Immunosuppression vid organtransplantation. Lars Wennberg Docent, överläkare Transplantationskirurgiska kliniken Karolinska Universitetssjukhuset

Transkript

1 Immunosuppression vid organtransplantation Lars Wennberg Docent, överläkare Transplantationskirurgiska kliniken Karolinska Universitetssjukhuset

2 Equalis Equalis arbetar för att höja kvaliteten av de undersökningar som används som underlag för diagnos och behandling inom hälso- och sjukvården Bra metoder att mäta läkemedelskoncentrationer Bra metoder mäta organfunktion Kliniska analysmetoder Klinisk farmakologi Klinisk kemi Klinisk immunologi, transfusionsmedicin Röntgen, klinisk fysiologi Målet med vår verksamhet är ökad patientsäkerhet Goda resultat vid transplantation

3 Donatorer Avliden donator (AD) Total hjärninfarkt Levande donator (LD) Njure Lever

4 Det finns bara en död Total hjärninfarkt och hjärndöd Permanent cirkulations och andningsstillestånd

5 Donatorer helt avgörande för vår verksamhet, både AD och LD L Wennberg

6 Födda och döda i Sverige (2015) Antal födda Antal avlidna Antal donatorer 167 Källa: OFO, AC Croon

7 AD i Sverige Källa: OFO, AC Croon

8 AD/ döda (bara avlidna kan bli avlidna donatorer) Siffrorna uppräknade till heltal Stockholm Uppsala Göteborg Malmö Källa: OFO, AC Croon

9 Orsaker till total hjärninfarkt % Spontan IKB Trauma Övrigt 18% 62% Källa: OFO, AC Croon : endast Stockholmssiffror

10 Ålder Medel- och medianålder OFO Medelålder Medianålder Källa: OFO, AC Croon : endast Stockholmssiffror

11 Ålder ett relativt begrepp

12 Ålder - Donatorer år år > 89 år

13 Världens första framgångsrika organtransplantation (njure) 23/ Peter Bent Brigham Hospital, Boston, USA Drs Jospeh Murray, Hartwell Harrison Ronald => Richard Merrick Richard Herrick överlevde 8 år Postoperatively the transplanted kidney functioned immediately with a dramatic improvement in the patient's renal and cardiopulmonary status. This spectacular success was a clear demonstration that o rgan transplantation could be life saving.

14 Allogen njurtransplantation LD Mars 1961, Boston Joseph E Murray AZA AD April 1962, Boston Joseph Murray AZA The transplant functioned well for over one month, but the patient died of drug toxicity because the dosage required in dogs was toxic for man. He survived over one year and was the world's first successful unrelated renal allograft.

15 2/ / /

16 Stockholm 6/4 1964

17 Organtransplantation Njurtransplantation (NTx) AD eller LD Levertransplantation (LTx) AD eller LD Hjärttransplantation Lungtransplantation Pankreastransplantation (PTx) Enbart PTx (PTA) eller kombinerat med njure, NPTx (SPK) Tarmtransplantation Multivisceral transplantation

18 Antal Tx i Sverige AD Tx totalt NTx LTx HTx LuTx PTx Ötx TarmTx Källa: Sv Tx Reg

19 NTx

20 NTx eller dialys? NTx är den bästa behandlingsformen vid ESRD

21 Hälsoekonomi: NTx vs dialys Svensk njurtransplantation: Hälso- och sjukvårdens kostnader och en diskussion om kostnadseffektivitet. J Jarl, K-O Welin, KG Prütz, P Desatnik, U Peetz-Hansson, A Dozet, UG Gerdtham (2015)

22 Immunosuppression Svårt

23 Immunosuppression Riskfyllt

24 Immunosuppression Krävande Men wanted for hazardous journey. Small wages, bitter cold, long months of complete darkness, constant danger, safe return doubtful. Honour and recognition in case of success (The Times 1914)

25 Gertrude Elion at Harvard Medical School with Dr. Roy Calne, Dr. George Hitchings, Dr. Donald Searle, Dr. Hager, and Dr. Joseph, Murray, and the dogs Tweedledum, Tweedledee, Titus, and Lollipop (recipient of the first successful foreign kidney transplant) 1959

26 Immunosuppression AZA Gertrude Elion och George Hitchings 1961 Nobelpris 1988 för upptäckten av 6-Merkaptopurin (transplantation, leukemi) Azathioprin (transplantation) (imidazolderivat av 6-MP) PRE William Goodwin 1962

