Immunsupression. Bengt von Zur-Mühlen. njurmedicinare Transplantationskirurgen Akademiska sjukhuset. Saltsjöbaden 7 februari 2013

Transkript

1 Immunsupression Bengt von Zur-Mühlen njurmedicinare Transplantationskirurgen Akademiska sjukhuset Saltsjöbaden 7 februari

2 FÖRSTA NJURTRANSPLANTATIONEN 1954 transplanterades en njure från Ronald till tvillingbrodern Richard. "We were told it was impossible and that we were playing God and shouldn't do it, Dr. Joesph E Murray, fick Nobelpriset

3 DONATIONSRÅDET OPINIONSUNDERSÖKNING % KAN TÄNKA SIG ATT DONERA 3

4 Anmälda i donationsregistret 10 januari

5 ANTAL ORGANDONATORER PER MILJON INVÅNARE 13,8 34,4 5

6 Transplanterande kliniker i Sverige Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Akademiska sjukhuset, Uppsala Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge Universitetssjukhuset MAS, Malmö Universitetssjukhuset i Lund 6

7 TRANSPLANTATIONER I SVERIGE 1964 NJURE på Serafimerlasarettet 1974 PANKREAS 1984 LEVER 1988 HJÄRTA Dessförinnan hade man gjort 13 transplantationer med hjärtan som importerats och ett antal transplantationer av svenskar i andra länder LUNGA och HJÄRTA+LUNGA 7

8 ORGANDONATORER SVERIGE

9 TRANSPLANTERADE OCH VÄNTELISTA 9

10 NJURE AVLIDEN DONATOR OCH LEVANDE GIVARE 10

11 5-ÅRS GRAFT ÖVERLEVNAD HAR FÖRBÄTTRATS Sen era Tidig era 11

12 BÄTTRE RESULTAT MED LEVANDE GIVARE 12

13 BÄTTRE RESULTAT MED BÄTTRE MATCH MM = mismatch men man utgår sällan från matchning 13

14 OLIKA IMMUNSUPPRESSIVA PROTOKOLL GER OLIKA RESULTAT 14

15 IMMUNFÖRSVARET 15

16 OSPECIFIK IMMUNITET Mekaniskt - hud, slemhinna Sekret - magsaft, enzymer, slem Cilier Normalflora tarm Inflammation Bakterier stimulerar bildandet av cytokiner (IL-1, IL-6 ) Komplementaktivering Fagocytos (neutrofila/makrofager) Cytotoxicitet 16 Virus aktiverar interferon

17 SPECIFIK IMMUNITET Humoralt B-celler - mognar i Benmärgen Bildar antikroppar - IgM, IgG, IgA, IgD och IgE Neutralisation Opsonisering Komplementaktivering Cytotoxicitet Cellulärt T-celler - mognar i Thymus ( rensar autoimmuna) T Helper CD4+ - aktiveras och bildar cytokiner T cytotoxisk CD8+ - binder till MHC klass I -- avstötning T minnes CD4+/CD8+ T reg (tidigare supressor) FoxP3 - tolerans 17

18 MHC - Major Histoincompatibility Complex kodar för HLA - Human Leukocyte Antigens Klass I ( T-celler ) HLA-A, HLA-B och HLA-C Finns i nästan alla kärnförande celler Presenterar endogena peptidfragment för CD8+ celler Klass II ( B-celler ) HLA-DR, HLA-DQ och HLA-DP Finns företrädesvis i vissa av immunsystemets celler Presenterar exogena peptidfragment för CD4+ celler 18

19 6. Antikropparna fäster på antigen 5. Plasmacell producerar antikroppar 4. Cytokiner stimulerar B-celler Klass I 1. Ag (antigen) 2. Tas upp av antigenpresenterande cell 7. T hjälparceller aktiverar T cytotox Klass II 3. Presenteras för T hjälparcell 19

20 TEST FÖR GRAD AV IMMUNSUPPRESSION? Phythemagglutinin (PAH) stimulerar CD4+ T-celler. Dessa isoleras, lyseras och sedan mätes frisläppt ATP som mått på stimulerbarhet. 20

21 IMMUNSUPPRESSION kortison enda tillgängliga läkemedlet azatioprin, vilket i kombination med kortison var standardbehandling till slutet av 70talet cyklosporin, vilket gav betydligt färre rejektioner. Under 80-talet tillkom tacrolimus mykofenolatmofetil (MMF), basiliximab, IL-2 receptoranatgonist, används som induktionsbehandling sirolimus och senare även everolimus belatacept 21

