Allogena dendritceller som adjuvans vid terapeutisk cancervaccination

Transkript

1 Allogena dendritceller som adjuvans vid terapeutisk cancervaccination Alex Karlsson-Parra ÖL/Docent Sektionen för Klinisk Immunologi, Akademiska Sjukhuset

2 Tumörceller uttrycker tumörassocierade peptider på sina MHC class I molekyler Tumörcell MHC I Tumörassociated peptid Tumörassocierat protein

3 Tumörceller kan inte på egen hand aktivera omogna T celler (CD8+) Tumörcell CD28 MHC I TCR CD8+ IL-12r IL-2r IFN-Gr Ingen aktivering!!

4 Indirekt aktivering (crosspriming) av CD8+ T celler via dendritiska celler! CD40 DC1 MHC I TCR CD 28 IL-12r IL-2r CD8+ IFN-Gr MHC II

5 Indirekt aktivering (crosspriming) av CD8+ T celler via dendritiska celler! CD 86 CD40 DC1 MHC I TCR CD 28 IL-12r IL-2r CD8+ IFN-Gr MHC II

6 Indirekt aktivering (crosspriming) av CD8+ T celler via dendritiska celler! CD 86 CD40 DC1 MHC I TCR CD 28 IL-12r IL-2r CD8+ IFN-Gr MHC II TCR CD4+ (helper cells) IL-2 IFN-γ

7 Indirekt aktivering (crosspriming) av CD8+ T celler via dendritiska celler! CD 86 CD40 DC1 MHC I TCR CD 28 IL-12r IL-2r CD8+ IFN-Gr MHC II CD40L TCR CD4+ (hjälparceller) IL-2 IFN-γ

8 Indirekt aktivering (crosspriming) av CD8+ T celler via dendritiska cells CD 86 CD40 DC1 MHC I IL-12 TCR CD 28 IL-12r IL-2r CD8+ IFN-Gr MHC II CD40L TCR CD4+ (hjälparceller) IL-2 IFN-γ

9 Indirekt aktivering (crosspriming) av CD8+ T celler via dendritiska cells CD 86 CD40 DC1 MHC I IL-12 TCR CD 28 IL-12r IL-2r CD8+ IFN-Gr Aktivering!! MHC II CD40L TCR IL-2 Cytolys CTL CD4+ (helper cells) IFN-γ IFN-γ

10 Den lokala inflammations processen vid infektion med virus eller intracellulära bakterier Infekterad DC/makrofag Prouktion av inflammatoriska faktorer (cytokiner och kemokiner) Blodkärl Virus/bakterieprotein

11 Den lokala inflammations processen vid infektion med virus eller intracellulära bakterier Infekterad DC/makrofag Prouktion av inflammatoriska faktorer (cytokiner och kemokiner inkl TNF.alfa, IL-1 beta, RANTES) Blodkärl NK-cell Mo Rekrytering av immunceller, inklusive NK-celler och omogna DC Omogen DC

12 Den lokala inflammations processen vid infektion med virus eller intracellulära bakterier Infekterad DC/makrofag Blodkärl IL-12 NK-cell Mo Omogen DC

13 Den lokala inflammations processen vid infektion med virus eller intracellulära bakterier Infekterad DC/makrofag Blodkärl IL-12 IFN-G NK-cell Mo Omogen DC

14 Den lokala inflammations processen vid infektion med virus eller intracellulära bakterier Infekterad DC/makrofag Blodkärl Cytotox!! IL-12 IFN-G NK-cell Mo Omogen DC

15 Den lokala inflammations processen vid infektion med virus eller intracellulära bakterier Infekterad DC/makrofag Blodkärl Cytotox!! IL-12 IFN-G Apoptos NK-cell Mo Omogen DC

16 Den lokala inflammations processen vid infektion med virus eller intracellulära bakterier Infekterad DC/makrofag Blodkärl Cytotox!! IL-12 IFN-G NK-cell Mo Apoptos Omogen DC

17 Den lokala inflammations processen vid infektion med virus eller intracellulära bakterier Infekterad DC/makrofag Blodkärl Cytotox!! IL-12 IFN-G NK-cell Mo CD86 Apoptos TNF, IL-1,IFN-G Mogen DC1 MHC I MHC II CD40

18 Den lokala inflammations processen vid infektion med virus eller intracellulära bakterier Infekterad DC/makrofag Blodkärl IFN-G Cytotox!! NK-cell IL-12 Mo CD86 Migration till dränerande lymfkörtel! Apoptos TNF, IL-1,IFN-G Mogen DC1 MHC I CCR7 CD40 MHC II

19 CD86 DC1 CD40 MHCI MHCII CD28 TCR Perforine Granzyme BIL-12r IL-12 IFN-gamma TCR CD40L Naiv CTL Cd8+ IL-2r CD4-Th1 IL-2

20 Tumor cell TA-peptide + MHCI proteasome TCR Granzyme B + Perforine CTL

21 CTL TCR

22 CTL

23 CTL

24 Aktiverade DC som vaccinadjuvans

25 Monocyt-deriverade DC kan programmeras till att långvarigt producera NK-cell, T cell and DCrekryterande kemokiner, dvs motsvara den virus/bakterieinfekterade dendritcellen/makrofagen!!

