Slutrapport Fosfatidyletanol som markör för överkonsumtion av alkohol med diarienummer EK 50 A, 2008:4705

Transkript

1 Slutrapport Fosfatidyletanol som markör för överkonsumtion av alkohol med diarienummer EK 50 A, 2008:4705 Sammanfattning Alkoholmarkörer har följts i 2 studiegrupper, dels personer ingående i alkolåsgruppen (grupp 1) och dels sedvanlig körkortsåterkallelse efter grovt rattfylleri (uppföljning, grupp 2). I grupp 1 ingår 40 personer (37 män, 3 kvinnor) där provtagning skett vid 5 tillfällen medan i grupp 2 ingår 32 personer (27 män, 5 kvinnor) där provtagning skett vid 4 eller fler tillfällen. De alkoholmarkörer som studerats är förutom fosfatidyletanol i blod (B-PEth) även de gängse använda d.v.s. CDT, GT, ALAT och ASAT. Övriga uppgifter som registrerats och bearbetats i undersökningen är resultat från AUDIT i grupp 1 samt diagnos från läkarintyg i grupp 1 och 2. I grupp 1 ses en successiv minskning av samtliga alkoholmarkörer under uppföljningen frånsett för CDT som är väsentligen oförändrat. Även vid studiens slut (15 månader) kan PEth påvisas hos 79 % av personerna. Sammanfattningsvis talar detta för att alkoholkonsumtionen i grupp 1 minskat betydligt under uppföljningstiden men att absolut nykterhet i de flesta fall inte uppnåtts. I grupp 2 ses vid första provtagningen betydligt lägre värden för samtliga alkoholmarkörer jämfört med grupp 1 och markörerna ligger stabilt under uppföljningstiden och på samma nivå som i grupp 1 vid 12 och 15 månader. Liksom i grupp 1 uppnås inte heller i denna grupp absolut nykterhet under uppföljningstiden. AUDIT och diagnos ger inte mycket information, men man finner högre PEth-värden hos de med diagnos än de utan diagnos. AUDIT samvarierar vare sig med PEth eller någon annan alkoholmarkör. Slutsatsen är att PEth har ett klart värde att påvisa fortsatt alkoholkonsumtion även om övriga alkoholmarkörer visar normala värden. Vidare att läkaruppföljning av rattfylleridömda med nuvarande krav på normala alkoholmarkörer visar att fortsatt konsumtion sker och att denna kan kvantiteras med PEth. Likaså att alkoholmarkörer är ett nödvändigt komplement till diagnos.

