Altargo (retapamulin)

Transkript

1 Altargo (retapamulin) Altargo (retapamulin) är avsedd för korttidsbehandling av följande ytliga hudinfektioner: Impetigo, infekterade små rivsår, skrapsår eller suturerade sår. (Tryckt version: 2008;19(5)). Sammanfattning Altargo är en salva vars aktiva beståndsdel är retapamulin som har en bakteriostatisk effekt mot stafylokocker och streptokocker, via interaktioner med den bakteriella ribosomen. Denna antibiotikaklass används sedan tidigare inom veterinärmedicinen, men har hittills inte varit i kliniskt bruk på människa, varför korsresistens mot nu använda antibiotikaklasser inte befaras bli något problem. Effekten av retapamulin studerades i fem kontrollerade studier med över patienter från nio månaders ålder, varav 44 % kvinnor. Två av dessa studier gjordes på patienter med bullös eller ickebullös primär impetigo. I den ena av dessa jämfördes fem dagars behandling med retapamulin mot placebo, medan den andra jämfördes mot en aktiv komparator, fusidinsyra. Två andra studier jämförde effekten av retapamulin och oralt administrerat cefalexin. I dessa ingick patienter med infekterade ytliga sår (kirurgiska sår, brännskador, små skär- och rivsår, krosskador), med eller utan lokala abscesser. I ytterligare en studie inkluderades patienter med sekundärinfekterad atopisk dermatit. Den kliniska effekten av retapamulin mot impetigo visades vara överlägsen placebo (86 % vs. 52 %) och minst lika bra som för fusidinsyra (99 % vs. 94 %). Detta gällde oberoende av ålder, kön, typ av impetigo, antal lesioner eller etnisk tillhörighet. I studierna där patienter med infekterade sår deltog hade majoriteten sekundärt infekterade öppna sår, medan 15 % hade enkla abscesser. Resultatet för hela studiepopulationen visade att retapamulin var likvärdigt med cefalexin avseende klinisk och mikrobiologisk effekt. Dock var effekten hos patienter med abscesser sämre för retapamulin. In vitro visades retapamulin vara lika aktivt mot meticillinkänsliga som meticillinresistenta stammar av S. aureus (MRSA). Detta kunde dock inte bekräftas i de kliniska studierna. Retapamulin bör därför inte användas för behandling av infektioner som är orsakade av eller antas vara orsakade av MRSA. I de kliniska studierna gav retapamulin endast upphov till lokala biverkningar. Andelen patienter som rapporterade biverkningar var densamma i de olika behandlingsgrupperna, inklusive placebogruppen. Den vanligaste behandlingsrelaterade biverkningen var reaktioner på applikationsstället, såsom irritation, smärta, klåda och erytem samt kontaktdermatit, vilket inträffade hos cirka 1 % av patienterna. Majoriteten av biverkningarna klassades som milda till måttliga, endast 1 2 % upplevde biverkningar som klassificerades som allvarliga, men inga av dessa bedömdes vara relaterade till studieläkemedlet. Läkemedelsverkets värdering Retapamulin utgör ett värdefullt topikalt alternativ till annan antibiotikaterapi främst vid behandling av impetigo, i de fall där antibiotikabehandling anses motiverad. Preparatet har en för humanläkemedel ny

2 verkningsmekanism, vilket förväntas medföra en minskad risk för utveckling av korsresistens mot andra antibiotikaklasser. Verksam beståndsdel Retapamulin Retapamulin är ett halvsyntetiskt derivat av pleuromutilin, som isolerats genom jäsning från Clitopilus passeckerianus. Kemiskt namn: (3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-6-Etenyldekahydro-5-hydroxi-4,6,9,10-tetrametyl-1-oxo-3a,9-propano- 3aH-cyklopentacyklookten-8-yl-2-[[(3-exo)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl]tio]acetat Indikation Altargo (retapamulin) är avsedd för korttidsbehandling av följande ytliga hudinfektioner: Impetigo, infekterade små rivsår, skrapsår eller suturerade sår. Den kliniska effekten mot meticillinresistenta Staphylococcus aureus (MRSA) är inte fastlagd. Dosering Retapamulin (1 %) är avsedd för kutan användning på vuxna, ungdomar och barn från nio månaders ålder. Ett tunt lager av salvan appliceras på det angripna hudområdet två gånger dagligen i fem dagar. Det behandlade hudområdet skall täckas med sterilt förband eller kompress. Hos patienter under 18 år bör den totala behandlingsytan inte överskrida 2 % av kroppsytan. Klinik Bakgrund Impetigo och sekundärinfekterade ytliga sår kan oftast behandlas framgångsrikt med tvål och vatten men kräver ibland antibiotikaterapi, lokal eller systemisk. Under senare år har klonal spridning av fusidinresistent S. aureus förekommit, vilket begränsat behandlingsalternativen. Ur resistenssynpunkt är oftast topikal behandling att föredra, eftersom systemisk behandling med till exempel betalaktamantibiotika alltid innebär en risk för selektion av resistenta tarmbakterier. Topikala antibiotika bör företrädesvis inte ha samma verkningsmekanism eller kunna framkalla korsresistens mot systemiskt använda antibiotika som behövs för att behandla allvarliga infektioner. Retapamulin är ett topikalt antibiotikum med en för humant bruk ny verkningsmekanism. Pleuromutilin används sedan tidigare för systemisk behandling inom veterinärmedicinen.

