Grundläggande immunologi

Transkript

1 Grundläggande immunologi Sarah Thunberg, PhD Inst. onkologi & patologi, KI Cellfysik, Scilife lab, KTH FRÅGESPORT! Edward Jenner, 1796 Vaccinets fader Edward Jenner observerade a> mjölkerskor inte drabbades av smi>koppor Han inympade kokoppor som skyddade mot smi>koppor Vaccin- vacca (ko på lain) Smi>koppor numera utrotat (lab- stammar) Livslångt skydd: va>koppor (VZV), röda hund (rubellavirus) och mässling (morbillivirus) 3 4 1

2 David Phillip Vetter 2. The boy in the plastic bubble (Texas, USA) Föddes med X-bunden SCID Severe combined immunodeficiency Inga B- och T-celler SCT från syster Avled av EBV-lymfom 13 år gammal 5 6 Så fungerar människans fantastiska kropp -kluringarna berättar Swerling/Lazar Vad gör immunsystemet? Skyddar oss från infektioner Förhindrar uppkomsten av tumörer Skapar hinder för transplantation och transfusion Kan orsaka kroniska inflammatoriska sjukdomar 7 8 2

3 Evolution av immunsystemet Försvar mot mikroorganismerna Bakterier Svamp Bakteriella toxiner Parasiter Virus 9 10 Patogener Mikroorganismer som gör oss sjuka De flesta mikroorganismer är ofarliga Många är livsnödvändiga (normalflora) Vad känner immunförsvaret igen Proteiner, kolhydrater & lipider Kroppens yttre barriärer Hud Tarm Lunga Näsa/Öga/ Mun Mekanisk Epitel Epitel Epitel Epitel LuUströmmar Tarmrörelser Slem/ Flimmerhår Tårar Kemisk Fe>syror Lågt ph Saliv AnIbakteriella pepider Enzymer Mikrobiologisk Normalflora Normalflora

4 Kroppens första försvar Ögon Tårar Andningsorgan Mukus Lungepitel Makrofager Hud Skyddsbarriär Mag-tarmsystem Surt ph i magsäck Tarmrörelse Normalflora Underliv Surt ph Urin Kroppstemperatur (feber) Medfödd immunitet Lymforgan, kroppens cellulära försvar Primära- benmärg, tymus Där bildas och utbildas celler Sekundära- lymfnoder, mjälte, tonsiller Aktivering av det adaptiva immunsystemet, proteiner från patogener presenteras Immunsystemet har två funktionella grenar Pluripotent hematopoietisk stamcell (benmärg) Medfödd (Innate) immunitet Finns med från födsel Känner igen strukturella mönster på patogener Celler Lösliga komponenter Adaptiv immunitet Anpassningsbar Specifika receptorer Känner igen peptider T-celler B-celler Lösliga komponenter Myeloida celler Lymfocyter 15 Adaptiva immunsystemet 16 4

5 Det medfödda immunförsvarets celler Det medfödda immunförsvarets celler Snabba responser (neutrofiler på plats vid infektion/skada inom minuter) Cellerna känner igen PAMPs på bakteriers yta (Pathogen associated molecular patterns) Uttrycker TLR (Toll like receptors) på cellytan Inget immunologisk minne Neutrofiler Först på plats Äter upp bakterier genom fagocytos Dödar bakterier m.h.a. Syreradikaler (var) Granula Natural killer cells -Dödar virusinfekterade celler, eller skadade celler NK-celler Cellmembranet sluter sig kring patogenet 20000/uL blod Cellkärna G-SCF, aktiverar benmärgen 4000/uL blod

6 NK-cellers receptorer Mastceller, eosinofiler & basofiler Vävnadsspecifik proinflammatorisk cell Degranulerar, utsöndrar bl.a. Histamin (allergi) Ljunggren & Malmberg, Nature reviews Immunology, 2007 Försvar mot parasiter! Makrofager & DC s Antigen Professionella antigenpresenterande celler APC Fagocytos av mikroorg. Processning Presentation på MHC Bakterier AnIgenpresenterande cell SImulerar en immunologisk respons OUast proteiner, alt. bakteriella polysackarider Auto- anigen (respons mot kroppsegna proteiner) 24 6

