Basal Immunologi Homira Behbahani PhD 27/ Kl: 12:30-15 p.m

Transkript

1 Basal Immunologi Homira Behbahani PhD 27/ Kl: 12:30-15 p.m Institutionen för neurobiologi, vårdvetenskap och samhälle (NVS)

2 Innehålla Allmänna begrepp och immunsystemets uppbyggnad Det ospecifika medfödda immunförsvaret Det specifika immunförsvaret: antigenantikroppsreaktioner-humoral immunitet samt cellförmedlad immunitet Det immunologiska minnet, tolerans, autoimmunitet Instuderingsfrågor 27 november

3 Några viktiga begrepp Immunologi: av immun och grek. -logi a '-lära', '-vetenskap', av lo gos 'ord'), benämning på läran om immunsystemets uppbyggnad och funktion vid hälsa och sjukdom. Cellers förmåga att känna skillnad på själv och icke själv är avgörande för immunreaktionerna. Vårt specifika infektionsförsvar utgörs av: Humoral och cellmedierad immunitet. Normalflora: Mikroorgansimer som normalt koloniserar människan. Tolerans: Specifik inaktivering av immunsvar mot visst antigen. Autoimmunitet: Immunologisk reaktion mot kroppsegen struktur. 27 november

4 Lymfatiska systemet - Bestående av lymfan, lymfkärlen och ett flertal organ - De finns på många håll i kroppen Ex: Lymfknutorna, mjälten Och brässen (Tymus) 27 november

5 Det lymfoida systemet Primära lymfoida organ: Benmärgen och Tymus Övriga perifera lymfoida organ: Tunntarm, tjocktarm med blindtarmen Mjälten Lymfkärlsplexa och lymfkörtlar Indirekt ingår blodkärlen där immunologiska celler transporteras 27 november

6 Lymfknutorna: -bönformade organ, har lymfkärl, omges av en kapsel -bindvävsväggar, lymfocyter (follikalar) -folliklar innehåller celler i olika mognads stadier -filtreras mikroorganismer och andra främmande material -sitter i grupper -ytliga ligger: -framför örat -under hakan -på halsen -axillerna -i nacken -ljumskvecken -knävecken 27 november

7 Mjälten (spleen): -ligger i översta vänstra delen av bukhålan -bönformad, 150 g, omges av bindvävskapsel -har en port -finns lymfatiska vävnad (vit och röd märg) I den röda märgen finns: blodets celltyper ex. lymfocyter och plasma celler RES-celler (makrofager, tar hand om förbrukade röda blodkroppar) 27 november

8 Brässen (Tymus) Ett parigt organ I förhållande till kroppsstorleken är stösrts vid födelsen (15-20g) Störst vid puberteten (30-60g) och minskar med ålder Kallas utbildningsställe: Lymfocyter (T-lymfocyter) T-lymfocyter mognad bero på hormoner som brässsen utsöndrar 27 november

9 Immunsystemets celltyper Lymfocyter: B- lymfocyter (plasma och minnescell) T-lymfocyter (T-hjälparcell, T- suppressorcell, T-Cytotoxiskcell och Minnescell) NK (mördar)-celler Makrofager/Monocyter Granulocyter; Neutrofila, Basofilaoch Eosinofila. 27 november

10 Lymfocyt En makrofag eller sk ätarcell NK-celler monocyt Eosinofila 27 november

11 Lymfocyternas olika funktion 27 november

12 Lokalisation för mognaden av lymfocyter 27 november

13 Klonal lymfocyt-selektion T Celler bildas i: -benmärgen -En mognadsprocess i thymus -Recirkulera mellan blodbanan och sekundära lymfoida organ; lymfkörtlar och mjälte -Där exponeras T-cellen för såväl kroppsegna som främmande ämnen 27 november

14 27 november

15 Kroppens immunförsvar inkluderar både sk Ospecifikt (medfött) och specifikt (förvärvat) immunförsvar 27 november

16 Vårt ospecifika infektionsförsvar Vårt ospecifika medfödda infektionsförsvar innefattar: 1. Mekaniska hinder såsom intakt hud och slemhinna med cilier. 2. Sekretion av baktericida sekret, mjölksyra, lysosym samt magsaftens låga ph skyddar mot mikroorgansimer. 3. Laktoferrin binder järn och är bakteriostatiskt. 4. Interferon (IFN-, IFN- och IFN- ) har bl a antiviral effekt 5. Det inflammatoriska svaret 6. Komplementsystemet 7. Fagocytos 8. NK-cellerna som direkt kan döda infekterade celler och aktivera makrofager. och är beroende av: 9. Ålder, hormonbalans, nutritionsläge etc 27 november

17 Vårt ospecifika infektionsförsvar Det inflammatoriska svaret 1. Kärlsammandragning -> kärlvidgning med ökat blodflöde och genomsläpplighet, ökning av vävnadsvätska (svullnad), ansamling av inflammatoriska celler (vita blodkroppar) och smärta. 2. Fibrinbildning från plasmafibrinogen, blockerar att mikrooranismer tränger till blodbana. 3. Främmande mikroorganismer lockar till sig först granulocyter och sedan monocyter/makrofager. Men även trombocyter, lymfocyter, endotelceller och fibroblaster är aktiva vid inflammationsreaktionen Tecken på inflammation: Rodnad, smärta, svullnad och värmeökning 27 november

