Medico pro. p M. Tack för oss. Nyhetsbrev för specialister inom övre och nedre luftvägssjukdomar. Senaste nytt på:

Transkript

1 p M pro Medico Nyhetsbrev för specialister inom övre och nedre luftvägssjukdomar Tack för oss Senaste nytt på: Hej på er kära läsare. Efter 14 års utgivning av promedico, så kan vi konstatera att behovet av tidningen inte längre är vad det var. Med dagens informationsutbud, har vi förstått att vi inte når igenom bruset, utan att en majoritet av er som får tidningen inte hinner läsa den. Vi kommer därför att upphöra med utgivningen. Istället hänvisar vi till för uppdateringar och nyheter inom terapiområdet, och önskar er härmed trevlig läsning av sista numret av Pro Medico. Text: Magnus Molin Vad passar bättre i sista numret än att titta på vad vi skrev om under tidningens första år? Vad har hänt sedan 1993, då promedico gavs ut av Draco Läkemedel och Tika Läkemedel i samarbete? Skiftande perspektiv Redan i första numret skrev vi om Pulmicort Turbuhaler under rubriken Effektiv inhalator minskar biverkningsrisk av steroid. Vi hade också referat från XVIII Nordiska Kongressen i Allergologi, där Lars Larsson skrev om en fråga vi fortfarande ställer oss från tid till annan: Varför ökar prevalensen av astma och allergi? Under 1994, skrev vi för första gången om hälsoekonomi i tidningen. En studie i 14 landsting visade då att en krona satsad på inhalerade steroider gav en minskning i kostnader för sluten vård på drygt två kronor. Idag är ambitionen istället att se på samhällets kostnader i stort för sjukdomarna och vilka besparingar som kan göras där. En annan nyhet, som idag är en sanning, var ett referat av en avhandling av sjukgymnast Merja Herala från Nyckelfunktioner... Skillnad i traditionerna......mellan miljö och immunsystem Sid guidelines under diskussion i San Diego Sid 19 KOL Dags att screena... Stipendier 2005 års stipendiat tidigare diagnos ger tidigare rökstopp Sid om astmafenotyper med fokus på leukotriener Sid 25 9

2 Finland, som visade att..astmatiker har nytta av fysisk träning. Lungfunktionen förbättras och prestationsförmågan ökar. Det verkar också som att astma 1994 på sätt och vis befann sig där KOL är idag. I artikeln Astmaprevalens konstateras: Sjukdomen är alltså kraftigt underdiagnosticerad, grovt räknat får endast 60% av de astmatiker som söker läkare för sina luftvägssymptom den rätta diagnosen. Allergiåret var ett speciellt år. Det utnämndes av Folkhälsoinstitutet till Allergiåret, med målet att allergier hos barn skall ha minskat med 25% år Återstår att se hur det lyckas var också året då vi refererade en studie av Dr Katharina Svartengren från Huddinge sjukhus, vars slutsats var: Sammanfattningsvis visar våra resultat att ett ökat motstånd minskar en hög munoch svalgdeposition och ökar depositionen och retentionen av aerosolpartiklar i lungan hos astmatiker. Även om en del patienter tycker att AstraZenecas Turbuhaler är tung att andas genom, så är den konstruerad så av en orsak. Fortfarande unik 1997 hade vi vårt första temanummer och temat var en stor nyhet: Oxis Turbuhaler. Den presenterades som Den första långverkande bronkdilateraren i Turbuhaler. Och snabb effekt dessutom! Professor Olof Selroos beskrev medicinen på 4 sidor. Vi är stolta att säga att ett decennium senare är formoterol fortfarande den enda substansen med dessa dubbelt positiva egenskaper måste den, om inte största så åtminstone mest läsvärda nyheten, ha varit ett referat från doktorspromoveringen av Olof Jarlman för avhandlingen Näsan i erotiken. Ska vi tro på det som stod, så har boxare mindre erotisk dragningskraft, på grund av sin avvikande näsform. Kan det stämma? Och i så fall vad är orsak och vad är verkan? En annan viktig nyhet samma år var publiceringen av FACET-studien ett stort steg på väg mot dagens moderna astmabehandling. I studien bevisades att kombinationen inhalationssteroid och långverkade β2-agonist minskar exacerbationer både på kort och lång sikt. Innan denna studie fanns oro att själva inflammationen kunde maskeras vid långtidsbehandling av långverkade β2- agonister. I nummer berättar vi i tidningen att såväl Draco Läkemedel, som Tika Läkemedel, numera finns på webben med bland annat pollenrapport och sjukdomslära om rinit. Entré på Internet Året därpå hade vi dessutom patientfall på nätet, med en tävling där ni läsare fick skicka in era förslag på diagnoser och behandling. Kanske sitter någon vinnare och läser detta nu? Vad kan priset ha varit? I slutet av 1999 rekommenderade Pär Stjärne på Karolinska sjukhuset den uråldriga seden nässköljning mot rinit. Han gav till och med ett recept på nässköljvätska, samt var man kan köpa en bra kanna för ändamålet. I ett senare nummer samma år refereras en studie som konstaterar att screening efter KOL-patienter inte är lönsamt. Nu aktuella studier motsäger detta, så påståendet väcker nyfikenhet. Svaret stod att finna i texten: man ansåg att spirometri hade för låg sensitivitet och någon egentlig effektiv behandling fanns inte att tillgå. Idag är läget annorlunda. År 2000 kom våra inandningstränare visselpiporna. I samma nummer visas att barn med astma når förväntad längd vid långvarig behandling med Pulmicort. Ord på vägen I nummer presenteras Symbicort, ett nytt kombinationsläkemedel. Och i sista numret 2006 kom ytterligare en nyhet med Symbicort; Symbicort Singelterapi som innebär underhållsbehandling och vid behovs medicinering i en och samma inhalator (Godkänt från 18 år och patienter på steg 3 i Läkemedelsverkets behandlingstrappa för doserna 80/4,5 samt 160/4,5). Så med detta extra tjocka avslutningsnummer i handen, tillönskas ni trevlig läsning. Vi kan inte låta bli att skicka med ett ord på vägen från ett tidigt nummer av tidningen: Hosta och kärlek går inte att dölja. Tack och bock, Redaktionen för promedico Italienskt ordspråk Nya riktlinjer för subventioner av astma- och KOL-mediciner Läkemedelsförmånsnämnden har beslutat om fortsatta subventioner. För AstraZenecas del, innebär beslutet att Symbicort, Pulmicort, Bricanyl, Oxis, Bambec, Acetylcystein och Teovent, oral och rektal lösning, har fortsatt full subvention utan inskränkningar för patienter med astma och KOL. Text: Johan Larsson, AstraZeneca Efter att det 2002 blev nya regler för läkemedelssubventionering, beslutades om en genomgång av cirka olika läkemedel i 49 läkemedelsgrupper, för att se om de ska vara subventionerade även i framtiden. För LFN:s beredning av ärenden och beslut, gäller följande förutsättningar för att ett läkemedel skall ingå i läkemedelsförmånen: Läkemedlet skall vara ändamålsenligt för sin avsedda användning. Läkemedlet skall vara kostnadseffektivt. Läkemedlet skall ha marginalnytta jämfört med möjliga alternativa terapier. Fortsatt subvention Läkemedelsförmånsnämnden (LFN) har nu publicerat sin genomgång av läkemedel mot astma, hosta, kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) och cystisk fibros. Åtta av de 43 läkemedel som granskats förlorar sin subvention, däribland fyra hostmediciner. Besluten i rapporten gäller, om de inte överklagas, från 1 oktober För AstraZenecas del, innebär beslutet att Symbicort, Pulmicort, Bricanyl, Oxis, Bambec, Acetylcystein och Teovent, oral och rektal lösning, har fortsatt full subvention utan inskränkningar för patienter med astma och KOL. Samtliga läkemedel skall, precis som tidigare, användas i enlighet med gällande behandlingsriktlinjer. Däremot förlorar Theo-Dur, Teovent i tablettform samt Mollipect sin subvention, men dessa produkter kommer naturligtvis fortfarande att tillhandahållas utan subvention. Dödligheten minskar LFN skriver i sin rapport att alla de läkemedel som behåller sin subvention är kostnadseffektiva på respektive plats i terapitrappan och skall användas i enlighet med gällande behandlingsriktlinjer. I rapporten konstateras också att sjukdomarna orsakar stora kostnader, både direkta och indirekta samt att dessa är flera gånger högre än läkemedelskostnaderna. Man skriver också att trots att antalet personer med astma ökar, minskar såväl antalet vårddagar som dödlighet, bland annat tack vare nya och rätt använda astmaläkemedel