27 Immunosuppression CsA Upptäckt 1972 i ett jordprov från Hardangervidda Genombrott, ny era inom Transplantation Registrerat 1980 Takrolimus 1990 Mykofenolsyra 1996

28 Immunosuppression

29 Immunosuppression och akut rejektion

30 Allogen rejektion

31 Allogen rejektion, verkningsmekanismer

32 Aktivering av immunförsvaret

33 Immunosuppressionen varierar med tiden

34 Risk Komplikationerna varierar med tiden Akut transplantatavstötning Njurskador Hjärt-/kärlsjukdomar Cancer CMV Diabetes Tid efter transplantation

35 Infektioner varierar med tiden

36 Immunosuppression (1) Förbehandling Anti-CD20 (rituximab, Mabthera ) IV IVIG Induktionsbehandling ATG (Thymoglobulin, ATGAM ) IV Anti-CD25 (anti-il2r, Simulect ) IV Metylprednisolon (SoluMedrol ) IV

37 Immunosuppression (2) Underhållsbehandling Calcineurinhämmare (CNI) Takrolimus (Prograf, Advagraf, Adport, Envarsus mfl) Två-dos, En-dos Cyklosporin A (Sandimmun Neoral mfl) PO eller IV Antimetabolit Mykofenolat mofetil (CellCept mfl) Mykofenolsyra (Myfortic) Azathioprin (Imurel, Azathioprin mfl) PO mtor-hämmare (proliferationshämmare) Everolimus (Certican) Sirolimus (Rapamune) PO Metylpredisolon Prednisolon PO Precortalone, SoluMedrol (85%) IV Co-stimulatorisk blockad Belatacept (Njulogix ) IV

38 mtori Patienter med avtagande njurfunktion och tecken på CAN/IFTA Används f.f.a i kombination med CNI Dosen av CNI kan sänkas = bättre njurfunktion Patienter med biverkningar av CNI Patienter med malignitet (hudtumörer) Patienter med BK Patienter med suboptimal effekt av CNI

39 Anti-CD40 ligand antikroppar Allogen T cells aktivering Signal 1: peptid antigen+mhc klass II => TCR Signal 2: co-stimulering B7 (CD80, CD86) => CD28 CD40 => CD40 ligand (=CD154) Signal 3: IL2 => IL2R => via FKBP/TOR => proteinproduktion, cellcykel progress => klonal expansion CTLA-4 Ig (Nulojix ) CTLA-4 (CD152) => B7-1 och B7-2 Chimeriskt Ig anticd40l (anticd154) Monoklonal antikropp

40 Leflunomid Leflunomide (Arava ) PO Aktiv metabolit A Hämmar nukleotidbiosyntes Dihydro-orotat dehydrogenas (DH-ODH) de novo pyrimidin biosyntes Relativt lymfocytspecifikt TDM Lång t 1/2

41 Dosering av immunosuppression Enligt protokoll Successiv dosreduktion tom 3 månader Immunosuppression på lång sikt (??) TDM CNI (takrolimus, cyklosporin) mtor-hämmare (everolimus, sirolimus) MMF (AUC) Leflunomid Enligt kliniskt förlopp Avstötning = för lite immunosuppression? Infektion, tumör = för mycket immunosuppression? Biverkningar Markör för graden av immunhämning saknas fn Enligt immunologisk effekt Rituximab CD19, CD20 ATG CD3, CD4 Enligt erfarenhet

42 Immunosuppression vid NTX Målvärde för tacrolimuskoncentration Månad LC-MS/MS <1 8 ng/ml ng/ml >3 4 ng/ml CellCept AUC µm*h

43 Immunosuppression vid NTX, ökad immunologisk risk Målvärde för tacrolimuskoncentration Månad LC-MS/MS ng/ml ng/ml >3 4-6 ng/ml CellCept AUC µm*h

44 Biverkningar Vid misstanke om biverkningar Klinisk betydelse? Symptomatisk behandling? TDM Om avvikande koncentration Kontrollera om Compliance/adherence? GI problem (ex diarré) Interaktion (nya läkemedel, naturläkemedel) Transplantationsanamnes Rejektioner? Tecken på överimmunosuppresssion? Om dosjustering övervägs Skadligt för njurtransplantatet? Försiktiga dosändringar Noggrann uppföljning