2 Syfte Syftet med den aktuella studien är att undersöka informationsvärdet av PEth i förhållande till andra alkoholmarkörer i körkortsärenden. Bakgrund Fosfatidyletanol (PEth) är en abnorm fosfolipid lokaliserad till cellmembranet, vilken endast bildas i närvaro av etanol genom en fosfolipas D-medierad transfosfatidyleringsreaktion där fosfatidylkolin utgör substrat för reaktionen. En tid efter upptäckten av PEth stod det klart att PEth kunde få användning som biokemisk alkoholmarkör med potential att uppfylla kravet på både hög klinisk sensitivitet och hög klinisk specificitet. Väsentligen all klinisk dokumentation av PEth som alkoholmarkör, som genererats därefter, baseras på resultat från en kromatografisk metod (HPLC) med begränsad analytisk känslighet. Trots detta har PEth som alkoholmarkör visat sig ha en klinisk känslighet som är överlägsen allmänt använda markörer, inklusive CDT. Den kliniska specificiteten är också bättre (teoretiskt 100 procent) än för andra alkoholmarkörer. Falskt positiva resultat för PEth har inte påvisats. I början av april 2010 introducerade vi, för kliniskt bruk, den första versionen av en nyutvecklad tandemmasspektrometrisk mätmetod (LC-MS/MS-metod) för PEth. Denna har en mycket högre analytisk känslighet än HPLC-metoden, vilket resulterar i en motsvarande ökning av den kliniska känsligheten. Halveringstiden för PEth i blod är ca 5-6 dygn, vilket medför att PEth i allmänhet kan påvisas flera veckor efter avslutat alkoholintag. PEth är emellertid framförallt utvärderad i patientgrupper med ett aktivt alkoholberoende och har där visat en mycket hög diagnostisk sensitivitet och specificitet. Avsikten med aktuellt projekt är att undersöka värdet av PEth i jämförelse med andra alkoholmarkörer i sammanhang där prevalensen av alkoholöverkonsumtion är lägre som i detta fall körkortsärenden. Metod och material Studiepersoner Grupp 1: Denna grupp utgörs av personer ingående i alkolåsprojektet. Dessa personer har ansökt om att få delta i försöksverksamheten med alkolås. Ansökan görs som regel strax efter rattfylleribrottet och den första läkarundersökningen (intyg A) bifogas ansökan. Första provtagningen görs således alldeles efter rattfylleribrottet och som regel beviljas ansökan inom en månad. Nästa provtagning (intyg C) sker efter 3 mån i försöket och nästföljande efter 6, 9, 12 och 15 mån (intyg F). Personerna i alkolåsförsöket kallas till nästa kontroll och vet således på förhand när de ska infinna sig till läkare. De vet också att de vid kontrollen efter 12 månader(e-intyget) måste ha normala värden på samtliga alkoholmarkörer (undantaget PEth) för att få fortsätta i försöket. Grupp2: Denna grupp består av personer som ansöker om nytt körkort efter tidigare grovt rattfylleri ( 1,0 promille). Denna ansökan kräver minst 4 läkarundersökningar med provtagning under minst 6 månaders tid. Ansökan kan inte skickas in förrän personen ifråga avtjänat sitt straff som består av minst 12 månaders körkortsåterkallelse. Själva provtagningen kan dock påbörjas dessförinnan. Personen ifråga vet också att samtliga provtagningar (undantaget PEth) måste bevisa nykterhet genom normala prover. Till skillnad från i alkolåsgruppen är läkarundersökningarna inte planerade utan kallelse till provtagning sker slumpmässigt under de aktuella minst 6 månaderna och man måste komma med högst en dags varsel.

3 Analyser ASAT (aspartataminotransferas), ALAT (alaninaminotransferas), GT (gammaglutamyltransferas) bestämdes med reagens från Roche (Roche Diagnostica, Mannheim, Tyskland). CDT, disialo (kolhydratfattigt transferrin) bestämdes med HPLC (högtrycksvätskekromatografi). PEth bestämdes med två metoder, dels HPLC med ESLD (ljusspridningsdetektor) och dels med LC-MS/MS (vätskekromatografitandemmasspektrometri). Nedersta svarsgränsen för HPLC-metoden är 0,70µmol/L medan den för LC-MS/MS-metoden är betydligt lägre (0,02 µmol/l). Statistik Statistisk utvärdering av resultaten har gjorts med både parametriska och nonparametriska metoder med hjälp av SPSS-programvara. Resultatredovisning Förklaring till gruppindelning: Alkolås 5 provtagningar (Grupp 1) = Alla som lämnat 5 prov i alkolåsgruppen, dvs Intyg A-F under ungefär ett års tid. Alkolås > Intyg A = Varierande antal provtagningar, första provtagningstillfället som har kunnat styrkas med Intyg A (eller senare intyg). Alkolås övriga = Endast ett provtagningstillfälle, där det inte är klart till vilket intyg provtagningen hör. Uppföljning = Alla som lämnat minst ett prov i uppföljningsgruppen (d.v.s. de som inte ingår i alkolåsförsöket). Uppföljning > 4 provtagningar () = Alla som lämnat prov > 4 gånger i uppföljningsgruppen. Antal, kön- och åldersfördelning Antal Totalt Män Ålder (år) Kvinnor Medel Median Min Max Alkolås 5 provtagningar, Grupp Alkolås > Intyg A Alkolås övriga Uppföljning > 4 provtagningar, Uppföljning Förklaring till gruppindelning: Alkolås 5 provtagningar = Alla som lämnat 5 prov i alkolåsgruppen, dvs Intyg A-F under ungefär ett års tid. Alkolås > Intyg A = Varierande antal provtagningar, första provtagningstillfället som har kunnat styrkas med Intyg A (eller senare intyg). Alkolås övriga = Endast ett provtagningstillfälle, där det inte är klart till vilket intyg provtagningen hör. Uppföljning = Alla som lämnat minst ett prov i uppföljningsgruppen (d.v.s. de som inte ingår i alkolåsförsöket). Uppföljning > 4 provtagningar = Alla som lämnat prov > 4 gånger i uppföljningsgruppen.

