kombination med bevacizumab. Koncentrationer av SN38, irinotekans aktiva metabolit, analyserades i en delgrupp av patienter (ca 30 per behandlingsgrupp). Koncentrationerna av SN38 var i medeltal 33% högre hos patienter som erhöll IFL i kombination med bevacizumab jämfört med enbart IFL. På grund av hög variabilitet mellan patienter och begränsad provtagning är det oklart om den ökning av nivåerna av SN38 som observerades berodde på bevacizumab. Det var en liten ökning av biverkningar i form av diarré och leukopeni (kända biverkningar av irinotekan), och fler dosminskningar av irinotekan rapporterades också hos IFL + bevacizumab-behandlade patienter. Patienter som utvecklar svår diarré, leukopeni eller neutropeni med bevacizumab och irinotekan i kombination bör erhålla dosmodifieringar av irinotekan enligt beskrivning i produktresumén för läkemedlet som innehåller irinotekan. 4.6 Graviditet och amning Graviditet Data från behandling av gravida kvinnor med Avastin saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter inkluderande missbildningar (se avsnitt 5.3). Det är känt att immunglobuliner (IgG) passerar placenta och Avastin förväntas hämma angiogenesen hos fostret. Avastin får inte användas under graviditet. Hos fertila kvinnor måste effektiva preventivmetoder användas under behandling och under minst 6 månader efter den sista dosen av Avastin. Amning Det är inte känt om bevacizumab utsöndras i bröstmjölk. Eftersom moderns IgG utsöndras i bröstmjölken och bevacizumab kan skada barnets tillväxt och utveckling (se avsnitt 5.3) måste kvinnor avbryta amningen under behandling och under minst 6 månader efter den sista dosen av Avastin. 4

5 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts. Det finns dock inga belägg för att behandling med Avastin orsakar en ökning av biverkningar som kan leda till försämring av förmågan att framföra fordon eller använda maskiner eller till försämring av den mentala förmågan. 4.8 Biverkningar Den övergripande säkerhetsprofilen för Avastin baseras på 1132 patienter med metastaserad kolorektalcancer, lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer, metastaserad bröstcancer eller hormonresistent prostatacancer som i kliniska studier fick Avastin, antingen som monoterapi eller i kombination med kemoterapi. De allvarligaste biverkningarna var: Gastrointestinala perforationer (se avsnitt 4.4). Blödningar (se avsnitt 4.4). Arteriell tromboemboli (se avsnitt 4.4). De biverkningar som observerades mest frekvent hos patienter som fick Avastin, med eller utan kemoterapi, i alla kliniska studier var asteni, diarré, illamående och smärta (ospecificerad). Analyser av kliniska säkerhetsdata tyder på att förekomsten av hypertension och proteinuri vid behandling med Avastin troligtvis är dosberoende. I en randomiserad, dubbel-blind fas III-studie med aktiv kontroll på metastaserad kolorektalcancer (studie AVF2107g), behandlades 396 patienter med IFL + placebo (grupp 1), 392 patienter behandlades med IFL + Avastin (grupp 2) och 109 patienter behandlades med 5-fluorouracil/folinsyra (FU/FA) + Avastin (grupp 3). I en randomiserad, dubbel-blind fas II-studie med aktiv kontroll (studie AVF2192g) undersöktes Avastins säkerhetsprofil hos 204 patienter med metastaserad kolorektalcancer för vilka förstahandsbehandling med irinotekan inte var lämplig. Av dessa patienter behandlades 104 stycken med 5-FU/FA + placebo (grupp 1) och 100 patienter behandlades med 5- FU/FA + Avastin (grupp 2). En säkerhetsöversikt för dessa två studier redovisas i Tabell 1 nedan: Tabell 1: Säkerhetsöversikt för studie AVF2107g och AVF2192g IFL + placebo n=396 AVF2107g IFL + Avastin n=392 5-FU/FA + placebo n=104 AVF2192g 5-FU/FA + Avastin n=100 Dödsfall inom 60 dagar efter randomisering 4,9% 3,0% 13,5% 5,0% Median duration för säkerhetsobservationer (veckor) Allvarliga biverkningar som 2,8% 2,6% 6,7% 4,0% ledde till död Biverkningar som ledde till 7,1% 8,4% 11,5% 10,0% avbrytande av studiebehandling Data är inte justerade med avseende på olika behandlingslängd. I Tabell 2 redovisas biverkningar av grad 3 och 4 (oavsett orsakssamband) som observerades hos 10% samt 1% - < 10% av de Avastinbehandlade patienterna i fas II- och III-studierna på metastaserad kolorektalcancer jämfört med kontrollgruppen (AVF2107g, AVF2192g): 5

6 Tabell 2: Biverkningar av grad 3 och 4 (oavsett orsakssamband och som uppträdde med en 2% högre incidens i Avastin-gruppen jämfört med kontrollgruppen) som observerades hos 10% samt 1% - < 10% av patienterna som behandlades med Avastin: studierna AVF2107g och AVF2192g Biverkningsfrekvens Organsystem 10% Hjärtat 1% och < 10% Hjärtat Blodet och lymfsystemet Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Magtarmkanalen Infektioner och infestationer Centrala och perifera nervsystemet AVF2107g IFL + Avastin Hypertension Leukopeni Smärta Diarré Buksmärta AVF2192g 5-FU/FA + Avastin Hypertension Asteni Smärta Sepsis Abscess Cerebral ischemi Synkope Blodkärl Djup ventrombos Tromboemboli (arteriell)* Tromboemboli (arteriell)* * Sammanslagna tromboemboliska händelser av arteriellt ursprung inklusive cerebrovaskulär insult, hjärtinfarkt, transitorisk ischemisk attack och andra arteriella tromboemboliska händelser. Data är inte justerade med avseende på olika behandlingslängd. I Tabell 3 redovisas biverkningar av alla grader (oavsett orsakssamband) som uppträdde hos 10% samt 1% - < 10% av de Avastinbehandlade patienterna jämfört med kontrollgrupperna i fas II- och III-studierna på metastaserad kolorektalcancer (AVF2107g, AVF2192g): Tabell 3: Biverkningar av alla grader (oavsett orsakssamband och som uppträdde med en 10% högre incidens i Avastin-gruppen jämfört med kontrollgruppen) som observerades hos 10% samt 1% - < 10% av patienterna behandlade med Avastin: studierna AVF2107g och AVF2192g Biverkningsfrekvens Organsystem AVF2107g IFL + Avastin AVF2192g 5-FU/FA + Avastin 10% Hjärtat Hypertension Hypertension Magtarmkanalen Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Metabolism och nutrition Rektal blödning Stomatit Konstipation Smärta Anorexi Stomatit Asteni Smärta Feber 1% och < 10% Ögon Centrala och perifera nervsystemet Ögonrubbning Dysgeusi (smakrubbning) 6