45 Vanligt förekommande biverkningar TAC PTDM, hyperglykemi Njurpåverkan Tremor Diarré Sömnproblem Svettningar, vallningar CNS-påverkan (konfusion) CsA Njurpåverkan Hirsutism, gingival hyperplasi PTDM, hyperglykemi

46 Vanligt förekommande biverkningar MMF Diarré Ulcus, kolit Leukopeni, anemi AZA Leukopeni, anemi Vårtor Leverpåverkan

47 Vanligt förekommande biverkningar Kortison PTDM, hyperglykemi Osteoporos-peni Senrupturer Höftledsnekros Hudskörhet Synrubbning Psykisk påverkan (konfusion, mani, psykos) Övervikt

48 Vanligt förekommande biverkningar mtori Leukopeni, anemi, trombocytopeni Förhöjda blodfetter Proteinuri, ödem Alveolit, hosta, dyspné (pulmrtg) Munsår Allmän sjukdomskänsla Akne Artralgi

49 Interaktioner CNI Nya läkemedel Cytokrom p450 Ökade koncentrationer Ketokonazol, flukonazol, erytromycin, vissa HIV läkemedel Minskade koncentrationer Rifampicin, fenytoin, fenobarbital Livsmedel, naturläkemedel, hälsopreparat Grapefrukt Stjärnfrukt Gurkmeja Johannesört Andra?

50 Interaktioner MMF, MPA Om CsA sätts ut ökar MMF/MPA AUC ca 30% Dosen MMF/MPA behöver ev. minskas

51 Interaktion mtori Om CsA sätts ut kan koncentrationerna av ERL minska TDM

52 Immunosuppression Viktigt undvika För mycket immunosuppression Infektioner, tumörer, nefrotoxicitet För lite immunosuppression Rejektion Erfarenhet Försiktighet Noggrann uppföljning Immunologisk monitorering!!!!!!!!!!!!! (saknas)

53 Rejektion Behandling Akut cellulär SM 0,5 g x3 IV Thymoglubulin 1.5 mg/kg BW x4-10 IV Akut antikroppsmedierad SM, Thymoglobulin Aferes Plasmaferes Therasorb IVIG Rituximab (Mabthera) Eculizumab (Soliris)

54 Evidensdbaserad immunosuppression Arbete inom SLK (Stockholms läns läkemedelskommitté) Utarbetar rekommendationer för tillförlitlig och rationell läkemedelsanvändning Expertrådet för medicinska njursjukdomar Bästa tillgängliga evidens vid val av immunosuppression vid NTx Klinisk, patientrelaterad frågeställning: Vilken immunosuppression ger bäst patient- och transplantatöverlevnad samt bäst njurfunktion på kort och på lång sikt efter njurtransplantation?

55 Specifika jämförelser och analyser Vilken kalcineurinhämmare? Takrolimus eller cyklosporin A? Vilken antimetabolit? Mykofenolat mofetil eller azathioprin? Kortisonsparande protokoll? mtor-1 hämmare? Everolimus och sirolimus Induktionsbehandling? Anti-IL2 receptor antagonister och antilymfocyt antikroppar (ALG/ATG) Kalcineurinsparande protokoll? Immunosuppression vid kronisk transplantatdysfunktion? Nya immunosuppressiva protokoll Belatacept Läkemedel och behandlingsprotokoll med effekt på antikroppsmedierad immunitet inklusive donatorsspecifika anti-hla antikroppar (DSA) Generiska läkemedel Takrolimus som doseras en gång dagligen

56 Immunosuppression på lång sikt? >1 år postoperativt I dagsläget saknas god evidens för att lämna bra rekommendationer i denna fråga De flesta studier rörande immunosuppression vid NTx fokuserar på korttidsresultat och pseudomarkörer (akut rejektion) Möjligheten till slutsatser rörande långtidsresultat, baserat på studier där utvärdering skett efter något enstaka år är naturligtvis begränsad.

57 Generiska läkemedel Byte till generiska immunosuppressiva läkemedel (takrolimus, mykofenolat mofetil) kan ske säkert Försiktighet för att undvika misstag och sammanblandningar (till exempel felaktigt expedierade preparat) är noggrann uppföljning nödvändig och inkluderar god patientinformation

58 IdeS EFFICACY AND PHARMACOKINETICS OF INTRAVENOUS ASCENDING DOSES OF IDES IN KIDNEY TRANSPLANTATION

59 Slut