22 TRENDER IMMUNSUPRESSION 22

23 Sirolimus Evereolimus Belatacept MMF Cyklosporin Tacrolimus Azathiporin 23

24 Steroider Prednisolon Prednisolon, Precortalon (iv) Methylprednisolon Solu-Medrol ÖVERSIKT Calcineurininhibitorer CNI Cyklosporin A (CyA) Sandimmun Neoral Takrolimus (FK 506) Prograf, Advagraf Antimetaboliter Mykofenolatmofetil (MMF) CellCept Enterocoated Natrium- mykofenolat (EC-MPS) Myfortic Azatioprin Imurel, Azatioprin mtor-inhibitorer Sirolimus Rapamune Everolimus Certican Costimulering blockad Belatacept - Nulojix Antikroppar IL-2 antikroppar - Basiliximab (mus/human) Simulect Anti-thymocytglobulin (ATG) ATG-Fresenius, Thymoglobulin Anti CD20 - Rituximab Mabthera 24

25 STEROIDER Steroider Prednisolon Prednisolon, Precortalon (iv) Methylprednisolon Solu-Medrol Ingår standardmässigt i alla protokoll Inj Solu-Medrol 500 mg iv preop, 100 mg 6h postop T Prednisolon trappas ned till 5 mg dagligen På grund av biverkningar med steroidutlöst diabetes, osteoporos, atrofi, viktuppgång drivs försök med Steroidfrihet - tidig utsättning första veckan Steroidminimering 25

26 CALCINEURINHÄMMARE CNI Cyklosporin A (CyA) - cyklisk peptid Sandimmun Neoral 2 gånger dagligen Takrolimus (FK 506) - makrolid Prograf 2 gånger dagligen Advagraf 1 gång dagligen Sandimmun Prograf 26

27 TROUGH LEVEL OCH C2 CyA Stor inter- och intraindividuell variation - ny beredning utvecklades i mitten av 90-talet C2 - en del centra anser att C2 ger bättre korrelation med AUC än C0 Tacrolimus Bättre korrelation mellan trough level och AUC C0 27

28 ANTIMETABOLITER Immunsystemets viktigaste förstärkning är celldelning Imurel Azatioprin omvandlas till 6-merkaptopurin och blockerar AMP och GMP MMF - Mykofenolatmofetil är mer lymfocytspecifik och hämmar purinsyntesen Cellcept Myfortic MMF i Cellcept hydrolyseras till MPA. I Myfortic - Enterocoated Natrium- mykofenolat (ECMPS) är MPA skyddat av ett hölje och sägs ge mindre GI biverkningar 28

29 MPA AUC C0 korrelerar dåligt med den totala dosexponeringen och plasmakoncentration är inte liktydig med intracellulär effekt. MPA AUC anses korrelera bättre med risken för rejektion eller toxicitet Kan bestämmas med en 3 punktsmätning och ref intervall anges : C0 C 30 min C 120 min Centra i Sverige använder sig av AUC algoritm från FDCC-studien där man studerade Fixed Dose jämfört med Concentration Controlled Dose 29

30 mtor mammalian Target of Rapamycin PSI Proliferation Signal Inhibitors Sirolimus Rapamune Everolimus Certican Sirolimus registrerades 2001 och har strukturella likheter med tacrolimus men en helt annan verkningsmekanism. Signal IL2 Sirolimus Everolimus Binder sig till TOR och hämmar signalen från IL 2 receptorn. Everolimus kom senare och har kortare halveringstid 30

31 mtor / PSI Fördelar Inte nefrotoxiska som CNI Prövas vid malignitet Nackdelar Högre rejektionsfrekvens Mer svårstyrda med lång halveringstid Sämre sårläkning Tyngre biverkningsprofil med afte, ödem, pneumonit 31

32 ANTIKROPPAR Monoklonala antikroppar IL-2 receptor blockad Basiliximab (mus/human) Simulect I Sverige ges induktion med Basiliximab dag 0 och dag 4 Anti CD20 Rituximab Mabthera Ingår i AB0 inkompatibla protokoll eller vissa rejektioner Polyklonala antikroppar Anti-thymocytglobulin (ATG) ATG-Fresenius, Thymoglobulin Används i USA för induktion men i Sverige induktion vissa transplantationer (hjärta, pankreas) och vid rejektion 32

33 BELATACEPT Belatacept Nulojix Nyligen registrerat Ges som infusion varannan vecka första tre månaderna sedan var fjärde vecka tills vidare Inte nefrotoxisk Bättre metabol profil I kombination med MMF 33

34 AB0 INKOMPATIBEL - över blodgruppsbarriären Sedan 2000-talets början: Splenektomi har ersatts med Mabthera Plasmaferes har ersatts med specifik Immunadsorption Tacrolimus Octagam MMF Mabthera Dag -30 SoluMedrol Prednisolon -9-8 Simulect Simulect (4) (7) 34

35 Immunsuppression Sverige 2010

36 IMMUNOSUPPRESSIVA BEDÖMS SOM ICKE UTBYTBARA det inte kan uteslutas att små skillnader i plasmakoncentrationer kan vara av betydelse för såväl effekten som risken för biverkningar hos den individuella patienten

37 Bioekvivalensstudier har 3 parametrar: AUC: Area under kurvan Cmax: Maximal plasma koncentration Tmax: Tid till Cmax