4 Analyter (jämförelse av grupperna, första provtagningstillfället) Det finns inga provtagningstillfällen med högt CDT-värde och riktigt lågt PEth-värde. GT (µkat/l) Antal Medel Median Min Max Alkolås 5 provtagningar, Grupp 40 1,20 0,60 0,20 10,0 1 Alkolås > Intyg A 15 0,98 0,46 0,20 3,8 Alkolås övriga 18 1,36 0,71 0,20 5,8 Uppföljning > 4 provtagningar, 32 0,70 0,36 0 5,0 Uppföljning 29 0,50 0,44 0 1,0 ASAT (µkat/l) Antal Medel Median Min Max Alkolås 5 provtagningar, Grupp 40 0,58 0,46 0,20 3,2 1 Alkolås > Intyg A 15 0,47 0,45 0,30 0,80 Alkolås övriga 18 0,59 0,44 0,20 1,7 Uppföljning > 4 provtagningar, 32 0,47 0,39 0,3 1,9 Uppföljning 29 0,41 0,37 0,3 0,8 ALAT (µkat/l) Antal Medel Median Min Max Alkolås 5 provtagningar, Grupp 40 0,62 0,45 0,16 2,5 1 Alkolås > Intyg A 15 0,49 0,46 0,21 0,93 Alkolås övriga 18 0,56 0,49 0,16 1,3 Uppföljning > 4 provtagningar, 32 0,56 0,43 0,10 1,9 Uppföljning 29 0,52 0,42 0,2 1,6 CDT (%) Antal Medel Median Min Max Alkolås 5 provtagningar, Grupp 40 1,3 1,1 0,6 2,8 1 Alkolås > Intyg A 15 1,9 1,0 0,7 10,6 Alkolås övriga 17 1,6 1,1 0,6 8,3 Uppföljning > 4 provtagningar, 30 1,0 0,95 0,6 1,8 Uppföljning 27 1,1 1,0 0,6 3,2

5 PEth (µmol/l) Antal Medel Median Min Max Alkolås 5 provtagningar, Grupp 39 0,94 0,50 0 4,5 1 Alkolås > Intyg A 15 0,98 0,42 0 4,7 Alkolås övriga 25 1,21 0,46 0 6,7 Uppföljning > 4 provtagningar, 32 0,42 0,17 0 2,9 Uppföljning 30 0,33 0,07 0 2,1 Alkolåsgruppen 5 provtagningar, Grupp 1 Medelvärde samt antal (n) inom parentes vid de olika provtagningstillfällena i gruppen Alkolås fem provtagningar. Intyg A Intyg C Intyg D Intyg E Intyg F GT (µkat/l) 1,20 (40) 1,55* (40) 0,79 (39) 0,73 (40) 0,75 (40) ASAT (µkat/l) 0,58 (40) 0,57 (40) 0,53 (39) 0,50 (39) 0,51 (40) ALAT (µkat/l) 0,62 (40) 0,57 (40) 0,55 (39) 0,50 (39) 0,53 (40) CDT (%) 1,3 (40) 1,2 (40) 1,2 (39) 1,2 (40) 1,3 (40) PEth (µmol/l) 0,94 (39) 0,63 (39) 0,57 (40) 0,43 (40) 0,40 (39) * Intyg C finns det en person med GT 30 µkat/l och det är det värdet som drar upp medelvärdet. Plockar man bort det värdet så är medelvärdet istället 0,82 µkat/l. Tidsvariation mellan provtagningarna i gruppen Alkolås fem provtagningar Tiden mellan provtagningarna/ intygen varierar något. Om Intyg A är tid noll och tiden till nästa intyg räknas från detta är variationen enligt följande: Intyg C 3-7 månader Intyg D 6-10 månader Intyg E 8-12 månader Intyg F månader Uppföljning >4 provtagningar, Grupp2 Medelvärde samt antal (n) inom parentes vid de olika provtagningstillfällena i gruppen Uppföljning >4 provtagningar. Provtagning ett Provtagning fyra GT (µkat/l) 0,70 (32) 0,72 (32) ASAT (µkat/l) 0,47 (32) 0,45 (32) ALAT (µkat/l) 0,56 (32) 0,57 (32) CDT (%) 1,0 (30) 1,1 (31) PEth (µmol/l) 0,42 (32) 0,45 (32) Tiden mellan första och fjärde provtagningstillfället varierar från 4-11 månader.