7 Aktivering av det medfödda immunförsvaret Lösliga komponenter Cytokiner/Kemokiner-kommunikation mellan celler Interleukiner (t.ex. IL1, IL-10, IL-18) Kemokiner (kemotaxis, t.ex. CCL2, CXCL10) Pro-inflammatoriska (oftast) Specifika cytokinreceptorer Utsöndras av de flesta celler Akutfasproteiner (levern), (t.ex. C-reactive protein) è feber Aktivering via komplementsystemet Calor Rubor Tumor Dolor Functio laesa 28 7

8 Immunsystemet har två funktionella grenar Adaptiva immunförsvaret Medfödd (Innate) immunitet Finns med från födsel Känner igen strukturella mönster på patogener Celler Lösliga komponenter Adaptiv immunitet Anpassningsbar Specifika receptorer Känner igen peptider T-celler B-celler Lösliga komponenter Rekombinering av gener Geografisk restriktion T-celler utbildas MALT- Mukosa-associerad lymfvävnad Här bildas alla leukocyter B-celler mognar och utbildas Slumpmässig, splicing och sammansättning av gensegmnet skapar enorm variabilitet I T- och B-cellreceptorer

9 Adaptiv immunitet T-celler, CD3 Celler T-celler Cellulär immunitet Intracellulära patogener (virus, vissa bakterier) B-celler Humoral immunitet Extracellulära patogener (bakterier, svamp, toxiner) Lösliga komponenter Antikroppar (BCR) Cytokiner MHC (major histocompatibility complex HLA (Human leukocyte antigen) Minnesfunktion T-hjälparcell TCR, aa MHC class II Dirigent Cytokiner HIV CD4 Cytotoxisk T-cell (T-mördarcell) TCR, 8-9 aa MHC class I Granzyme B Perforin CD8 33 Abbas et al, Basic immunology 4:e T-cells differentiering B-cellen B-cellsreceptorn (BCR) Antikroppar (löslig BCR) Plasmacell (antikroppsproduktion) Class switching (T-hjälparcell) IgM IgG IgA IgE Cross-linking CD19 Brussele et.al., The Lancet, Abbas et al, Basic immunology 4:e

10 Antikroppsfunktioner MHC-restriktion Neutralisering Virus, toxiner Opsonisering Märkning av patogener Komplementaktivering Klassiska vägen 37 Aktivering av det adaptiva immunförsvaret MHC MHC class I MHC class II Uttrycks på all kärnbärande celler Endogena peptider, d.v.s. i cellen producerade (virus, självantigen) Cytotoxiska T-celler (CD8) Uttrycks av APC (DC, makrofag, B-cell, endotel) Exogena peptider (oftast fagocytede utanför cellen producerade proteiner) T-hjälparceller (CD4) 38 Fagocytos av APC Nedbrytning till peptider Migration till LN Co-stimulatoriska receptorer Presentation på MHC (class I och II) Specifik TCR Aktivering

11 Co-stimulatoriska signaler Klonal expansion Non-self & danger Immunologiskt minne Immunologiska sjukdomar/problem När någon komponent saknas När immunförsvaret aktiveras av ofarliga protein/peptider MHC-restriktion förhindrar transplantation

12 Immunbrist Primär- medfödd Komplementdefekt AnIkroppsdefekter B- cellsdefekter Granulocytdefekter (ovanligt) T- cellsdefekter (ovanligt) Kombinerade B- och T- cellsdefekter (SCID) (mkt ovanligt) Ökande grad av symptom (infekioner, auto- immunitet) och behandlingsbehov Allergi/autoimmunitet ImmunreakIoner mot ofarliga anigen (ouast proteiner) Allergi och astma Eksem ImmunreakIoner mot självanigen Autoimmuna sjukdomar Sekundär - förvärvad HIV Tumörsjukdomar Transplanterade paienter PaIenter med autoimmunitet 45 Transplantation Transplantation Autograft (autolog) Isograft (syngenisk) Allograft (rejektion) Xenograft (rejektion) Organ Oftast allogen Autolog, hud, hår Levande och avliden donator Problem Avstötning Infektioner Stamceller Allogen och autolog Infusion av celler Levande donator Navelsträngsblod Problem GVHD Infektioner 48 12

13 TACK! 49 13