7 Biverkningsfrekvens Organsystem Andningsvägar bröstkorg och mediastinum Hud och subkutan vävnad AVF2107g IFL + Avastin Epistaxis Dyspné Rinit Exfoliativ dermatit Hudmissfärgning Torr hud AVF2192g 5-FU/FA + Avastin Data är inte justerade med avseende på olika behandlingslängd. Följande biverkningar har observerats hos Avastinbehandlade patienter och kan vara potentiellt förknippade med behandling med Avastin: Gastrointestinala perforationer (se avsnitt 4.4): Avastin har förknippats med allvarliga fall av gastrointestinal perforation hos patienter med metastaserad kolorektalcancer. I kliniska studier på metastaserad kolorektalcancer observerades gastrointestinal perforation hos 1,4% - 2,0% av patienterna behandlade med Avastin. Av dessa perforationer hade 0,4% - 1% dödlig utgång. Perforationerna varierade i typ och svårighetsgrad, från fri luft som sågs på röntgenbilden av buken och som återställdes utan behandling, till en kolonperforation med bukabscesser och dödlig utgång. Gemensamt för dessa fall var intra-abdominell inflammation, antingen från magsår, tumörnekros, divertikulit eller kolit förknippad med kemoterapi. Sårläkning (se avsnitt 4.4): Eftersom Avastin kan ha en negativ påverkan på sårläkning exkluderades patienter som hade genomgått större kirurgiskt ingrepp inom de senaste 28 dagarna från att delta i kliniska studier på metastaserad kolorektalcancer. I kliniska studier på metastaserad kolorektalcancer hade patienter som genomgick cancerrelaterad kirurgi mellan 28 och 60 dagar innan behandlingsstart ingen ökad risk för post-operativ blödning eller sårläkningskomplikationer under behandlingen jämfört med kontrollgruppen. Biverkningar som stämde överens med post-operativ blödning eller sårläkningskomplikationer observerades hos 10% - 20% av Avastinbehandlade patienter som genomgick större kirurgiskt ingrepp under behandling. Hypertension (se avsnitt 4.4): En ökad förekomst av hypertension har observerats hos patienter behandlade med Avastin. Hypertension behandlades i allmänhet med orala antihypertensiva läkemedel såsom ACE-hämmare, diuretika och kalciumantagonister. Det var sällsynt med avbrytande av behandling (0,7% av alla Avastinbehandlade patienter) eller sjukhusvård, och medförde hypertensiv encefalopati i ett fall (0,1%). Risken för Avastinförknippad hypertension var inte korrelerad till patientens karakteristika vid studiestart, bakomliggande sjukdom eller samtidig behandling. I kliniska studier på metastaserad kolorektalcancer uppträdde hypertension av någon grad hos 22,4% - 32,0% av patienterna behandlade med Avastin. Hypertension av grad 3 (som kräver oral antihypertensiv behandling) rapporterades hos 11,0% - 16,0% av patienterna behandlade med Avastin. Ingen hypertensiv kris (grad 4) rapporterades. Vid behandlingsvecka 24 var medelförändringen av blodtrycket från studiestart hos behandlade patienter +4,1 till +5,4 mm Hg för det diastoliska trycket och +5,5 till +8,4 mm Hg för det systoliska trycket. Proteinuri (se avsnitt 4.4): Proteinuri, rapporterad som biverkning, observerades hos 23,3% av alla Avastinbehandlade patienter. Den varierade i svårighetsgrad från kliniskt asymtomatiskt, övergående, spår av proteinuri till nefrotiskt syndrom, med den största delen som proteinuri av grad 1. Den proteinuri som sågs i de kliniska studierna förknippades inte med njurfunktionsnedsättning och krävde endast i sällsynta fall utsättande av behandlingen. 7