6 Alkolås fem provtagningar Medelvärde för PEth vid de olika provtagningstillfällena. Medelvärde för CDT vid de olika provtagningstillfällena

7 Grupp1 Alkolås fem provtagningar (n=40) Procent förhöjda värden vid två olika provtagningstillfällen, Intyg A och Intyg F (d.v.s. första och sista provtagningstillfället i denna grupp). I tabellen står andelen förhöjda värden i procent samt antal angett inom parentes. Intyg A Intyg F GT (µkat/l) 15 (40) 5 (40) ASAT (µkat/l) 15 (40) 8 (40) ALAT (µkat/l) 10 (40) 5 (40) CDT (%) 23 (40) 10 (40) PEth (HPLC) >0,7 µmol/l 44 (39) 24 (37) PEth (LCMSMS) >0,7 µmol/l 46 (39) 21 (38) PEth (LCMSMS) >0,1 µmol/l 85 (39) 55 (38) PEth (LCMSMS) >0,02 µmol/l 92 (39) 79 (38) Sammanställning AUDIT Samtliga AUDIT har lämnats av alkolåsgruppen. Totalt har vi tillgång till 76 ifyllda AUDIT (lämnade av 45 personer) under tidsperioden mars 2009 till april Intygen kommer från tre olika beställare. Intyg A Intyg B Intyg C Intyg D Intyg E Intyg F Antal intyg Till intyg B finns inga prover tagna (endast diagnosintyg). 1. Sammanställt första AUDIT som deltagarna har lämnat. 0-7 poäng n= poäng gränsen för riskbruk hos män n= poäng talar för allvarliga alkoholproblem n=1

8 Sammanställning Läkarintyg I gruppen med alkolås finns det intyg på 30 personer (av totalt 80. I gruppen med vanlig uppföljning finns intyg på 44 personer (av totalt 62). Diagnos Uppgift saknas i Beroende Missbruk Beroende Ingen intyg och missbruk Alkolåsgrupp Uppföljning 5 9* *I läkarintyget för uppföljningsgruppen finns två frågor om personen uppfyllt diagnoskriterierna någon gång och om patienten gör det för närvarande. Dessa två är sammanslagna i denna sammanställning (6 personer har någon gång uppfyllt kriterierna för missbruk och 3 personer uppfyller kriterierna nu). Diagnos och medelvärde PEth i alkolåsgruppen. Alla utom tre kommer från gruppen Alkolås fem provtagningar. n Medelvärde PEth (Intyg A) (µmol/l) Medelvärde PEth (Intyg F) (µmol/l) Beroende och missbruk 6 1,5 0,64 Beroende 9 1,0 0,40 Ingen diagnos 5 0,90 0,28 Diagnos och medelvärde av PEth i uppföljningsgruppen. 29(av 44) kommer från gruppen Uppföljning > 4 provtagningar. n PEth första provtagningen (µmol/l) Beroende och/eller missbruk 15 0,50 Ingen diagnos 29 0,20