3 Hygienhypotesens nyckelknippa Toll-like receptors (TLRs) har rönt stor uppmärksamhet på senare år. Om hygienhypotesen håller, så skulle nyckelfunktionerna mellan miljö och immunsystem kunna ligga här. Frågan är då om TLRs kunde utgöra drug targets för att förebygga eller behandla allergier eller astma. Text: Magnus Aurivillius, överläkare, Barnallergimottagningen, Malmö Allmänna Sjukhus Människan har alltid haft besvär med invaderande mikrober. Det är dock inte särskilt troligt att människan någonsin skulle komma att vinna den definitiva segern över mikroberna i något avgörande evolutionärt sjöslag. Därtill är mikroberna alltför många och alltför mutationsdugliga. Seger, i detta sammanhang, går istället ut på att uppnå en balans genom exponering, adaptation och fredlig samexistens. I primitiva samhällen har människan alltid varit beredd att rycka ut och slåss med folk som ser annorlunda ut, eller som talar ett obegripligt språk. Det fungerar på samma vis i kroppen. Invaderande styrkor upptäcks och infångas av antigenpresenterande celler (APC), som patrullerar kroppens alla gränsytor. Främlingarna, vare sig det rör sig om bakterier, växtpollen eller födoämnen, bryts ner och presenteras i peptidform för lymfocyter av CD4-typ. Dessa lymfocyter brukar också kallas T-hjälparceller (Th), då de bokstavligen hjälper till att organisera och starta ett specifikt immunsvar mot det presenterade antigenet. CD4-cellerna bär T-cellsreceptorer (TCR) som är specifika för antigenet. Interaktionen mellan APC och TCR är således en kritisk nyckelfunktion för att öppna ett specifikt immunsvar. CD4-cellen är navet i detta specifika immunsvar, som kan se olika ut beroende på hur CD4-cellen är programmerad att svara. Möjlig regulator Ett så kallat Th1-svar innebär bland annat att det bildas immunglobulin G (IgG) specifikt för antigenet ifråga. Th1-svar brukar betraktas som ett normalt immunsvar vid infektioner. Ett Th2-svar innebär bland annat att IgE bildas mot antigenet. Ett Th2- svar är således förknippat med allergi mot antigenet. Det är naturligtvis så, att de substanser som stimulerar ett Th2-svar, däribland interleukin 4 (IL-4), IL-5 och IL-13, har rönt stort intresse inom allergiforskning, då de utgör potentiella drug targets för att blockera utveckling av allergi. Det är lätt att föreställa sig ett motsatsförhållande mellan Th1 och Th2, således mer infektioner, mindre allergi. Sanningen är emellertid inte så enkel. Till att börja med är bägge typerna av immunsvar proinflammatoriska, och vi behöver någon funktion som nedreglerar inflammation istället. Det finns ytterligare en typ av lymfocyt, den regulatoriska T-cellen (Treg) som har rönt stort intresse som en möjlig regulator av den allergiska processen. En mediatorsubstans som är intressant i det sammanhanget är interleukin 10 (IL- 10). Det verkligt underliga är ju inte att vi kan identifiera och bekämpa kroppsfrämmande substanser utan att vi faktiskt tolererar de allra flesta främmande ämnen som kroppen möter. Dessa inkluderar en stor mängd födoämnen, inandade substanser och faderns antigen hos ett foster. Alla dessa främlingar upptäcks av APC och granskas av immunsystemet. Varför blir vi inte allergiska mot alltsammans? Molekyler i frontlinjen Så långt om jakt-attack-spaning mot främmande inkräktare, processer som vanligen medför en inflammation som är både synlig och kännbar. Den fredliga samexistensen med mikrober, har emellertid inte gått människan evolutionärt förbi. Vi är från födseln utrustade med en fast stationerad ordningsmakt som kallas innate immunity. Ett exempel är fagocyterande celler. Blodbanan invaderas ständigt av bakterier som bryter igenom barriärer i exempelvis tarm eller tandkött. Hos en frisk individ elimineras dessa av neutrofila granulocyter, utan att någon större inflammatorisk process uppstår. Hos en person med neutropeni, såsom efter cytostatikabehandling, tar bakterierna emellertid snart överhanden, med CRP-stegring och feber som resultat. Andra delar av innate immunity är defensiner (antibakteriella peptider) och komplementfaktorer. Tabell 1. En lång rad olika receptormolekyler bildar frontlinje för innate immunity. Sådana receptorer finns sannolikt hos alla immunsystemets celler, och de känner ständigt av huruvida mikrobiella strukturer förkommer i omgivningen eller ej. Häri ligger en viktig poäng: såväl den specifika interaktionen mellan APC och TCR som de efterföljande konsekvenserna, kan ske i miljöer med eller utan mikrober och sannolikt modifieras det specifika immunsvaret av mikrobernas närvaro. Hygienhypotesen går ut på att det specifika immunsvaret skulle styras mot IgE/allergi i en miljö som saknar tillräckliga mängder av mikrober, eller som saknar rätt typer av mikrober. Om hypotesen håller, så skulle nyckelfunktionerna mellan miljö och immunsystem kunna ligga just hos receptormekanismerna inom innate immunity. Evolutionärt perspektiv En sådan nyckelknippa, som rönt stort intresse på senare år, är Toll-like receptors (TLRs). Dessa är evolutionärt konserverade membranglykoproteiner, av vilka 13 identifierats hos möss och 10 hos människor (2006). TLRs liknar proteinet Toll hos Drosophila, som är nödvändigt för embryonal dorso-ventral utveckling, och för skydd mot svampinfektioner. Exempel på ligander för TLRs anges i tabell 1. Liganderna är alla strukturer som har centrala roller för mikrobers överlevnad, vilket likaledes antyder ett långt evolutionärt perspektiv. Frågan är då om TLRs kunde utgöra drug targets för att förebygga eller behandla allergier eller astma. De som studerats mest, är TLR 4, receptor för bakteriella lipopolysackarider (endotoxiner), och TLR 9, receptor för bakteriellt TLR 2 Bakteriella lipopeptider, lipoteichonsyra TLR 3 Viralt ds-rna TLR 4 Bakteriella lipopolysackarider/ endotoxin TLR 5 Bakteriellt flagellin TLR 7 (mus) Viralt ss-rna TLR 8 (människa) Viralt ss-rna TLR 9 Bakteriellt och viralt CpG-DNA TLR 1, TLR 6 Associerade med TLR 2; lipopeptider TLR 10 Okänd funktion hos människa och viralt CpG-rikt DNA. Vad gäller TLR 9, vill jag repetera ett stycke ur mitt referat från förra årets AAAAI, i Miami: TLR 9 i backspegeln Joel N Kline, från University of Iowa, föreläste om intervention med oligodeoxynukleotider innehållande CpG (CpG ODN) i en modell hos möss som sensibiliseras med ovalbumin. Det har tidigare visats att CpG ODN undertrycker eosinofil inflammation, samt produktion av IgE eller IL4, dvs typer av immunsvar som associeras med atopi. CpG ODN stimulerar produktion av IFNγ eller IL12. CpG ODN motverkar vidare bildningen av subepitelialt collagen i luftvägar. Således skulle CpG ODN möjligen kunna användas för att förebygga atopisk sjukdom. Vidare, skulle CpG ODN kanske kunna bli användbart som adjuvans vid hyposensibilisering mot allergener. Frågan var nu om CpG ODN skulle kunna användas som behandling vid etablerad allergisk astma. Peroralt ovalbumin, eller peroralt CpG ODN, visade var för sig inte någon effekt. Däremot resulterade kombinationen av ovalbumin och CpG ODN i minskad eosinofil inflammation i luftvägarna. Dessutom noterades en minskning av ovalbumin-specifikt IgE. Man fann vidare att ovalbumin + CpG ODN minskade bronkiell hyperreaktivitet utlöst av kvalsterallergen. Man har således påvisat effekter på såväl en etablerad allergi mot ovalbumin, som korsprotektiv effekt mot kvalsterallergi. Årets endotoxiner Vid årets AAAAI i San Diego, föreläste Andrew H Liu från National Jewish Medical and Research Center i Denver, Colorado, om studier av bakteriella endotoxiner. Förekomst av endotoxiner kan mätas, exempelvis i inomhusmiljöer, och en rad olika epidemiologiska studier har genomförts. Resultaten pekar åt två håll. Det kan vara så att såväl låga som mycket höga nivåer av endotoxin, främjar utveckling av astma, medan måttliga nivåer i lantbruksmiljöer (Braun-Fahrlander et al) kan ha en skyddande effekt. Inhalerade endotoxiner är i sig kraftigt luftvägsretande och utlöser genast luftvägsobstruktion hos personer med astma. Exponering för endotoxin har historiskt visat sig ligga bakom måndagsastma eller 12 13