8 I kliniska studier på metastaserad kolorektalcancer rapporterades proteinuri som en biverkning hos 21,7% - 38,0% av patienterna behandlade med Avastin. Ingen proteinuri av grad 4 rapporterades. Blödningar (se avsnitt 4.4): Totalt sett observerades blödningar av NCI-CTC grad 3 och 4 hos 4,0% av de Avastinbehandlade patienterna. I kliniska studier på metastaserad kolorektalcancer var det ingen signifikant skillnad i förekomsten av blödningshändelser av grad 3 och 4 som observerades hos Avastinbehandlade patienter (3,1% - 5,1%) jämfört med den som observerades i kontrollgruppen (2,5% - 2,9%). De blödningar som har observerats i kliniska studier var framförallt blödningar förknippade med tumörer (se nedan) och mindre blödningar i hud och slemhinna. Tumörförknippad blödning observerades i fas I- och fas II studier. Hos patienter med icke-småcellig lungcancer som fick Avastin observerades svåra blödningar hos 9% (6% med dödlig utgång) av de behandlade patienterna. Dessa händelser uppträdde plötsligt och visade sig som större eller massiv hemoptys hos patienter med antingen skvamös histologi och/eller tumörer lokaliserade i bröstkorgen i närheten av större blodkärl. I vissa fall föregicks blödningarna av kavitation och/eller nekros av tumören. Tumörförknippad blödning sågs också i sällsynta fall i andra tumörtyper och lokalisationer, inklusive blödning i det centrala nervsystemet (CNS) hos en patient med hepatom med ockulta metastaser i CNS (se avsnitt 4.3) och kontinuerligt långsamt blodläckage från ett höftsarkom med nekros. I kliniska studier på metastaserad kolorektalcancer observerades tumörförknippade blödningar hos 1% - 3% av de Avastinbehandlade patienterna. Tillägget av Avastin medförde ingen signifikant ökning i incidensen eller svårighetsgraden av blödningar av grad 3 eller 4. Genom alla kliniska prövningar har hud- och slemhinneblödningar setts hos 20% - 40% av patienterna behandlade med Avastin. Vanligast förekommande var epistaxis av NCI-CTC grad 1 som varade mindre än 5 minuter, förbättrades utan medicinsk åtgärd och som inte krävde någon förändring av behandlingen. I kliniska studier på metastaserad kolorektalcancer rapporterades epistaxis hos 22,0% - 34,3% av de Avastinbehandlade patienterna. Det har även i mindre utsträckning förekommit fall av smärre hud- och slemhinneblödningar i andra lokalisationer, såsom tandköttsblödning och vaginal blödning. Tromboemboli (se avsnitt 4.4): I kliniska studier på metastaserad kolorektalcancer var den totala incidensen av tromboemboliska händelser lika för Avastinbehandlade patienter (18,0% - 19,4%) och kontrollgruppen (16,2% - 18,3%). Arteriell tromboemboli: I kliniska studier på metastaserad kolorektalcancer var incidensen av arteriella tromboemboliska händelser, inklusive cerebrovaskulär insult, hjärtinfarkter, TIA och andra arteriella tromboemboliska händelser, högre hos Avastinbehandlade patienter (3,3% - 10,0%) jämfört med kontrollgruppen (1,3% - 4,8%). I fem randomiserade studier på metastaserad kolorektalcancer (n=1745), uppträdde arteriella tromboemboliska händelser, inkluderande cerebrovaskulär insult, hjärtinfarkter, TIA och andra tromboemboliska händelser, hos 4,5% (45/1004) av patienterna som fick Avastin i kombination med kemoterapi jämfört med 2,0% (15/741) av patienterna som enbart fick kemoterapi. Hos patienter som behandlades med Avastin plus kemoterapi ledde arteriella tromboemboliska händelser till dödlig utgång hos 0,8% (8/1004). Hos patienter som behandlades med enbart kemoterapi rapporterades tromboemboliska händelser som ledde till dödlig utgång hos 0,4% (3/741). Cerebrovaskulär insult (inklusive TIA) uppträdde hos 2,2% av patienterna behandlade med Avastin i kombination med kemoterapi och hos 0,5% av patienterna behandlade med enbart kemoterapi. Hjärtinfarkt uppträdde hos 1,9% av patienterna behandlade med Avastin i kombination med kemoterapi jämfört med 1,1% av patienterna behandlade med enbart kemoterapi. 8

9 Venös tromboemboli: I kliniska studier på metastaserad kolorektalcancer uppträdde venösa tromboemboliska händelser, inklusive djup ventrombos, pulmonell emboli och tromboflebit, hos 9,0% - 16,6% av patienterna behandlade med Avastin jämfört med 13,5% - 15,2% i kontrollgruppen. Det kunde inte fastställas om dessa händelser berodde på patienternas underliggande cancer, deras cytotoxiska behandling, Avastin eller andra riskfaktorer. Kronisk hjärtinsufficiens/kardiomyopati: I den kontrollerade fas III-studien på metastaserad bröstcancer rapporterades kronisk hjärtinsufficiens/kardiomyopati hos 3% av Avastinbehandlade patienter jämfört med 1% i kontrollgruppen. Dessa fall varierade i svårighetsgrad från asymtomatisk minskning av LVEF (left ventricular ejection fraction) till symtomatisk kronisk hjärtinsufficiens som krävde sjukhusvård och behandling. Samtliga Avastinbehandlade patienter var tidigare behandlade med antracykliner (kumulativ dos av doxorubicin som varierade mellan mg/m 2 ). Många av dessa patienter hade också tidigare fått strålbehandling mot vänstra bröstkorgsväggen. De flesta patienterna uppvisade förbättrade symtom och/eller vänster hjärtkammarfunktion efter lämplig medicinsk behandling. Det fanns ingen information om patienter med befintlig hjärtinsufficiens (NYHA II-IV) vid tiden för insättning av behandlingen, eftersom dessa patienter exkluderades från studierna. Hos patienter med metastaserad kolorektalcancer var det ingen ökad förekomst av hjärtinsufficiens hos patienter som behandlades med Avastin. Äldre patienter: Data från 5 randomiserade kliniska studier visade att ålder > 65 år var förknippad med en ökad risk för att utveckla arteriella tromboemboliska händelser, inkluderande cerebrovaskulär insult, transitoriska ischemiska attacker (TIA) och hjärtinfarkter vid behandling med Avastin (se avsnitt 4.4 och 4.8 under Tromboemboli). Ingen ökad förekomst av Avastinförknippade händelser, inkluderande gastrointestinal perforation, sårläkningskomplikationer, hypertension, proteinuri, blödningar och kronisk hjärtinsufficiens/kardiomyopati, observerades hos äldre patienter (> 65 år) med metastaserad kolorektalcancer som fick Avastin jämfört med de Avastinbehandlade patienterna som var 65 år. I fas III-studien på metastaserad kolorektalcancer (AVF2107g) var 114 av de 392 patienter som fick Avastin äldre än 65 år. Endast leukopeni av grad 3/4 uppträdde med en frekvens 5% hos de äldre patienterna (> 65 år) jämfört med de patienter som var 65 år. I fas II-studien på metastaserad kolorektalcancer (AVF2192g) var majoriteten av de Avastinbehandlade patienterna äldre än 65 år (83%). Den övergripande säkerhetsprofilen för Avastin i denna studie var jämförbar med den som erhölls i studie AVF2107g. Avvikelser i laboratorievärden: Minskning av neutrofilantalet, minskning av antalet vita blodkroppar och protein i urinen kan förknippas med Avastin. Minskning av neutrofilantalet och minskning av antalet vita blodkroppar var de vanligaste observerade avvikelserna i laboratorievärden av grad 3 och 4 hos Avastinbehandlade patienter i alla kliniska studier. Avvikelser i laboratorievärden av grad 3 och 4 i samtliga studier som uppträdde hos 5% av Avastinbehandlade patienter med eller utan kemoterapi inkluderade minskning av neutrofilantalet, minskning av antalet vita blodkroppar, protein i urinen, minskat blodkalium, minskat fosfor i blodet, ökat blodglukos och ökat alkaliskt fosfatas i blodet. Den högre incidensen av minskat neutrofilantal och minskat antal vita blodkroppar som observerades i studiegruppen med IFL + Avastin berodde antagligen på den ökade koncentrationen av SN38, irinotekans aktiva metabolit (se avsnitt 4.5). 9