3 Klinisk effekt Effekten av retapamulin har studerats i fem randomiserade dubbelblinda studier som inkluderade över patienter från nio månaders ålder, varav 44 % kvinnor. Två av dessa studier gjordes på patienter med impetigo. Patienterna hade bullös eller icke-bullös primär impetigo definierat som en sammanhållen lesion eller en grupp av högst tio lesioner. I den ena av dessa studier jämfördes fem dagars behandling med retapamulin (2 gånger dagligen) mot placebo (213 patienter), medan den andra hade fusidinsyra (3 gånger dagligen i 7 dagar) som komparator (519 patienter). De tre andra studierna jämförde effekten av fem dagars behandling med retapamulin och oralt administrerat cefalexin (500 mg eller 12,5 mg/kg två gånger dagligen i 10 dagar). I två av dessa ingick totalt 1918 patienter med infekterade sår (kirurgiska sår, brännskador, små skär- och rivsår, krosskador), med eller utan lokala abscesser. I den tredje studerades 545 patienter med sekundärinfekterad atopisk dermatit. Samtidig användning av systemisk eller lokal kortikosteroidbehandling var inte tillåten. I samtliga studier randomiserades patienterna 2:1 till retapamulin respektive komparator. I den placebokontrollerade studien hade 83 % icke-bullös impetigo och motsvarande andel i studien där fusidinsyra utgjorde komparator var knappt 80 %. Primär utfallsvariabel i samtliga studier var klinisk utläkning, mätt vid avslutad behandling i impetigostudierna och vid uppföljningsbesöket vid studierna av infekterade sår. Den kliniska effekten av retapamulin vid impetigo visades vara överlägsen placebo och minst lika bra som för fusidinsyra. Detta gällde oberoende av ålder, kön, typ av impetigo, antal lesioner eller etnisk tillhörighet. I studien med aktiv komparator var effekten mot både stafylokocker (99,1 % vs. 92,8 %) och streptokocker (97,9 % vs. 89,7 %) numeriskt bättre för retapamulin jämfört med fusidinsyra. Den studie där klinisk effekt vid sekundärinfekterade dermatiter studerades kunde inte entydigt påvisa likvärdig effekt för retapamulin jämfört med cefalexin. Denna indikation blev därför inte godkänd. I studierna där patienter med infekterade sår studerades hade cirka 85 % sekundärt infekterade öppna sår, medan resten hade enkla abscesser. Resultatet för hela studiepopulationen visade att retapamulin var likvärdig med cefalexin avseende klinisk och mikrobiologisk effekt. Dock var effekten hos patienter med abscesser sämre för retapamulin, varför denna indikation inte godkändes. Tabell I. Klinisk respons för primär studiepopulation. Indikation Retapamulin Komparator Differens 95 % CI (%) Placebo Impetigo 119/139 85,6% 37/71 52,1% 33,5 % (20,5; 46,5) Fusidinsyra Impetigo 314/317 99,1 % 141/150 94,0% 5,1 % (1,1; 9,0) Cefalexin Infekterade sår (2 poolade studier) 1013/ ,5% 468/509 91,9% -2,4 % (-5,4; 0,5)