4 byssinos, hos arbetare vid bomullsfabriker i USA. Förekomst av husdjur medför högre nivåer av endotoxiner i inomhusmiljöer och frågan är om de två typerna av exponering inverkar på varandra. Korrelationer Thorne et al, undersökte endotoxinnivåer i 831 hushåll i USA. Högre nivåer korrelerade med högre astmaprevalens, mer astmasymtom och högre bruk av astmamediciner. Sambandet var starkast för endotoxinnivåer i sängar eller på sovrumsgolv, och observerades såväl hos allergiska som icke-allergiska astmatiker, dock endast hos vuxna. Gillespie et al, undersökte 881 barn på Nya Zeeland vid 15 månaders ålder. Man fann en högre frekvens av wheezing (bronkit) hos barn med högre exponering för endotoxin, särskilt om det samtidigt förekom hereditet för allergi. Högre nivåer av endotoxin korrelerade också med högre förekomst av atopiskt eksem. Olika gårdsfaktorer Campo et al, undersökte 532 barn med hereditet för atopi, vid 1 års ålder. Man försökte finna samband mellan wheezing, endotoxinnivåer, och förekomst av pälsdjur. Varken endotoxinnivåer eller förekomst av pälsdjur påverkade, var för sig, sensibilisering mot luftvägsallergen eller förekomst av wheezing. Emellertid fann man minskad förekomst av wheezing hos barn från hemmiljöer med höga endotoxinnivåer och innehav av minst 2 hundar! Slutligen har Ege et al, undersökt skolbarn från lantbruksmiljöer i 5 europeiska länder. Mikrobiella komponenter analyserades i damm från barnens sängmadrasser. Lägre prevalens av astma var bland annat associerat med innehav av grisar, intag av mjölk från den egna gården, vistelse i djurhus, deltagande i höskörd, och bruk av ensilage. Att bara växa upp på en gård är alltså inte tillräckligt, det krävs att olika specifika gårdsfaktorer är inblandade. Svårigheten att bättre identifiera dessa är sannolikt relaterad till svårigheten att korrekt skilja ut olika astmafenotyper hos barnen. Försiktig optimism Huruvida endotoxiner har en skyddande eller skadlig effekt är således svårt att avgöra. Faktorer som dosering, ålder vid exponering, samtidig exponering för andra mikrobiella substanser, och genetisk varia- tion hos människan, kan förväntas att vara av betydelse. Dock kan vi förvänta att i framtiden ha tillgång till någon eller några typer av TLR-agonister, syntetiska eller naturligt förekommande, för behandling av allergier och astma. En mycket intressant rapport har kommit ut helt nyligen: Camateros et al, har tidigare lyckats inhibera akut allergisk astma hos möss med en syntetisk ligand för TLR 7/8. Man har nu studerat effekter av denna ligand hos råttor sensibiliserade med ovalbumin. Man kunde demonstrera minskade uttryck av såväl Th1 som Th2-cytokiner, och minskad förekomst av inflammatoriska celler i lungorna. Man kunde glädjande nog också påvisa minskad proliferation av glatta muskelceller i luftvägarnas väggar, liksom hämning av bägarcellshyperplasi, som annars blir resultatet av upprepade exponeringar för ovalbumin. Proliferation av glatta muskelceller och bägarcellshyperplasi, ses vid kronisk astma och ingår i begreppet airway remodeling. Att kunna förebygga remodeling är av största betydelse vid behandling av astma. Försiktig optimism är dock tillrådligt, det har tidigare visat sig att avståndet från mus till människa kan vara ganska stort. Referenser: Braun-Fahrlander C, et al. Environmental exposure to endotoxin and its relation to asthma in school-age children. N Engl J Med Sep 19;347(12): Camateros P, et al. Chronic asthma induced airway remodeling is prevented by the Toll-like receptor 7/8 ligand S Am J Respir Crit Care Med Mar 30 (Epub ahead of print) Campo P, et al. Influence of dog ownership and high endotoxin on wheezing and atopy during infancy. J Allergy Clin Immunol Dec;118(6): Ege MJ, et al. Not all farming environments protect against the development of asthma and wheeze in children. J Allergy Clin Immunol Mar 7 (Epub ahead of print). Gillespie J, et al. Endotoxin exposure, wheezing, and rash in infancy in a New Zealand birth cohort. J Allergy Clin Immunol Dec;118(6): Liu AH & Leung DYM. Renaissance of the hygiene hypothesis. J Allergy Clin Immunol. 2006;117: Thorne PS, et al. Endotoxin exposure is a risk factor for asthma: the national survey of endotoxin in United States housing. Am J Respir Crit Care Med Dec 1; 172(11): Relationen mellan hepatit A och atopi - kan atopi förebyggas med virus? Dale Umetsu redogjorde för sin forskning vid AAAAI. Resultaten manar till eftertanke: Om priset för att slippa hösnuva skulle vara tandlossning, tarmparasiter och gulsot, så framstår ett måttligt bruk av antihistaminer och budesonid som ett fullt acceptabelt alternativ. Text: Magnus Aurivillius, överläkare, Barnallergimottagningen, Malmö Allmänna Sjukhus Mikrober är som helhet ett tveeggat svärd. Exponering leder antingen till tolerans, eller till exacerbation av någon typ av sjukdom. Interaktionen sker efter tre huvudsakliga mönster: 1) Kolonisation utan sjukdom, till exempel med laktobaciller. 2) Återkommande infektioner, främst tidigt i livet, till exempel med rhinovirus eller pneumokocker. 3) Enstaka, ofta kraftfulla, infektioner som sedan leder till bestående immunitet, till exempel mässling eller hepatit A. En intressant fråga är, om det sistnämnda alternativet ställer hela immunsystemet i ett annat skick permanent, och därmed förebygger allergi. Total behärskning Dale T Umetsu är professor vid Harvard University och verksam vid Children s Hospital Boston. Han är en lysande föreläsare som på något vis liknar en soloviolinist i kombinationen av mild framtoning och total behärskning av ämnet. Vid AAAAI 2007, föreläste Dale Umetsu om relationen mellan hepatit A och atopi. Det är sedan tidigare känt att människor som är seropositiva för hepatit A-virus (HAV) har lägre förekomst av atopi. Före 1970 var seroprevalensen för HAV närmare 100% i många västländer, för att därefter, fram till 2000, sjunka nästan till noll. Detta förlopp motsvarar i tid en ökad förekomst av atopiska sjukdomar i västvärlden. Påvisat samband Genfamiljen TIM (T-cell immunoglobulin domain, mucin-like domain) kodar för membranproteiner som uttrycks på CD4+ lymfocyter. Denna familj, och då särskilt TIM-1, påverkar immunrespons som är relaterade till utveckling av atopi. Det är då av stort intresse att TIM-1 också fungerar som cellulär receptor för HAV. Dale Umetsu har beskrivit en variant av TIM-1, som bär på en 6 aminosyror lång insert vid position 157, kallad 157ins- MTTTVP. Umetsu har därefter jämfört förekomst av atopi hos människor med eller utan 157insMTTTPV. Varianten visade signifikant negativ korrelation med atopi, men endast om det samtidigt fanns tecken på genomgången infektion med HAV. Förekomst av HAV är associerad med dåliga hygieniska förhållanden, och följaktligen har man lyckats att påvisa ett samband mellan hygienhypotes, specifik mikrob, och en receptor med central placering i människans immunsystem. HAV-vaccination I en in vitro studie har man, vidare, stimulerat CD4+ celler med en monoklonal antikropp mot TIM-1 och påvisat både ökad proliferation och ökad syntes av interleukin-4, ett cytokin av Th2-typ som är associerat med atopi. Hypotesen för det fortsatta arbetet är således att TIM-1, och HAV via TIM-1, påverkar funktionen hos CD4+Th2-celler, och därmed också utveckling av atopi. TIM-1 skulle således kunna utgöra ett framtida drug target för behandling av allergier och astma. Den första frågan från auditoriet var, inte oväntat, om vaccination mot HAV skulle kunna förebygga atopi. Dale Umetsu menar emellertid att vaccination är en alltför svag stimulans för att kunna medföra sådan effekt. Knappt förenligt med överlevnad Sådana här resultat manar till viss eftertanke, vad är det egentligen vi önskar att förebygga? Om priset för att slippa hösnuva skulle vara tandlossning, tarmparasiter och gulsot så framstår ett måttligt bruk av antihistaminer och budesonid som ett fullt acceptabelt alternativ