26 SUBCUVAX-konceptet: Antigen-laddade COMBIG-DCs injiceras subcutant

27 SUBCUVAX konceptet Allo DC Tumor antigen alloantigen

28 SUBCUVAX konceptet NK Allo DC T cell IDC

29 SUBCUVAX konceptet NK Allo DC Killing Apoptosis HMGB1 TNF-alpha IFN-G Granulysin IDC MDC

30 Allogena DC aktiverar inte bara NKceller utan aktiverar också direkt en stor mängd alloreaktiva T celler ( the direct pathway of allo-recognition).

31 SUBCUVAX konceptet NK Allo DC T cell Killing Apoptosis TNF-alpha IFN-G HMGB1 TNF-alpha IFN-G Granulysin IDC MDC

32 Studier av vaccineffekten i djurmodell (bröstcancer hos råttor)

33 Kontroll Vaccination med SUBCUVAX

34 Kontroll Vaccination med SUBCUVAX

35 Kontroll Vaccination med SUBCUVAX

36 INTUVAX konceptet Oladdade COMBIG-DC injiceras intraumoralt

37 INTUVAX konceptet NK Combig DC T cell Tumor cell Killing TNF-a, IFN-g, granulysin IDC TNF-a IFN-g MDC Apoptosis

38 Primary tumor - 3 days a?er i.t. PBS (control) CD68 (macrophages/dcs) CD8a (cytotoxic T cells/ CD161a (NK cells) NegaFve control

39 Primary tumor - 3 days a?er i.t. Combig CD68 (macrophages/dcs) CD8a (cytotoxic T cells/ CD161a (NK cells) NegaFve control

40 Tumor weight of metastases after INTUVAC treatment

41 Metastase - 5 days a?er Combig treatment of contralateral tumor CD68 (macrophages/dcs) CD8a (cytotoxic T cells/ CD161a (NK cells), 1-2+ NegaFve control

42 INTUVAX konceptet A clinical Phase I/II study in patients with metastatic renal cancer

43 The COMBIG-concept" COMBIG-vaccine cells are injected intratumorally" NK-cells are recruited to the tumor and induce small scale tumor cell death. Tumor antigens are being released and made available for uptake by DCs. " DCs are recruited to the tumor where they engulf antigens and then migrate to the draining lymph nodes. " DCs present antigens to T-cells who then learn to attack tumor cells. " T-cells (CTLs) attack and kill tumor cells. "

44

45 CD8+ T celler i icke-vaccinerad njurcancer-vävnad

46 CD8+ T celler i njurcancer-vävnad 2 veckor efter 2:a vaccinationen

47 CD8+ T celler i omkringliggande, normal, njurvävnad 2 veckor efter 2:a vaccinationen

48 CD8+ T celler i bortopererad metastas ( 4 veckor efter 2:a vaccination).

49 Metastaserad RCC: Överlevand vid behandling med alfa-interferon Favorable porognosis Poor Intermediate 5 mån 13 mån 28 mån 5 mån Mekhail T M et al. JCO 2005;23: by American Society of Clinical Oncology

50 Metastaserad RCC: Överlevand vid behandling med tyrosinkinas-hämmare (Lancet Oncol. 2013) 7,2 mån 22 mån 44 mån

51 Injektion med INTUVAX har inte haft någon negativ inverkan på patienternas allmäntillstånd och inga allvarliga biverkningar har rapporterats. Behandlingen förefaller vara befriad från de besvärande biverkningar som till exempel extrem trötthet, kräkningar, smärtsamma munsår och förhöjt blodtryck, som är vanligt förkommande vid behandling med etablerade läkemedel mot njurcancer.

52 Överlevnadsdata för patienter med dålig prognos ser redan nu lovande ut: Två patienter i undergruppen med dålig prognos uppvisar hittills (130819) en genomsnittlig överlevnad på drygt 14 månader som kan ställas mot förväntad medianöverlevnad på 5 månader för obehandlade patienter och ca 8 månader för patienter som fått "modern" behandling med med s.k. tyrosinkinas hämmare (t.ex. Sutent)

53 Kim et al, 2012, Expert Opin Biol Ther

54 Stort tack till: Dr. Anna Laurell, Onkologkliniken, UAS Dr. Einar Brekkan, Urologkliniken, UAS Dr. Maria Lönnemark, Radiologen, UAS Prof. Anders Magnusson, Radiologen, UAS Rtg-sköterska Monica Segelsjö, Radiologen, UAS Forsknings ssk Maria Larssson, KFUE, UAS Forsknings ssk Frida Abrahamsson, KFUE, UAS Apotekare Maria Flodin, Apoteket, UAS Magnus Ringbom, Projektledare, Uppsala Clinical Res. Prof. Rolf Kiessling, Cancer Centrum, KI Doc. Bengt Andersson, Klinisk Immunologi, Göteborg