10 4.9 Överdosering Den högsta dos som har studerats på människa (20 mg/kg kroppsvikt intravenöst) var förknippad med svår migrän hos ett flertal patienter. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, monoklonala antikroppar, ATC-kod: L01XC07 Verkningsmekanism Bevacizumab binds till vascular endothelial growth factor (VEGF) och hämmar därmed bindningen av VEGF till dess receptorer, Flt-1 (VEGFR-1) och KDR (VEGFR-2), på endotelscellernas yta. Genom att neutralisera den biologiska aktiviteten av VEGF minskar vaskulariseringen av tumörer och därmed hämmas tumörtillväxten. Farmakodynamiska effekter Administrering av bevacizumab eller dess murina ursprungsantikropp till xenotransplanterade tumörer i nakna möss medförde omfattande antitumöraktivitet i human cancer, inkluderande cancer i kolon, bröst, pankreas och prostata. Progressionen av metastaserande sjukdom hämmades och mikrovaskulär permeabilitet minskade. Klinisk effekt Säkerhet och effekt av rekommenderad dos (5 mg/kg kroppsvikt varannan vecka) på metastaserad kolorektalcancer studerades i tre randomiserade, kliniska studier med aktiv kontroll i kombination med fluoropyrimidin-baserad första linjens kemoterapi. Avastin kombinerades med två kemoterapiregimer: AVF2107g: Ett veckovis schema med irinotekan/bolus 5-fluorouracil/folinsyra (IFL) under totalt 4 veckor i varje 6-veckors cykel (Saltz regim). AVF0780g: I kombination med bolus 5-fluorouracil/folinsyra (5-FU/FA) under totalt 6 veckor i varje 8-veckors cykel (Roswell Park-regim). AVF2192g: I kombination med bolus 5-FU/FA under totalt 6 veckor i varje 8-veckors cykel (Roswell Park-regim) på patienter för vilka förstahandsbehandling med irinotekan inte var lämplig. Alla tre studier utvärderade Avastin vid en dos av 5 mg/kg kroppsvikt varannan vecka och inkluderade patienter med tidigare obehandlad metastaserad kolorektalcancer. Avastin i kombination med IFL kemoterapi för första linjens behandling av metastaserad kolorektalcancer (AVF2107g): Detta var en randomiserad, dubbel-blind fas III-studie med aktiv kontroll som utvärderade Avastin i kombination med IFL som första linjens behandling av metastaserad kolorektalcancer. Åttahundratretton patienter randomiserades till IFL + placebo (grupp 1) eller IFL + Avastin (5 mg/kg varannan vecka, grupp 2) (se Tabell 4). En tredje grupp på 110 patienter fick bolus 5-FU/FA + Avastin (grupp 3). Inklusionen till grupp 3 avslutades som på förhand specificerat, när säkerheten av Avastin med IFL-regimen hade etablerats och bedömts vara acceptabel. All behandling fortsatte till sjukdomsprogress. Medelåldern var 59,4 år; 56,6% av patienterna hade en ECOG funktionsstatus på 0, 43% hade ett värde på 1 och 0,4% hade ett värde på 2. 15,5% hade tidigare erhållit strålning och 28,4% hade tidigare erhållit kemoterapi. Tabell 4 Grupp 1 Behandlingsregimer i studie AVF2107g Behandling Startdos Schema Irinotekan 125 mg/m 2 i.v. Givet 1 gång/vecka i 4 veckor var 6:e vecka. 5-fluorouracil 500 mg/m 2 i.v. 10

11 Grupp 2 Grupp 3 Behandling Startdos Schema Folinsyra 20 mg/m 2 i.v. Placebo i.v. Varannan vecka Irinotekan 125 mg/m 2 i.v. Givet 1 gång/vecka i 4 veckor var 6:e vecka 5-fluorouracil 500 mg/m 2 i.v. Folinsyra 20 mg/m 2 i.v. Avastin 5 mg/kg i.v. Varannan vecka 5-fluorouracil Folinsyra 500 mg/m 2 i.v. 500 mg/m 2 i.v. Givet 1 gång/vecka i 6 veckor var 8:e vecka Avastin 5 mg/kg i.v. Varannan vecka 5-fluorouracil: i.v. bolusinjektion omedelbart efter folinsyra. Folinsyra: i.v. bolusinjektion (under 1 2 minuter) omedelbart efter varje irinotekandos. Den primära effektparametern i studien var överlevnad. Tillägget av Avastin till IFL medförde en statistiskt signifikant ökning av överlevnad (se Tabell 5). Den kliniska fördelen, mätt som överlevnad, sågs i samtliga pre-specificerade subgrupper av patienter, inklusive de som definierades av ålder, kön, funktionsstatus, lokalisering av primärtumör, antal involverade organ och duration av metastaserad sjukdom. Effektresultaten för Avastin i kombination med IFL-kemoterapi visas i Tabell 5. Tabell 5 Effektresultat för studie AVF2107g Grupp 1 IFL + Placebo AVF2107g Grupp 2 IFL + Avastin a Antal patienter Överlevnad Mediantid (månader) 15,6 20,3 95% konfidensintervall 14,29 16,99 18,46 24,18 Hazard ratio b 0,660 p-värde 0,00004 Progressionsfri överlevnad Mediantid (månader) 6,2 10,6 Hazard ratio 0,54 p-värde < 0,0001 Responsfrekvens Frekvens (%) 34,8 44,8 95% konfidensintervall 30,2 39,6 39,9 49,8 p-värde 0,0036 Responsduration Mediantid (månader) 7,1 10, percentil (månader) 4,7 11,8 6,7 15,0 a 5 mg/kg varannan vecka. b Relativt mot kontrollgruppen. Bland de 110 patienter som randomiserades till grupp 3 (5-FU/FA + Avastin) var medianöverlevnaden 18,3 månader, progressionsfri överlevnad (median) 8,8 månader, responsfrekvens 39% och responsdurationen (median) 8,5 månader. 11