5 Huruvida det sker atopisk sensibilisering eller ej, är dock långtifrån hela problemet. Det är betydligt mer intressant att fundera över varför vissa människor får just hösnuva medan andra utvecklar allergier som knappt är förenliga med överlevnad. Svaret ligger nog till stor del i genetiska varianter av receptorer i nyckelposition, såsom den ovan beskrivna varianten av TIM-1. Referenser: McIntire JJ, et al. Hepatitis A virus link to atopic disease: Association of TIM-1 with atopy. Nature 2003;425:576. McIntire JJ, et al. TIM-1, a novel allergy and asthma susceptibility gene. Springer Semin Immun 2004;25: Umetsu SE, et al. TIM-1 induces cell activation and inhibits the development of peripheral tolerance. Nature Immunology 2005;6: Dental hygien eller D-vitamin - nya teorier om anledningen till allergiepidemien Även Søren Wille besökte AAAAI i San Diego. I sin rapport skriver han om nya mekanismer bakom allergiutvecklingen, en fortsättning på artiklarna om Hygienteorien i gungning efter förra årets AAAAI-möte i Miami. Text: Søren Wille, barnallergiläkare, Helsingborgs lasarett Figur 1. Tandvård och allergi användandet av tandtråd och interdental tandborstning (Figur 1). Dessutom sågs en koppling till paradentit och allergi (Figur 2). Ju bättre tandhygien desto mer allergi. Ju mer paradentit desto mindre allergi. Samuel Arbes har intresserat sig för de bakterier som ger paradentit. Han har i en nationell tvärsnittsstudie med drygt personer i åldern år sett Figur 2. Tandlossning och OR för allergi på antikroppar mot P Gingivalis och A Actinomycetemcomitans och förekomst av allergisk sjukdom (figur 3). Patienter med höga halter av antikroppar mot dessa bakterier har signifikant mindre astma, pip i luftrören och hösnuva. Dessa studier stämmer bra med hygienteorin: dålig hygien mindre allergi och med infektionsteorin: infektioner skyddar mot allergi. Efter förra AAAAI rapporterade jag om flera undersökningar som ifrågasatte hygienteorien (se pm nr 3 och 4-06). Bland annat Allan Linnebergs undersökning från Köpenhamn där man visade att mammans alkoholintag under graviditeten är en väldigt stor riskfaktor, undersökningar från Sydamerika och Afrika som visade att vissa maskinfektioner ökade risken för allergisk sjukdom, samt att man i USA ser mest allergi hos de fattigaste i storstäderna som lever med flest infektionssjukdomar och mycket dålig inne- och utemiljö. Allergen i utvecklingsläran Även i år fanns det epidemiologiska undersökningar som såg på risk- och skyddsfaktorer: AAAAI s president Thomas Platts Mills har VARJE år en ny teori som han gärna vill berätta om. I år handlade det om allergen och utvecklingsläran! Ju längre bort från oss en organism är, desto lättare är det att utveckla allergi. Växter ligger väldigt långt från oss (1 200 miljoner år) och har DNA som är mycket olikt vårt DNA. Därför är det mycket lätt att bli allergisk mot växter och det krävs väldigt små mängder av dessa allergen för att utveckla antikroppar. Pälsdjuren ligger mycket närmare i utvecklingen (80 miljoner år) och därför är det svårare att utveckla allergi, och det krävs mycket större mängder allergen. En del moderna studier tyder på att vissa djurallergen skyddar mot allergiutvecklingen. Flera undersökningar har visat att speciellt hundinnehav ger ett skydd mot allergi och astma. Ett argument mot denna teori är att fåglar och kräldjur i mycket mindre omfattning än pälsdjur ger sensibilisering och risk för allergi. Trots att de ligger 300 miljoner tillbaka i utvecklingen. Som ett kuriosum visades i en poster att patienter som har astma och hund har en mycket större risk för steroidresistent astma. Dental hygien och allergi Tandläkare Samuel Arbes, verksam hos Daryll Zeldini North Carolina, har studerat tandhygien och allergiutveckling. Han refererade en intressant undersökning från Friedrich et al. De hade sett på sambandet mellan tandhygien, tandstatus och allergiutveckling i vuxen ålder. Vuxna som hade mindre än 10 tänder kvar hade signifikant mindre allergi än de som hade mer än 20 tänder kvar. De såg ingen koppling mellan frekvens av tandborstning och allergi men väl till Kawasakis kontroll P Disease AR 58,3% 40% 0,035 Allergies Asthma Figur 3. IgG antikroppar mot orala bakterier skyddar mot allergi Tabell 1. 66,7% 16,7 51,7% 10 0,049 ns AED 28,3% 21,7% ns conj 13,3 18,3 ns SPD HDM 60,7 60,7 ns Blomia 57,4 45,9 ns Kawasakis sjukdom och allergi Teori: Kawasakis syndrom är en infektion som kraftigt engagerar immunsystemet. Kawasaki skyddar mot allergi. Material: 61 barn som haft Kawasakis syndrom och ett friskt syskon till varje Kawasaki barn. Liew et al. från Singapore fann ingen skillnad i ålder eller kön, och inte heller i hereditet. Men det var nog inte så konstigt när man hade valt syskon som kontrollgrupp (Tabell 1). Resultatet visade alltså att patienterna med Kawasaki har signifikant mer allergi och allergisk rinit, men i övrigt ingen skillnad. Det är i alla fall säkert att Kawasakis sjukdom inte skyddar mot allergi

6 Tabell Ingen effekt av BCG vaccination I Japan har man gjord en ny TBC-vaccinationsstudie vars syfte var att förebygga allergi genom BCG-vaccination. Det har tidigare visats ha effekt i Japan, medan Gunnar Lilja i Stockholm inte såg detta. Den här gången gick det lika dåligt i Japan som i Stockholm. BCG skyddade inte mot allergi. (Ito et al Tokyo. Japan Abstract 375, och Acala et al Sao Paulo Brazil abstract 1036) D-vitamin och allergiutvecklingen Ännu har man inte hittat en heltäckande modell som förklarar astma-allergiepidemin. Frågan är om det ens finns någon enkel förklaring. Det tror Scott Weiss från Boston, som kom för att föreläsa om fetma och astma. Istället utvecklade han en helt ny teori som även täcker sambandet fetma och astma/allergi: D-vitamin skyddar mot allergi. Han började med att nämna 2 undersökningar som har visat att D-vitaminreceptorn polymorfism hör ihop med allergi både hos barn och vuxna: Poon AH, Laprise C, Lemire M, Montpetit A, Sinnett D, Schurr E, Hudson TJ. Association of vitamin D receptor genetic variants with susceptibility to asthma and atopy. Am J Respir Hygiene Obesty Sunlight Vit D Diet Vit D Urban/Rural No No Yes Mabye North/South No No Yes No Black/White No No Yes Mabye Rich/Poor Mabye Mabye Yes Mabye Seasonal Mabye No Yes Mabye Temporal Mabye Mabye Mabye Yes TH1 and TH2 No No Yes Mabye Figur 4. Vitamin D-intag och återkommande pip i bröstet. Crit Care Med Nov 1;170(9): Epub 2004 Jul 28. Raby BA, Lazarus R, Silverman EK, Lake S, Lange C, Wjst M, Weiss ST. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms with childhood and adult asthma. Am J Respir Crit Care Med Nov 15;170(10): Epub 2004 Jul 28. Påvisade samband Dessa undersökningar har visat att vissa varianter av D-vitaminreceptorer är kopplade till allergiutveckling. Det är samma varianter som ger D-vitaminresistent rakit, D-vitamin fungerar alltså inte optimalt. Kan man då tänka sig att D-vitamin kan höra ihop med allergiutvecklingen? Ja det tycker Scott Weiss han har visat: Weiss-gruppen har visat att det finns ett samband mellan D-vitaminintag under graviditet och pip i luftrören hos spädbarnet. Ju mera D-vitamin desto mindre pip i luftrören. Det rekommenderade intaget i Sverige under graviditeten är 10 mg ~ 400 IU vilket finns med på nivå 1 i undersökningen. Vid undersökning av vitaminintaget hos barn i Aberdeen och Boston kunde man visa ett klart samband mellan vitamin D-intag och allergiutvecklingen (figur 4). Teorin är att D-vitamin påverkar T-reg-cellerna och därför både kan förklara ökningen av TH1- och TH2-beroende sjukdomar som vi ser i samma delar av världen. Förklarar allt Vitamin D-brist antingen på grund av för lite solsken eller för D-vitaminfattig kost förklarar ALLT enligt Scott Weiss (Tabell 2). I Afrika är det mera allergi bland de rika i storstäderna än på landet där man vistas mer utomhus och ökar sin D-vitamin produktion. I USA bor de fattiga i inner-city. De är ofta afro-amerikaner med mörk hud. De vistas dessutom sällan utomhus och äter alltför ofta junk food utan tillräckligt med vitamin D. I Australien är invånarna rädda för hudcancer därför har de världens högsta användning av solskydd. Det minskar vitamin D-produktionen. Allan Linnebergs alkoholdrickande kvinnor har troligen också ett lägre intag av vitamin D! Så enkelt uttryckt är det: Mera vitamin D Mindre allergi! Nytt om astma på AAAAI - Sverige ligger långt framme Mycket handlar om astma på AAAAI. Som vanligt kan vi konstatera att vi ligger väl framme i våra behandlingsrutiner, skriver Søren Wille. Text: Søren Wille, barnallergiläkare, Helsingborgs lasarett Amerikanerna är på väg mot våra behandlingsrutiner men det finns fortsatt stora skillnader i traditionerna. Tidigare har Lomudal och Teofyllin haft en stor plats i astmabehandlingen av barn. När flera amerikanska studier visade att behandling med antiinflammatoriska läkemedel, det vill säga inhalationssteroider, var klart överlägsna, svängde det. Lomudal finns knappt kvar medan teofyllinerna inte är helt borta. Antileukotrienerna har tagit chromonernas plats och används ofta som förstahandsterapi. Vid kongressen i Miami förra året redovisades en av de första jämförande studierna mellan inhalationssteroider (ICS) och montelukast vilket jag skrev om i förra årets rapport (se promedico nummer ). Guideline under diskussion Här visades att hos hälften av patienterna var behandlingen rätt så likvärdig medan 35% hade bra effekt av ICS men ej av montelukast och cirka 15% hade effekt av montelukast men ej av ICS. Det fanns alltså olika fenotyper men inga bra metoder för att bestämma vem som tillhör vilken grupp. GINA guidelines har infört montelukast som ett andrahandsalternativ på steg 1, om inte steroider fungerar eller om patienten av andra skäl inte vill ha eller bör få ICS. Den kommande amerikanska Guideline på drygt 300 sidor blev presenterad i en betaversion, och den är nu föremål för diskussion både bland medlemmerna i AAAAI, ATS och ACAAI ( Den bygger på GINA guidelines som amerikanerna ju också har varit med om att ta fram GINA Guidelines är på blygsamma 110 sidor men det finns även pocketversioner med highlights. Astma - en kirurgisk sjukdom? En forskargrupp från England, R Niven et al, hade behandlat 32 patienter med svår astma med bronkial termoplasti. Med bronkoskop förs en sond med ett värmeproducerande nät ned i luftvägarna. Slemhinnan värms upp till o C i 10 sekunder, sedan flyttas sonden till nytt område. En forskargrupp från Hamilton Universitet i Canada har visat att uppvärmning av luftvägarna reducerar tjockleken av glatt muskulatur i bronkväggen. En större undersökning på moderat astma av dr Cox är precis publicerad i NEJM (Cox G, Thomson NC, Rubin AS, Niven RM, Corris PA, Siersted HC, Olivenstein R, Asthma control during the year after bronchial thermoplasty. N Engl J Med Mar 29;356(13):1367-9). Undersökningslayout Layout för den aktuella undersökningen: 4 veckor standardbehandling Randomisering - Kontrollgrupp: standardbehandling - Aktiv grupp: standard + Bronkial Thermoplasti (BT) 3 BT-behandlingar, 3 veckor emellan 16 v steroidstabil period 16 v steroidminskning 16 v på reducerad steroid I denna undersökning såg man under behandlingen en signifikant minskning av SABA-förbrukning, signifikant ökning i livskvalitet (AQLQ) signifikant förbättring av astmakontrollerade dagar (ACQ) och en signifikant ökning av FEV1. Hur det fungerar kan ses på denna länk: patients/treatment-for-asthma.html 19

7 KOL I den nyligen publicerade artikeln i NEJM på 112 patienter med moderat till svår astma såg man att effekten fanns kvar oförändrad efter tre månader och efter ett år. Det var inga patienter som kunde sluta helt med sin astmabehandling men man hittade en signifikant förbättring, så kanske kan vår vanliga behandling kompletteras med thermaplasti hos patienter med svår astma. Speciellt kan man tänka sig effekt hos patienter med remodelling. Alla undersökningar är gjorde på vuxna. Behandlingen har få biverkningar, lite ökat astmabesvär första dagarna efter varje behandlingsomgång. Inga tecken på maligna eller andra slemhinneförändringar. Screening av rökare lönar sig - när den politiska viljan saknas krävs aktiva läkare Vi kan inte vänta på påbud uppifrån. Georgios Stratelis menar att det är dags för den enskilda doktorn att bekänna färg. Hans forskning belyser att det är fullt möjligt att upptäcka fler KOL-patienter i ett tidigare skede. Han har också visat att det med enkla medel går att få många av dem att sluta röka. I klartext betyder detta att liv räddas, men det kräver en aktiv insats på det lokala planet. Text: Karin Rehn Tidigare argument mot KOL-screening har varit att vårdapparaten ändå inte kan ta hand om de patienter som hittas, eftersom så få vårdcentraler kan erbjuda rökavvänjning. Men dessa argument håller inte. Allmänläkare Georgios Stratelis studier visar tydligt nyttan av att screena rökare i ålderskategorin år: För det första fångade vi med vår invitativa metod många med odiagnostiserad KOL i ett tidigt skede. För det andra såg vi att patienterna genom att få sin KOLdiagnos spontant blev motiverade att sluta röka. Uppfyller kriterier Prevalensen KOL i screeningstudien var 27%. Efter ett år hade 10% av de som fick KOL-diagnos slutat röka, jämfört med 2% bland de som fortfarande hade friska lungor. Efter två år var siffrorna 20 respektive 5% och vid sista kontrollen, 3 år efter screeningen, var de uppe i 25 respektive 7%. De enda insatser som krävdes för att nå detta resultat, som i sammanhanget är smått fantastiskt, var att ge patienten beskedet om KOL, spirometritest samt ett kort samtal om rökvanor och råd om rökstopp en gång om året. Egentligen uppfyller KOL alla de kriterier som WHO har satt upp för att allmän screening ska vara värdefull, menar Georgios Stratelis. Sjukdomen utgör ett stort hälsoproblem och har ett känt naturalförlopp. Det finns en accepterad behandling tillgänglig, där rökstopp är viktigast. Spirometri är en bra diagnosmetod till en rimlig kostnad, och det är definitivt kostnadseffektivt att finna sjukdomen tidigt. Dags att screena Ändå ser Georgios Stratelis inga som helst tecken på att en allmän screening är på gång under den närmaste framtiden. Han menar att den politiska viljan saknas, och har svårt att förstå varför. Därför uppmanar han istället alla sina kollegor att själva vara aktiva. Även om inte massundersökningar utförs på nationell nivå, eller på landstingsnivå, eller ens på vårdcentralnivå, så kan - och bör - KOL-screeningen göras. På den enskilda läkarens rum, av ansvar för den egna patienten. Denna sjukdom är så lömsk. Den utvecklas gradvis, och patienterna söker för sent. Patient delay finns inom alla sjukdomar, men här är den extra kraftig, säger Georgios Stratelis. Delvis beror det på okunskap om sjukdomen, men framför allt beror det på adaption. Patienterna vänjer sig, har bortförklaringar och tror att problem med hosta, slem och dålig kondis ingår som