9 Slutsatser/diskussion Resultaten konfirmerar vad som tidigare har visats, d.v.s. att PEth är en betydligt känsligare alkoholmarkör än gängse använda och det oberoende av om beslutsgränsen (cut-offf) för PEth anges till 0,70, 0,10 eller 0,02 µmol/l. Specifikt för den aktuella studien är att provtagning har skett i körkortsärenden efter indelning i 2 grupper där grupp 1 utgörs av personer som erhållit alkolås och där grupp 2 utgörs av personer som ansöker om nytt körkort efter sedvanlig körkortsåterkallelse efter grovt rattfylleri. I grupp 1 ses en successiv minskning av samtliga alkoholmarkörer under uppföljningstiden frånsett för CDT som är väsentligen oförändrat. Även vid studiens slut (15 månader) kan PEth påvisas hos 79 % av personerna. Sammanfattningsvis talar detta för att alkoholkonsumtionen i grupp 1 minskat betydligt under uppföljningstiden men att absolut nykterhet i de flesta fall inte uppnåtts. Jämfört med grupp 2 har denna grupp betydligt högre ingångsvärden för alkoholmarkörer, vilket talar för att det har förelegat ett kraftigare missbruk i denna grupp. I grupp 2 ses vid första provtagningen betydligt lägre värden för samtliga alkoholmarkörer jämfört med grupp 1 och markörerna ligger stabilt under uppföljningstiden och på samma nivå som i grupp 1 vid 12 och 15 månader. Liksom i grupp 1 uppnås inte heller i denna grupp absolut nykterhet under uppföljningstiden. AUDIT och diagnos ger inte mycket information, men man finner högre PEth-värden hos de med diagnos än de utan diagnos. AUDIT samvarierar vare sig med PEth eller någon annan alkoholmarkör. Slutsatsen är att PEth har ett klart värde att påvisa fortsatt alkoholkonsumtion även om övriga alkoholmarkörer visar normala värden. Vidare att läkaruppföljning av rattfylleridömda med nuvarande krav på normala alkoholmarkörer visar att fortsatt konsumtion sker och att denna kan kvantiteras med PEth. Likaså att alkoholmarkörer är ett nödvändigt komplement till diagnos. För att rattfylleridömda ska återfå körkortet krävs normala värden på nu gängse använda alkoholmarkörer. PEth visar emellertid att fortsatt konsumtion sker i en stor del av dem med normala värden för övriga alkoholmarkörer (d.v.s. för CDT, GT, ALAT och ASAT). För PEth har visats att det finns en relation mellan halten av denna markör och konsumtionsnivå för alkohol. Det saknas emellertid för närvarande detaljerade data på denna relation, d.v.s halten av PEth kan ännu inte översättas till en distinkt (medel)konsumtionsnivå uttryckt i t.ex. g alkohol/dygn. Sådana data kan möjligen/troligen vara tillgängliga inom en snar framtid. Då återstår att ta ställning till vilken konsumtionsnivå som kan anses vara acceptabel i körkortsärenden t.ex. för erhållande av nytt körkort. Trafiksäkerhetsnytta och spridning av resultaten En tillförlitlig och känslig alkoholmarkör kan ge en objektiv bedömning av den aktuella alkoholkonsumtionens omfattning och förbättra beslutsunderlaget inför ställningstagande i t.ex. körkortsärenden. Ur rättsäkerhetssynpunkt är det emellertid också viktigt att markören har hög specificitet, d.v.s. det ska inte finnas någon annan anledning än alkohol till ett påvisbart mätvärde. För PEth gäller att markören teoretiskt har 100 % specificitet som markör på alkoholkonsumtion. Inget fall med falskt positivt resultat har beskrivits. Spridning av resultaten avses ske bl.a. via publikation i internationella/nationella facktidskrifter, på möten/kongresser och via aktuell rapport som inlämnas till Skyltfonden.

10 Kontaktperson Namn Adress Telefon e-post Anders Isaksson Labmedicin Skåne, Klinisk kemi Lund, Universitetssjukhuset, Lund