12 Avastin i kombination med 5-FU/FA kemoterapi för första linjens behandling av metastaserad kolorektalcancer på patienter för vilka förstahandsbehandling med irinotekan inte var lämplig (AVF2192g): Detta var en randomiserad, dubbel-blind, öppen fas II-studie med aktiv kontroll som undersökte säkerhet och effekt av Avastin i kombination med 5-FU/FA som första linjens behandling av metastaserad kolorektalcancer på patienter för vilka förstahandsbehandling med irinotekan inte bedömdes vara lämplig. För att kunna inkluderas måste patienterna antingen vara mer känsliga för irinotekans toxicitet ( 65 år, tidigare strålning av bäckenet eller buken) eller ha en lägre sannolikhet för att få någon fördel av behandling med irinotekan (PS 1, albumin vid start < 3,5 g/dl). Etthundrafem patienter randomiserades till 5-FU/FA + placebo och 104 patienter till 5-FU/FA + Avastin (5 mg/kg varannan vecka). Behandlingen fortsatte till sjukdomsprogress. Medelåldern var 71 år; 28,2% av patienterna hade ett ECOG funktionsstatus på 0, 65,1% hade ett värde på 1 och 6,7% hade ett värde på 2. Tillägget av Avastin 5 mg/kg varannan vecka till 5-FU/FA medförde högre objektiva responsfrekvenser, signifikant längre progressionsfri överlevnad och en trend mot längre överlevnad, jämfört med enbart kemoterapi med 5-FU/FA (se Tabell 6). Dessa effektdata stämde överens med de resultat som observerades i studie AVF2107g och AVF0780g. Avastin i kombination med 5-FU/FA kemoterapi för första linjens behandling av metastaserad kolorektalcancer (AVF0780g): Detta var en randomiserad, öppen fas II-studie med aktiv kontroll som undersökte Avastin i kombination med 5-FU/FA som första linjens behandling av metastaserad kolorektalcancer. Medianåldern var 64 år. 19% av patienterna hade tidigare erhållit kemoterapi och 14% hade tidigare erhållit strålning. Sjuttioen patienter randomiserades till bolus 5-FU/FA eller 5- FU/FA + Avastin (5 mg/kg varannan vecka). En tredje grupp på 33 patienter fick bolus 5-FU/FA + Avastin (10 mg/kg varannan vecka). Patienterna behandlades tills sjukdomsprogress. Det primära effektmåttet i studierna var objektiv responsfrekvens och progressionsfri överlevnad. Tillägget av Avastin 5 mg/kg varannan vecka till 5-FU/FA resulterade i högre objektiva responsfrekvenser, längre progressionsfri överlevnad och en trend mot längre överlevnad, jämfört med enbart kemoterapi med 5- FU/FA (se Tabell 6). Dessa effektdata stämmer överens med resultaten från studie AVF2107g. Effektdata från studierna AVF0780g och AVF2192g, vilka undersökte Avastin i kombination med 5-FU/FA-kemoterapi, är summerade i Tabell 6. Tabell 6: Effektresultat för studierna AVF0780g och AVF2192g AVF0780g AVF2192g 5-FU/FA 5-FU/FA + 5-FU/FA + 5-FU/FA + Avastin a Avastin b placebo 5-FU/FA + Avastin Antal patienter Överlevnad Mediantid (månader) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6 95% konfidensintervall 10,35-16,95 13,63 19,32 Hazard ratio c - 0,52 1,01 0,79 p-värde 0,073 0,978 0,16 Progressionsfri överlevnad Mediantid (månader) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2 Hazard ratio 0,44 0,69 0,5 p-värde - 0,0049 0,217 0,0002 Responsfrekvens Frekvens (procent) 16,7 40,0 24,2 15, % konfidensintervall 7,0 33,5 24,4 57,8 11,7 42,6 9,2-23,9 18,1-35,6 p-värde 0,029 0,43 0,055 Responsduration Mediantid (månader) NR 9,3 5,0 6,8 9, percentil (månader) 5,5 NR 6,1 NR 3,8 7,8 5,59-9,17 5,88-13,01 12