ett normaltillstånd i att vara rökare. Kraftig underdiagnostik Rökaren upplever sin subjektiva hälsa som okej trots att 30-40% av lungfunktionen saknas. Han eller hon söker först när 40-50% av lungfunktionen är borta. Vi borde kunna hitta dem tidigare. Men tyvärr har vi också en betydande doctors delay... Många undersökningar har demonstrerat den kraftiga underdiagnostiken av KOL, bland annat de svenska OLIN-studierna (figur 1). Det är obegripligt och skrämmande att vi är så dåliga på att diagnostisera. Vi fångar inte upp KOL, inte ens då patienterna söker vår hjälp för sina luftrörsbesvär. Alltför ofta får patienter i stället diagnoserna kronisk bronkit, akut infektiös bronkit eller förkylning. Vi frågar inte ens om de röker. Om vi hade ställt nyckelfrågan Röker du? borde vi sedan kunna komma på rätt spår: Det här kan vara KOL. En lindrig KOL som inte ger så mycket symtom Figur 1. Har patienter med lindrig KOL några symtom? Underdiagnostik av KOL i förhållande till svårighetsgrad. Lindberg et al, Respir Med 2006; 100: Figur 2. Exacerbationer dödar (svår KOL) (lindrig KOL) Dålig prognos för patienter som hospitaliseras på grund av exacerbation. Connors AF Jr,Am J Respir Crit Care Med 1997 Jan;155(1):386. Almagro, P Chest 2002; 121: i vardagen, men nu drabbas patienten av en exacerbation och det är därför han söker just nu Lindrig KOL viftas dessutom ofta bort som inte så farligt. Det är lite tragiskt i sig att sjukdomen nu efter nya klassifikationen klassas som lindrig när halva lungfunktionen faktiskt är borta. Det ger fel signaler. Exacerbationer dödar Georgios Stratelis letar i datorn och plockar fram mängder av data som understryker vikten av sina budskap. KOL orsakar stort lidande och höga samhällskostnader, och då sjukdomen tillåts fortskrida blir den också en grym lieman. 10% av patienter med svår KOL som hospitaliseras på grund av en exacerbation dör inom en vecka. Inom ett år är 43% döda. Men redan när en KOL definieras som lindrig kan den leda till dödliga exacerbationer (figur 2). Studieresultaten talar sitt tydliga språk, detta faktum går knappast att blunda för. Men så sitter du där, mitt i den pressade verkligheten - försenad med mottagningen, högar med administration som återstår. In kommer den till synes lungfriska 55-åringen för sin årliga blodtryckskontroll. Gula fingrar, rökluktande andedräkt och lite pustande efter promenaden till vårdcentralen. Det etiska dilemmat är ett faktum. Ta tag i detta mitt i den stressade situationen, eller vara nöjd med det välkontrollerade blodtrycket? Snabb fingervisning För Georgios Stratelis är svaret självklart. Han har helt enkelt bestämt sig för att aktivt leta efter och finna KOL.. Det går att göra mycket genom att ändra attityd och vara mer vaksam. Och det finns snabba tillförlitliga hjälpmedel. Han hämtar en liten Piko-6 mätare, och poängterar att ett blås i denna enkla apparat snabbt ger en fingervisning om patienten ska skickas på riktig spirometri. Ställ nyckelfrågorna kring kardinalsymtomen; andfåddhet, slem och hosta, fråga om rökvanor och skriv en remiss till spirometri vid varje misstanke om KOL. Det behöver inte vara akut - du kan få svaret om en månad, om sex veckor - bara spirometrin blir gjord! Släpp inte patienten vind för våg. Läs mer om Georgios Stratelis forskning på nästa uppslag

8 22 KOL Tidig diagnostik och prevention - Georgios Stratelis studerar KOL i primärvården Georgios Stratelis är specialist i allmänmedicin på Vårdcentralen Brinken i Motala och doktorand i allmänmedicin vid Institutionen för Hälsa och Samhälle, Universitetssjukhuset i Linköping. Hans intresse för astma och KOL väcktes redan under AT-tjänstgöring, då han hade förmånen att arbeta på VC Åtvidaberg med Dr Björn Tilling och astmasjuksköterskan Ingrid Risarp. Text: Karin Rehn Under tiden som ST-läkare skulle han göra ett litet forskningsprojekt, som sedermera växte och slutade med att han blev antagen som doktorand. Georgios Stratelis skall disputera vid årsskiftet 2007/2008 med en avhandling med temat Tidig diagnostik och prevention av KOL i primärvården. Två av hans studier är publicerade, och den tredje presenterad och inskickad för publicering. Kostnadseffektiv identifiering Early detection of COPD in primary care: screening by invitation of smokers aged 40 to 55 years, British Journal of General Practice, 2004; 54, Syftet med denna studie var att med aktiva metoder som annonsering upptäcka KOL-patienter i ett tidigare skede. Rökare i åldern år inbjöds till spirometri genom annonsering i lokalpress (två gånger per halvår) samt affischering på vårdcentraler. Av en beräknad population på svarade 512 personer. Medelåldern var 48 år, 43% var män. 141 personer klassades som KOL-sjuka, det vill säga 27%. (Att jämföra med prevalensen KOL som i denna åldersgrupp i epidemiologiska undersökningar är runt 13 %.) 85% av patienterna klassades som lindrig KOL, 13% som medelsvår och 2% som svår KOL. Slutsatsen var att metoden enkelt kan genomföras praktiskt, och att detta sannolikt utgör ett kostnadseffektivt sätt att identifiera rökare med KOL i ett tidigt stadium. Grupp A Grupp B Grupp C År Rökfri 30 15% 5% 9% 14% 18% 24% 29% dagar Rökfri 6 13% 4% 6% 9% 14% 21% 28% månader Rökfri 1 år 9% 2% 5% 7% 10% 20% 25% Genomsnittlig rökfri tid (mån) 19,7 6,4 11,0 15,1 8,4 16,5 26,1 Tabell 1 visar att kombinationen - att få vetskap om sin försämring av lungfunktion samt årligt test tillsammans med kort samtal om rökvanor - får fler att sluta röka. Korta samtal om rökning The impact of repeated spirometry and smoking cessation advice on smokers with mild COPD, Scandinavian Journal of Primary Health Care, 2006; 24: Syftet med denna 3-årsstudie var att se huruvida kombinationen av spirometriundersökning och enkla råd kring rökning kan påverka rökvanor. Genom screeningmetoden beskriven ovan hittades deltagarna. Rökare med lindrig KOL (grupp C; n=119) samt 326 rökare med normal lungfunktion (grupp A+B; n=326) kunde följas under 3 år. Rökarna med friska lungor delades upp i två grupper. Den ena gruppen (grupp B) erhöll samma intervention som de KOL-sjuka, det vill säga årlig spirometri och 5-8 minuters samtal om rökning ( brief smoking cessation ). Den andra lungfriska gruppen (Grupp A) kallades inte in alls förrän efter 3 år. Resultaten (se tabell 1) visar att kombinationen - att få vetskap om sin försämring av lungfunktion samt årligt test tillsammans med kort samtal om rökvanor - får fler att sluta röka. Den signifikanta skillnaden mellan grupp B och grupp C demonstrerar att KOL-diagnosen i sig motiverar patienterna till rökstopp. Otrevlig upptäckt I den tredje studien, ännu inte publicerad, har Georgios Stratelis närmare undersökt lungförändringarna med hjälp av HRCT, High-resolution computer tomography, hos en grupp rökare. Georgios Stratelis beskriver själv resultaten i sin tredje studie som överraskande och lite otrevliga: Jag hittade i min första screeningstudie en grupp där spirometrikurvans form antydde KOL, trots att inte de faktiska siffrorna visade detta. 30 av dessa patienter, med vad jag klassade som pre-kol, undersöktes vidare med HRCT. 44% av dessa hade olika grader av emfysem. Men det märkliga var att vi hittade lika många med emfysem i kontrollgruppen; rökare med helt-helt normala spirometrikurvor. Eftersom den ursprungliga hypotesen - att spirometrikurvans form skulle avslöja tidiga lungförändringar - inte stämde till fullo, funderade Georgios Stratelis vidare. Han fann då ett samband mellan emfysemfynden och signifikant lägre BMI. Då ställer man sig frågan kan det vara så att en del av befolkningen är extra känsliga för rökningens skadeverkningar och effekter? Pågår något i kroppen även om spirometrin är normal? De systemiska komponenterna av KOL kanske finns där redan från början och långt innan rökningen påverkar lungfunktionen. Dessa personer är inte gamla, medelåldern är 53 år. De har inte KOL per definition, men nästan hälften visar sig ändå ha små emfysemförändringar då man mäter med HRCT. Det är skrämmande. Flera studier har visat att ickerökare inte utvecklar emfysem. Beställ en helt ny träningsfilm för KOL-patienter KOL är ingen ny sjukdom. Vi vet en del om den efter år av forskning. Bland annat vet vi att sjukdomen tar många liv varje år. Men också att med effektiva behandlingar och annan hjälp kan många med KOL leva längre, med en högre livskvalitet än tidigare. Fysisk aktivitet är ett exempel på en sådan hjälp. Tillsammans med Margareta Emtner, sjukgymnast vid Akademiska sjukhuset i Uppsala, och andra specialister inom området, har vi på AstraZeneca tagit fram en träningsvideo helt anpassad för KOLpatienter. Träningsfilmen är skapad för att förbättra konditionen och välbefinnandet, vilket kan bidra till en lättare vardag. Ja tack! Jag vill beställa filmen Namn Arbetsplats Adress Postnummer, Postadress Telefon eller via promedico@astrazeneca.com eller på telefon Filmen överlämnas vid ett personligt besök. 23