4 Klinisk respons per patogen i de godkända indikationerna var likvärdig eller numeriskt bättre för retapamulin jämfört med komparatorpreparaten, oavsett resistenstyp, med undantag för infekterade sår och MRSA. Tabell II. Klinisk respons per patogen och resistenstyp (MRSA, mupirocinresistenta S. aureus [MupRSA] och fusidinsyraresistenta S. auerus [FusSA]), ITTB population. I de två studierna med infekterade sår hade patienter med infektioner orsakade av MRSA ett otillfredsställande behandlingsresultat av retapamulin jämfört med cefalexin. Det förelåg ett samband mellan förekomst av abscess och MRSA, speciellt med den i USA spridda Panton Valentin Leucocidin (PVL) positiva MRSA klonen och sämre klinisk effekt. Den sämre kliniska effekten mot MRSA kan alltså ha påverkats av stammar med ytterligare virulensfaktorer. Förekomsten av MRSA med PVL-toxin ökar i Europa och har även rapporterats från Sverige. Tabell III. Procent lyckade resultat vid uppföljning av patienter med S. aureus och infekterade sår (poolade data från två studier). Fenotyp/PFGE typ Retapamulin Cefalexin n/n Andel framgångs- rika resultat (%) 95 % CI n/n Andel framgångsrika resultat (%) S. aureus (alla) 337/379 88,9 (85,3; 91,9) 155/186 83,3 MRSA 28/37 75,7 $ (58,8; 88,2) 21/26 80,8 MSSA 309/342 90,4 (86,7; 93,3) 133/159 83,6 $ : svarsfrekvensen för PVL-positiva MRSA var 8/13 (62 %) Farmakodynamik och Farmakokinetik Pleuromutiliner såsom retapamulin hämmar selektivt bakteriell proteinsyntes genom att interagera på en unik position på den bakteriella ribosomens 50S-subenhet, vilken skiljer sig från bindningsställena för andra ribosominterfererande antibakteriella medel. Data tyder på att pleuromutiliner hämmar den bakteriella proteinsyntesen genom multipla mekanismer. Retapamulin är aktivt mot streptokocker och stafylokocker och har främst bakteriostatisk aktivitet mot dessa arter, men saknar aktivitet mot enterokocker och gramnegativa bakterier. In vitro visades retapamulin vara lika aktivt mot meticillinkänsliga som meticillinresistenta stammar av S. aureus. Detta kunde dock inte bekräftas i de kliniska studierna (se ovan). På grund av sin distinkta verkningsmekanism visar retapamulin ingen målspecifik korsresistens med andra grupper av antibakteriella medel. Ingen resistensutveckling observerades under behandling med retapamulin i det kliniska studieprogrammet och alla kliniska isolat hämmades av retapamulinkoncentrationer < 2 mg/l. Absorptionsstudier på friska frivilliga har gjorts i upp till sju dagar på olika stora hudytor (på intakt och skadad hud). Absorptionen var större från skadad än från frisk hud och storleken på hudytan som

5 behandlats verkar mer avgörande för absorption jämfört med olika styrkor på salvan. I de kliniska studierna togs plasmaprover från 516 vuxna och barn (9 månader 18 år) som fått topikal behandling med retapamulin salva två gånger dagligen i fem dagar för behandling av sekundärt infekterade traumatiska lesioner. Provtagningen hos vuxna skedde innan dosen gavs dag 3 eller 4 och hos de pediatriska patienterna 0 12 timmar efter sista appliceringen dag 3 eller 4. De flesta proverna (89 %) låg under den lägre kvantifieringsgränsen (0,5 ng/ml). Av de plasmaprover som hade mätbara koncentrationer hade 90 % retapamulinkoncentrationer under 2,5 ng/ml. Den högsta uppmätta plasmakoncentrationen av retapamulin var 10,7 ng/ml hos vuxna och 18,5 ng/ml hos pediatriska patienter. Säkerhetsvärdering Mer än 2100 patienter har behandlats med retapamulin i kliniska studier. Frekvensen patienter som rapporterade biverkningar var lika i de olika behandlingsgrupperna, inklusive placebogruppen. Den vanligaste behandlingsrelaterade biverkningen var irritation på applikationsstället (1 %), följt av smärta, klåda och erytem samt kontaktdermatit (< 1 %). Majoriteten av biverkningarna klassades vara av mild till måttlig svårighetsgrad, endast 1 2 % upplevde biverkningar som klassificerades som allvarliga, men inga av dessa bedömdes som relaterade till studieläkemedlet. Biverkningar som ledde till att patienten avbröt studien hade liknande frekvens (< 2 %) i alla behandlingsgrupperna i fas III-studierna. Litteratur 1. European Public Assessment Report 2. Smittskyddsinstitutet 3. Torell E, Molin D, Tano E, et al. Community-acquired pneumonia and bacteraemia in a healthy young woman caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) carrying the genes encoding Panton-Valentine leukocidin (PVL). Scand J Infect Dis. 2005;37(11 12):902 4.