13 AVF0780g AVF2192g a 5 mg/kg varannan vecka. b 10 mg/kg varannan vecka. c Relativt mot kontrollgruppen. NR = Inte uppnått. 5-FU/FA 5-FU/FA + 5-FU/FA + 5-FU/FA + Avastin a Avastin b placebo 5-FU/FA + Avastin 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Farmakokinetiska data för bevacizumab är tillgängliga från åtta kliniska studier på patienter med solida tumörer. I samtliga kliniska studier administrerades bevacizumab som en intravenös (i.v.) infusion. Infusionshastigheten baserades på tolerabiliteten, med en initial infusionstid på 90 minuter. Farmakokinetiken var linjär vid doser som varierade mellan 1 och 10 mg/kg. Absorption: Inte relevant. Distribution: Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys av 491 försökspersoner som fick Avastin en gång per vecka, varannan vecka eller var tredje vecka och i doser som varierade mellan 1 och 20 mg/kg, var volymen av det centrala compartment (V c) 2,92 l. Resultaten indikerade också, efter korrigering för kroppsvikt, att män hade ett större V c (+22%) än kvinnor. Metabolism En utvärdering av bevacizumabs metabolism hos kaniner efter en enstaka intravenös dos av 125 I- bevacizumab tyder på att dess metaboliska profil är likvärdig med den som förväntas för en kroppsegen IgG-molekyl som inte binder till VEGF. Eliminering Clearance för bevacizumab var 0,23 l/dag. Volymen av centrala compartment (V c ) och clearance svarar mot en initial halveringstid på 1,4 dagar och en terminal halveringstid på ca 20 dagar. Denna halveringstid stämmer överens med den terminala halveringstiden för humant endogent IgG vilken är 18 till 23 dagar. Hos patienter med lågt albumin ( 29 g/l) och högt alkaliskt fosfatas ( 484 E/l) (båda markörer för sjukdomens svårighetsgrad) var clearance ca 20% högre än hos patienter med laboratorievärden inom medianintervallet. Farmakokinetik hos särskilda patientgrupper Populationsfarmakokinetiken analyserades för att utvärdera effekterna av demografiska karakteristiska. Resultaten visade ingen signifikant skillnad i farmakokinetiken med avseende på ålder. Barn och ungdomar: Inga studier har genomförts för att studera farmakokinetiken av bevacizumab hos barn. Nedsatt njurfunktion: Inga studier har genomförts för att studera farmakokinetiken av bevacizumab hos patienter med nedsatt njurfunktion. Nedsatt leverfunktion: Inga studier har genomförts för att studera farmakokinetiken av bevacizumab hos patienter med nedsatt leverfunktion. 13

14 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter I studier som varade i upp till 26 veckor på cynomolgusapor observerades dysplasi hos unga djur med öppna epifysplattor vid genomsnittliga serumkoncentrationer av bevacizumab understigande den förväntade terapeutiska genomsnittliga serumkoncentrationen hos människa. Hos kanin hämmade bevacizumab sårläkning vid doser lägre än den föreslagna kliniska dosen. Effekterna på sårläkning visades vara helt reversibla. Studier för att utvärdera den karcinogena och mutagena potentialen av bevacizumab har inte utförts. Inga specifika djurstudier för att utvärdera effekter på fertiliteten har utförts. Påverkan på den kvinnliga fertiliteten kan dock förväntas eftersom upprepade dostoxicitetsstudier på djur har visat på en hämning av äggstockarnas mognad och en minskning/frånvaro av corpora lutea och en därmed förknippad minskning av ovarie- och uterusvikt samt en minskning av antalet menstruationscykler. Bevacizumab har visats vara embryotoxisk och teratogen vid administrering till kaniner. Observerade effekter inkluderade minskningar av kroppsvikt hos modern och fostret, ett ökat antal fosterresorptioner och en ökad förekomst av synliga missbildningar samt skelettmissbildningar hos foster. Fosterpåverkan observerades för alla studerade doser, av vilka den lägsta dosen gav genomsnittliga serumkoncentrationer som var ca 3 gånger högre än hos människor som fick 5 mg/kg varannan vecka. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Trehalosdihydrat Natriumfosfat Polysorbat 20 Vatten för injektionsvätskor 6.2 Inkompatibiliteter En koncentrationsberoende nedbrytningsprofil för bevacizumab observerades vid spädning med glukoslösningar (5%). 6.3 Hållbarhet 2 år. Kemisk och fysikalisk stabilitet i natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionslösning har visats under 48 timmar vid 2 C till 30 C. Ur ett mikrobiologiskt perspektiv, skall produkten användas direkt efter öppnandet. Om den inte används omedelbart, så ligger ansvaret för hållbarhetstider och förvaring, före och under användning, på användaren. Denna förvaring ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2 C till 8 C, såvida inte lösningen har beretts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras i kylskåp (2 C - 8 C). Får ej frysas. Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt. 6.5 Förpackningstyp och innehåll 14

15 Injektionsflaska för engångsbruk (typ I-glas) med propp av butylgummi innehållande 100 mg bevacizumab i 4 ml koncentrat till injektionsvätska, lösning. Injektionsflaska för engångsbruk (typ I-glas) med propp av butylgummi innehållande 400 mg bevacizumab i 16 ml koncentrat till injektionsvätska, lösning. Förpackning om 1 injektionsflaska innehållande 4 ml. Förpackning om 1 injektionsflaska innehållande 16 ml. 6.6 Anvisningar för användning, hantering och destruktion Avastin innehåller inte något konserveringsmedel; därför måste försiktighet iakttas för att säkerställa steriliteten för den beredda lösningen. Avastin ska beredas av sjukvårdspersonal med aseptisk teknik. Dra upp den erforderliga mängden av bevacizumab för en dos av 5 mg/kg kroppsvikt och späd med natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injektionslösning till en total volym av 100 ml. Kassera resterande oanvända lösning eftersom produkten inte innehåller något konserveringsmedel. Parenterala läkemedel bör inspekteras visuellt avseende partiklar och missfärgning innan administrering. Inga inkompatibiliteter mellan Avastin och polyvinylklorid- eller polyolefinpåsar eller infusionsset har observerats. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Storbritannien 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 15

16 BILAGA II A. TILLVERKARE AV DET (DE) AKTIVA INNEHÅLLSÄMNET (INNEHÅLLSÄMNENA) OCH INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 16

17 A. TILLVERKARE AV DET (DE) AKTIVA INNEHÅLLSÄMNET (INNEHÅLLSÄMNENA) OCH INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS Namn och adress till tillverkare av aktivt(a) innehållsämne(n) av biologiskt ursprung Genentech, Inc. 1 DNA Way South San Francisco, CA USA Genentech, Inc New Horizons Way Vacaville, CA USA Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats Hoffmann-La Roche AG Emil-Barrell-Str.1, D Grenzach-Wyhlen Germany B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE FÖRORDNANDE OCH ANVÄNDNING SOM ÅLAGTS INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Läkemedel som med begränsningar lämnas ut mot recept (Se bilaga I: Produktresumén 4.2). ÖVRIGA VILLKOR Innehavaren av godkännandet för försäljning skall underrätta Europeiska kommissionen om marknadsföringsplanerna för detta läkemedel som godkänts genom detta beslut. 17