9 Stipendier AstraZeneca stipendium för patientnära forskning 24 Svarspost SÖDERTÄLJE AstraZeneca Sverige Att: Marie Lindberg Frankeras ej AstraZeneca betalar portot Webbprogram hjälper tonåringar Det är viktigt att ungdomar sköter sin astma. Men det är samtidigt en grupp som är svår att nå med hälsobudskap. I USA har forskare tagit datorn till hjälp, och ett skräddarsytt webbprogram har fått tonåringarna att må bättre. Ett webbaserat program som går ut på att lära tonåringar att hantera sin astma bättre har visat sig vara effektivt. Programmet, som kallas Puff City, fokuserar på tre viktiga saker: att alltid ta sin underhållsbehandling som ordinerat att ständigt ha tillgång till akutbehandling att minska rökning. Puff City är särskilt utarbetat för att passa storstadsungdomar med astma. Forskarna har studerat programmets inverkan genom att dela in 314 svarta studenter från familjer med låga inkomster i två olika grupper. Samtliga ungdomar gick på olika high schools i Detroit. Den ena gruppen deltog i fyra interaktiva Puff City-sessioner, medan den andra gruppen kontrollgruppen bara fick studera allmänna webbplatser om astma. Gruppen som aktivt deltog i Puff City-programmet fick färre astmasymtom än kontrollgruppen, och kunde leva ett mer normalt aktivt liv. De missade också färre skoldagar. Ungdomarna i Puff City-gruppen var bara borta i genomsnitt 0,5 skoldagar per 30 dagar jämfört med kontrollgruppens 1,2 dagar. Källa: American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine via HealthDay News. Stipendier Följande av AstraZeneca ägda varumärken är registrerade hos Svenska Patent-och registreringsverket och/eller hos utländska patentverk: Bricanyl Pulmicort Oxis Symbicort Symbicort Singelterapi Turbuhaler AstmaKOL-Akademien Åsikterna som framförs i artiklarna är författarnas egna och behöver därför inte delas av redaktionen eller AstraZeneca. AstraZenecas stipendium för patientnära forskning inom lungmedicin och allergologi har för år 2007 tilldelats Ylva Ekstrand, vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg. Motiveringen lyder: Att dofter och kemiska irritanter kan ge upphov till symtom från luftvägarna som kan likna bl a astma, har under senare år blivit alltmer välkänt. För att få ökad klarhet i bakomliggande mekanismer, och inte minst för att kunna erbjuda patienten rätt form av behandling, är det angeläget att vidare kunna karaktärisera de olika typerna av känsligheter i luftvägarna. Detta arbete kommer bl a att belysa den astmatiska bronkiella hyperreaktiviteten i relation till den sensoriska hyperreaktivi- teten, och därmed ge oss ytterligare kunskap om luftvägarnas reaktionssätt. AstraZenecas stipendium till STläkare inom lungmedicin och allergologi med patientnära forskning/ utvecklingsprojekt syar till a stimulera läkare som befinner sig i början av, under eller precis eer en specialistutbildning och som har intresse av patientnära forskning kring astma. Stipendiesumman om kronor delades ut vid vårmötet för Svenska föreningen för allergologi (SFFA). Kliniska studier av astmafenotyper - med fokus på leukotriener 2005 tilldelades Pär Gyllfors AstraZenecas stipendium till ST-Läkare inom lungmedicin och allergi för patientnära forskning. Han använde stipendiet till att slutföra det sista delarbetet i sin avhandling samt för att sammanställa ramberättelsen. I december lade han fram sitt arbete. Nedan följer en kort sammanfattning av avhandlingen, de olika delarbetena, de viktigaste resultaten och slutsatserna han har dragit av dem. Text: Pär Gyllfors, Med Dr. Karolinska Institutet. Institutionen för medicin, enheten för lungmedicin och allergologi. Karolinska Universitetssjukhuset, Solna. Astma är en mångfacetterad sjukdom. Den underliggande inflammation som initierar och underhåller astmasjukdomen kan delvis bero på olika mekanismer. Inflammationen leder till luftvägssammandragningar, hosta, slemproduktion och varierande grad av andnöd. Det är ändamålsenligare att prata om astma som ett syndrom, än som en enhetlig sjukdom. Det är dessutom i klinisk praxis en fördel att diskriminera de olika typerna av astma för att därigenom åstadkomma mer skräddarsydd behandling som förhoppningsvis leder till ett bättre utfall för den enskilde patienten. I avhandlingen undersöktes patienter med 2 olika fenotyper av astma; allergisk- och Aspirin Intolerant Astma (AIA). Avhandlingen har fokuserat på den del av inflammationen som beror på leukotriener. I delarbete I [1] undersöktes patienter med AIA. Överkänslighetsreaktionen mot aspirin beror på att denna typ av läkemedel hämmar enzymet cyclooxygenas (COX), nyckelenzymet vid biosyntesen av prostaglandiner. Patienter med AIA har även en ökad basal produktion av leukotriener jämfört med astmatiker som tolererar aspirin[2]. De får också en signifikant ökad utsöndring av leukotriener, i samband med provokationer med aspirin [2]. Sedan en tid tillbaka känner man till att det finns mer än ett COX. COX-1 finns i alla kroppens celler och ser till att det bildas prostaglandiner med livsviktiga funktioner. COX-2 finns framför allt i inflammatoriska celler, vid cellskada och inflammation uttrycks COX-2 i 25

10 26 allt större omfattning. Detta har fått läkemedelsindustrin att tillverka särskilda COX-2 selektiva hämmare för behandling av inflammation och värk med färre allvarliga biverkningar. 33 patienter med verifierad AIA provocerades med den COX-2 selektiva hämmaren celecoxib. Inte någon patient reagerade med vare sig luftvägssammandragning eller någon annan typ av överkänslighetsreaktion. Överkänslighetsreaktionen vid AIA är sannolikt medierad via en hämning av COX-1. Undersökningsresultatet innebär att patienter med AIA för första gången kan erbjudas en ändamålsenlig behandling mot prostaglandin-medierad inflammation och smärta. Tidigare var det hänvisade till exempelvis paracetamol, ofta med otillräcklig effekt, eller till morfinlika substanser med dess biverkningar och risker. Sedan denna studie publicerades, har det framkommit att behandling med COX-2- selektiva antagonister innebär en trombosrisk för patienten[3]. Man bör därför vara extra försiktig vid förskrivning av dessa preparat, och noga väga nyttan mot risken. Daglig provokation Också när man behandlar astmatiker med olika typer av läkemedel så svarar de olika bra på olika terapier, talande för att det är olika mekanismer som driver inflammationen hos olika individer. Även när det gäller antileukotriener har det visat sig att olika patienter svarar olika bra på behandlingen. Detta är frustrerande då det inte går att förutse en bra behandlingseffekt hos alla patienter. Som ett led i att ta reda på vilka patienter som har en särskilt leukotrienberoende