18 BILAGA III MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL 18

19 A. MÄRKNING 19

20 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN ELLER, DÄR SÅDAN SAKNAS, DIREKT PÅ LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN YTTERKARTONG 1. LÄKEMEDLETS NAMN Avastin 25 mg/ml koncentrat till injektionsvätska, lösning Bevacizumab 2. DEKLARATION AV AKTIVT(A) INNEHÅLLSÄMNE(N) Varje injektionsflaska innehåller 100 mg bevacizumab. 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Trehalosdihydrat, natriumfosfat, polysorbat 20, vatten för injektionsvätskor. 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK Koncentrat till infusionsvätska, lösning 100 mg 1 injektionsflaska med 4 ml 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG För intravenös användning efter spädning Läs bipacksedeln före användning 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR I FÖREKOMMANDE FALL, OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT Detta läkemedel innehåller inget konserveringsmedel. 8. UTGÅNGSDATUM Utg. dat {MM/ÅÅÅÅ} 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras i kylskåp (2 C - 8 C) 20

21 Får ej frysas Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welvyn Garden City Hertfordshire, AL 7 3 AY Storbritannien 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/0/00/000/ TILLVERKARENS NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Sats 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel 15. BRUKSANVISNING 21

22 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ MINDRE INRE LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGAR INJEKTIONSFLASKA 1. LÄKEMEDLETS NAMN OCH ADMINISTRERINGSVÄG Avastin 25 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning 2. ADMINISTRERINGSSÄTT För intravenös användning efter spädning 3. UTGÅNGSDATUM Utg. dat {MM/ÅÅÅÅ} 4. NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Sats 5. MÄNGDANGIVELSE UTTRYCKT I VIKT, VOLYM ELLER PER ENHET Bevacizumab, 100 mg, 4 ml 22

23 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN ELLER, DÄR SÅDAN SAKNAS, DIREKT PÅ LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN YTTERKARTONG 1. LÄKEMEDLETS NAMN Avastin 25 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning Bevacizumab 2. DEKLARATION AV AKTIVT(A) INNEHÅLLSÄMNE(N) Varje injektionsflaska innehåller 400 mg bevacizumab. 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Trehalosdihydrat, natriumfosfat, polysorbat 20, vatten för injektionsvätskor. 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK Koncentrat till infusionsvätska, lösning 400 mg 1 injektionsflaska med 16 ml 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG För intravenös användning efter spädning Läs bipacksedeln före användning 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR I FÖREKOMMANDE FALL, OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT Detta läkemedel innehåller inget konserveringsmedel. 8. UTGÅNGSDATUM Utg. dat {MM/ÅÅÅÅ} 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras i kylskåp (2 C - 8 C). 23

24 Får ej frysas. Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welvyn Garden City Hertfordshire, AL 7 3 AY Storbritannien 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/0/00/000/ TILLVERKARENS NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Sats 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel 15. BRUKSANVISNING 24

25 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ MINDRE INRE LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGAR INJEKTIONSFLASKA 1. LÄKEMEDLETS NAMN OCH ADMINISTRERINGSVÄG Avastin 25 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning 2. ADMINISTRERINGSSÄTT För intravenös användning efter spädning 3. UTGÅNGSDATUM Utg. dat {MM/ÅÅÅÅ} 4. NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Sats 5. MÄNGDANGIVELSE UTTRYCKT I VIKT, VOLYM ELLER PER ENHET Bevacizumab, 400 mg, 16 ml 25

26 B. BIPACKSEDEL 26

27 BIPACKSEDEL Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel. - Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa den igen. - Om du har ytterligare frågor vänd dig till din läkare eller farmaceut. - Detta läkemedel har ordinerats åt dig personligen. Du bör inte ge det vidare till andra. Det kan skada dem, även om de uppvisar symptom som liknar dina. I denna bipacksedel finner du information om: 1. Vad Avastin är och vad det används för 2. Innan du använder Avastin 3. Hur du använder Avastin 4. Eventuella biverkningar 5. Förvaring av Avastin 6. Övriga upplysningar Avastin 25 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning bevacizumab - Det aktiva innehållsämnet är bevacizumab. Varje injektionsflaska innehåller 100 mg bevacizumab i 4 ml eller 400 mg bevacizumab i 16 ml. - Övriga innehållsämnen är trehalosdihydrat, natriumfosfat, polysorbat 20 och vatten för injektionsvätskor. Innehavare av godkännande för försäljning: Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welvyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Storbritannien. Tillverkare: Hoffmann-La Roche AG, Emil-Barell-Str. 1, Grenzach-Wyhlen, Tyskland. 1. VAD AVASTIN ÄR OCH VAD DET ANVÄNDS FÖR Avastin används för behandling av patienter med framskriden cancer i tjocktarmen eller ändtarmen. Detta läkemedel ges tillsammans med cellgiftsbehandling, som innehåller läkemedel som 5- fluorouracil och folinsyra. Ett läkemedel som kallas irinotekan kan också ingå i cellgiftsbehandlingen. Avastin innehåller det aktiva innehållsämnet bevacizumab, som är en humaniserad monoklonal antikropp. Monoklonala antikroppar är proteiner som specifikt känner igen och binder till andra unika proteiner i kroppen. Bevacizumab binds selektivt till ett protein som kallas VEGF (human vaskulär endotelial tillväxtfaktor), som finns inuti kroppens blod- och lymfkärl. VEGF gör så att blodkärl växer i tumörer och dessa blodkärl förser tumören med näringsämnen och syre. När bevacizumab är bundet till VEGF förhindras VEGF att fungera normalt. Detta förhindrar tumören att växa till genom att blockera tillväxten av blodkärl som förser tumören med näringsämnen och syre. Varje förpackning av Avastin koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller en injektionsflaska. Injektionsflaskan innehåller antingen 4 ml eller 16 ml av ett svagt opalskimrande, färglöst till svagt brunt sterilt lösningskoncentrat. Koncentratet måste spädas innan användning för att få en lösning för intravenös infusion. 27

28 2. INNAN DU ANVÄNDER AVASTIN Använd inte Avastin: - om du är överkänslig (allergisk) mot bevacizumab eller mot något av övriga innehållsämnen i Avastin. - om du är överkänslig (allergisk) mot produkter från CHO-celler (Chinese hamster ovary cells) eller andra rekombinanta humana eller humaniserade antikroppar. - om du har cancer i hjärnan som inte behandlats. - om du är gravid. Var särskilt försiktig med Avastin: - om du har en inflammation i buken (t.ex. divertikulit, magsår, tjocktarmsinflammation förknippad med cellgiftsbehandling), eftersom det finns en möjlighet att Avastin och cellgiftsbehandling kan öka risken för utveckling av hål i tarmväggen. - om du ska opereras, om du har genomgått en större operation inom de senaste 28 dagarna eller om du fortfarande har oläkta operationssår ska du inte använda denna medicin, eftersom Avastin kan öka risken för blödning eller öka risken för problem med sårläkning efter operation. - om du lider av högt blodtryck som inte kontrolleras väl av blodtrycksmedicin, eftersom Avastin kan öka förekomsten av högt blodtryck. - om du lider av högt blodtryck, eftersom du löper en större risk för att få protein i urinen. - om du är över 65 år och även tidigare har haft blodproppar i dina artärer (en typ av blodkärl), eftersom dessa faktorer kan öka risken för framtida blodproppar i artärerna. - om du eller din familj verkar lida av blödningsproblem eller om du använder mediciner för att tunna ut ditt blod för blodproppsbehandling. - om du nyligen har fått antracykliner (en speciell typ av antibiotika som används som cellgift) eller fått strålbehandling mot bröstkorgen, eftersom Avastin kan öka risken för att utveckla ett svagt hjärta. Kontakta din läkare även om dessa påståenden gällde dig vid något tillfälle tidigare i ditt liv. Graviditet Du får inte använda Avastin om du är gravid. Avastin kan skada ditt ofödda barn eftersom det kan förhindra bildningen av nya blodkärl. Din läkare ska råda dig till att använda preventivmedel under behandlingen med Avastin och under åtminstone 6 månader efter den sista dosen av Avastin. Informera din läkare omedelbart om du är gravid, blir gravid under behandling med detta läkemedel, eller planerar att bli gravid i en nära framtid. Amning Du får inte amma under behandling med Avastin och under åtminstone 6 månader efter sista dosen av Avastin eftersom detta läkemedel kan störa tillväxten och utvecklingen av ditt barn. Körförmåga och användning av maskiner: Avastin har inte visats försämra din förmåga att köra bil eller använda maskiner. Användning av andra läkemedel: Tala om för din läkare eller farmaceut om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även receptfria sådana. 28

29 Om du också får irinotekan, ett annat cellgift som kan användas för behandling av framskriden cancer i tjocktarmen och ändtarmen, kan din läkare ändra din irinotekandos om du lider av svår diarré eller av en betydande minskning av antalet vita blodkroppar i ditt blod. 3. HUR DU ANVÄNDER AVASTIN Dosering och doseringsfrekvens Dosen av Avastin beror på din kroppsvikt. Den rekommenderade dosen är 5 mg per kg av din kroppsvikt. Din läkare kommer att ordinera den Avastindos som är rätt för dig. Du kommer att behandlas med Avastin en gång varannan vecka. Antalet infusioner som du får beror på hur du svarar på behandlingen; du ska fortsätta att använda detta läkemedel tills Avastin inte längre kan förhindra att din tumör växer. Din läkare kommer att diskutera detta med dig. Administreringssätt Avastin är ett koncentrat till infusionslösning. Beroende på vilken dos som läkaren ordinerat kommer delar av eller allt innehåll i injektionsflaskan med Avastin att spädas med koksaltlösning före användning. En läkare eller sjuksköterska kommer att ge dig den spädda Avastinlösningen som en intravenös infusion. Den första infusionen kommer att ges under 90 minuter direkt efter din cellgiftsbehandling. Om du tolererar detta väl kommer den andra infusionen att ges under 60 minuter. Senare infusioner kan ges under 30 minuter. Efter den första dosen kan Avastin ges före eller efter din cellgiftsbehandling. När du får denna medicin: Behandlingen med Avastin ska tillfälligt avbrytas: - om du utvecklar allvarligt högt blodtryck som kräver behandling med blodtrycksmedicin, - om du har problem med sårläkning efter operation, - om du opereras. Behandlingen med Avastin ska avslutas helt om du utvecklar: - allvarligt högt blodtryck som inte kan kontrolleras med blodtrycksmedicin; eller en plötslig blodtryckshöjning, - protein i urinen och samtidigt svullnad i kroppen, - ett hål i din tarmvägg, - en blodpropp i dina artärer, - någon svår blödning. Om du får mera Avastin än vad du borde: - kan du utveckla svår migrän. Om detta händer ska du omedelbart tala med din läkare eller farmaceut. Om en Avastindos missas: - Din läkare kommer att avgöra när du ska få din nästa Avastindos. Du ska diskutera detta med din läkare. Effekter som kan uppträda när behandlingen med Avastin avslutas: Avslutning av din behandling med Avastin kan stoppa effekten på din tumörtillväxt. Avsluta inte behandlingen med Avastin om du inte har diskuterat detta med din läkare. 4. EVENTUELLA BIVERKNINGAR Liksom alla läkemedel kan Avastin ha biverkningar. Biverkningarna som listas nedan sågs när Avastin gavs tillsammans med cellgifter. Detta innebär inte nödvändigtvis att dessa biverkningar orsakades av Avastin. 29