astmatisk inflammation undersöktes i delarbete II [4] hur förmågan att producera leukotriener mätt i blod och urin korrelerade med känsligheten i luftvägarna för inandat leukotrien D4. Vi hittade inga samband mellan förmågan att producera leukotriener och luftrörskänsligheten för inandat leukotrien D4. Däremot bekräftade avhandlingen tidigare studieresultat, att inandat leukotrien D4 är cirka 1000 gånger mer potent att dra samman luftvägarna hos astmatiker jämfört med metakolin. I delarbete III [5] undersöktes åtta lindrigt sjuka allergiska astmatiker. De fick genomgå luftvägsprovokationer med histamin och adenosin före och efter provokation med inandat allergen (till exempel pollen eller pälsdjur) enligt en särskilt lågdosmodell. Under sju på varandra följande vardagar, med avbrott för lördag och söndag, fick astmatikerna dagligen andas in en PD5 dos av det kliniskt mest relevanta allergenet. Varje dag mättes lungfunktion, symtom och kväveoxid i utandningsluften. Astmatikerna var sina egna kontroller och allergenprovokationerna var placebokontrollerade. Även åtta friska försökspersoner undersöktes, men de provocerades enbart med placebo. Mäta kväveoxid i hemmet Under allergen-provokationsserien steg kväveoxid i utandningsluften hos astmatikerna (Figur 1), men utan att de fick astmasymtom eller att deras lungfunktion påverkades. Efter allergen-provokationsserien var astmatikerna mer känsliga för histamin jämfört med före. Ingen skillnad noterades avseende adenosin-provokationerna före och efter allergen-provokationsserien, men enbart hälften av astmatikerna var känsliga för adenosin före allergenprovokationerna. Placebo hade ingen effekt på utandat kväveoxid eller känsligheten för histamin hos vare sig astmatikerna eller de friska kontrollerna. Utandat kväveoxid antas spegla den underliggande inflammationen i luftvägarna. Eftersom utandat kväveoxid förefaller vara mycket känsligare än patientens symtom på att upptäcka en begynnande inflammation, kan man tänka sig att det går att förhindra en del försämringsperioder av allergisk astma genom att låta astmatiker som ofta får exacerbationer, dagligen mäta kväveoxid i utandningsluften i hemmet, och vid förhöjda nivåer ta extra astmamedicin. Mekanisk förklaring I delarbete IV [6] undersöktes 13 patienter med lindrig allergisk astma med bronkialprovokationer med metakolin och leukotrien D4 före och efter 2 veckors behandling med inandat kortison (flutikason 500 µg morgon och kväll). Nivåer av utandat kväveoxid och urinnivåer av leukotrien E4 mättes också före varje bronkialprovokation. Studien var placebokontrollerad, varje försöksperson undersöktes således med totalt åtta stycken bronkial- provokationer. Föga överraskande sänkte inandat kortison känsligheten i luftvägarna för metakolin samt minskade nivåerna av utandat kväveoxid, utan att nivåerna av leukotrien E4 i urin påverkades. Trots det så förändrades inte känsligheten för inandat leukotrien D4. Resultaten visar att kortison inte påverkar vare sig bildningen eller effekten av leukotriener i luftvägarna. Det förefaller som om kortison och antileukotriener påverkar den astmatiska inflammationen på olika nivåer, viket betyder att det kan vara lämpligt att kombinera antileukotriener och inhalationskortison vid behandling av allergisk astma. Studien ger dessutom en mekanistisk förklaring till de tidigare behandlingsstudier som visat att man får en tilläggseffekt då man adderar antileukotriener till kortisonbehandlingen hos patienter med astma [7]. Figur 1. Figuren visar värden av utandat kväveoxid (FENO) som registrerats före allergen eller diluent inhalationer vid respektive provokationsperiod. Pilarna indikerar allergen eller diluent provokationsdagar. Svarta prickar vid allergenprovokation hos astmatiker. Blå cirklar vid diluent-provokationen hos astmatiker och grå trianglar hos friska försökspersoner. F E NO (ppd) PD allergen / diluent 5 Referenser: 1. Gyllfors, P., et al., Biochemical and clinical evidence that aspirin-intolerant asthmatic subjects tolerate the cyclooxygenase 2-selective analgetic drug celecoxib. J Allergy Clin Immunol, (5): p Kumlin, M., et al., Urinary excretion of leukotriene E4 and 11-dehydro-thromboxane B2 in response to bronchial provocations with allergen, aspirin, leukotriene D4, and histamine in asthmatics. Am Rev Respir Dis, (1): p Fitzgerald, G.A., Prostaglandins: modulators of inflammation and cardiovascular risk. J Clin Rheumatol, (3 Suppl): p. S Gyllfors, P., et al., Relation between bronchial responsiveness to inhaled leukotriene D4 and markers of leukotriene biosythesis. Thorax, Ihre, E., et al., Early rise in exhaled nitric oxide and mast cell activation in repeated lowdose allergen challenge. Eur Respir J, (6): p Gyllfors, P., et al., Bronchial responsiveness to leukotriene D4 is resistant to inhaled fluticasone propionate. J Allergy Clin Immunol, (1): p Laviolette, M., et al., Montelukast added to inhaled beclomethasone in treatment of asthma. Montelukast/Beclomethasone Additivity Group. Am J Respir Crit Care Med, (6): p Visit 27

11 Försändelsen är utsänd med stöd av uppgifter ur Hälso & Sjukvårdens Adressregister, HSAR, av AstraZeneca AB, som är anslutet till Integritetsskyddsprogrammet för HSAR. Ytterligare information erhålls av Cegedim AB, AstraZeneca Sverige AB, Södertälje pro Medico AZ-air Maten påverkar lungorna Nya rön steroider - lungcancer Fler nyheter på Barn som äter en medelhavsdiet löper mindre risk än andra att drabbas av astma och rinit enligt en ny engelsk undersökning som utförts på Kreta. Högt intag av färsk frukt, fiberrika grönsaker, nötter och olivolja var kopplat till mindre atopi och mindre wheezing i undersökningen som gjordes på 690 barn. En annan observationsstudie kring diet och lungfunktion har funnit ett samband mellan charkprodukter och kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) individer har undersökts, och riskkvoten (adjusted odds ratio) mellan den grupp som åt mest respektive den grupp som åt minst charkprodukter var 1,78. Nitriterna tros vara boven i dramat. Inhalationskortikosteroider i höga doser minskar risken för lungcancer bland patienter med kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL). Detta tyder en amerikansk studie på. Forskarna har analyserat data för patienter. För de 219 patienter som använde µg eller mer inhalationssteroid dagligen var riskkvoten (Hazard Ratio, HR) 0,39 att drabbas av lungcancer jämfört med de som inte använde steroider alls. Vid analysen togs bland annat hänsyn till ålder, rökning, andra sjukdomar och tidigare malignitet, men forskarna poängterar att det bara är en observationsstudie. Prospektiva kontrollerade studier med långa uppföljningsstudier krävs innan säkra slutsatser kan dras. pro Medico ges ut av: AstraZeneca Sverige AB Terapiområde andningsvägar Södertälje. Tel: Fax: web: E-post: Ansvarig utgivare: Anette Jansson Redaktion: Gunilla Lindberg Marie Lindberg Anette Jansson Produktion: Rehnskrivet i Väst AB ISSN Tryckt på miljövänligt papper på Elanders i Malmö. 28 I väntan på Kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) är den enda dödliga sjukdom som fortfarande ökar i Sverige. Under 2007 kommer mer information som kan kasta nytt ljus på problemet. Då skall de slutliga resultaten från en stor svensk undersökning, SYMPATI presenteras. Syftet med denna retrospektiva icke-interventionsstudie är att beskriva strukturen och omhändertagandet av patienter inom KOL-vården i Sverige. studieresultat Totalt deltog 111 vårdcentraler och 30 specialismottagningar i studien, som genomförs i samarbete mellan Expertgruppen KOL och AstraZeneca Sverige, och data från patientjournaler har analyserats. Dessa spännande patientdata ska presenteras vid 2007 års European Respiratory Society (ERS) kongress som i år hålls i Stockholm, september.