18 Vårt ospecifika infektionsförsvar Komplementsystemet C-systemet består av ett stort antal plasmaproteiner som spelar en viktig roll i immunförsvaret genom att 1.Utlösa en akut inflammation 2.Orsaka kemotaxi 3.Underlätta fagocytos och 4.Ge upphov till cytolys Kan aktiveras med eller utan antikroppar och antigen-antikropp komplex. De bildas bl a i tunntarmsepitelet, makrofager, fibroblaster, leverceller 27 november

19 Vårt ospecifika infektionsförsvar Fagocytos Fago-äta och cyt= cell Exempel på fagocyterande celler: Granulocyter, monocyter, makrofager, mikroglia, histiocyter (är en vävnad makrofag ("histo-" = "vävnad", och "-Cyte" = "Cell"), eller kupferceller. Med hjälp av fagocytens mikrofilament bildas en inbuktning och fagocyten kupar sig runt ex bakterien och omsluter denna varefter baktericida enzym tömmes ut i den sk fagosomen. 27 november

20 Steg i ett makrofag intaget av en patogen a. Förtäring genom phagocytosis, är en phagosome bildas b. Fusion av lysosomer med phagosome skapar en phagolysosome; Patogenen bryts ner av enzymer c. Avfallsmaterial utvisas eller jämställas Delar 1. Patogener 2. Phagosome 3. Lysosomer 4. Avfall 5. Cytoplasman 6. Cellmembran 27 november

21 Antigen presenterade celler (APC) - Celler som visar patogen el Antigen komplexet med större histocompatibility komplexa (MHC) på dess yta. T-lymfocyter kan erkänna detta komplexa att använda sina T- cell receptor (TCR). 27 november

22 APC delas in i två kategorier: 1. Professionella Dendritiska celler Makrofager B-lymfocyter Vissa aktiverade epitel celler 2. Icke-professionella Fibroblaster (hud) Epitel celler i sköldkörtel Glia celler (hjärna) Bukspottskörtel celler (beta celler) Vaskulär endotelial celler 27 november

23 Dendritiska celler (DC) Behandla antigen material och presentera det på ytan till andra celler i immunsystemet Förekommer i små mängder i vävnader som är i kontakt med den yttre miljön, främst hud; (Langerhans celler) Finns även i tarmarna, Lungor och näsa Hittas omogen i blodet -När aktiveras, flyttar de till lymfvävnad där de interagerar med T- celler och B-celler att initiera och forma den adaptiva immunsvaret. -På vissa utvecklingsskeden de växer grenade prognoser, de dendriter, som ger cellen dess namn. 27 november

24 årt specifika immunförsvar Vårt specifika immunförsvar utgörs av vår: Humorala immunitet (förmedlad av antikroppar bildade av B-lymfocyterna) 2. Cellmedierade immunitet (förmedlas av cytotoxiska och lymfokinbildande hjälpar T-lymfocyter). 27 november

25 Antikroppar = immunglobuliner De finns i kroppsvätskor och sekret. De kan - Neutralisera toxiner - Agglutinera mikroorganismer - Orsaka bakteriolys och virolys mha komlementsystemet - Stimulera till fagocytos samt cytotoxicitet. - De bildas av B-lymfocyterna efter specifik aktivering av antigen. 27 november

26 Antikroppar: beskriver om vad molekylen gör, ex mot främmande molekyler Immunglobuliner: beskriver om vad molekylen är (involverad i immunitet) Antikroppar har en igenkännande del och en effektor funktion del 27 november

27 Bildandet av ett antigen-antikropp komplex Fragment antigen-bindande (hinge region): är en region på en antikropp som binder till antigener (Fab fragment) epitop Fab fragment: Ökar flexibilitet av antikroppar genom Rotation, utöka dess förmåga att använda båda bindningssidor Då utökas bindnings förmåga till antigen 27 november

28 Antikroppbildning Sker i B-lymfocyterna, sk plasmaceller. Hela processen inkluderande syntes och sekretion tar ca 30 minuter. 27 november

29 Olika klasser av antikroppar IgG: Den dominerande klassen, monomer, passerar placenta, binder komplement. IgD: Monomer, sitter på B-lymfocyter. IgE: Om förhöjt antal i blodet är det tecken på allergi eller parasitinfektion. De sitter på mastceller och basofila leukocyter. IgA: I serum som monomer eller komplex. I tarmsekret, bröstmjölk och saliv som komplex. IgM: Pentamer, kan binda komplement, bildas allra först vid antigenstimulering. Sitter på B-lymfocyter tillsammans med IgD. 27 november

30 IgG IgA Nyfödda har höga nivåer av IgG som de fått av modern. Ger immunskydd de första levnadsmånaderna. Egen maximal IgGproduktion upp nås först vid 5 6 års ålder. Maximala nivåer av IgA i blodet uppnås först under puberteten. 0.2% av vuxna saknar IgA. IgM Vuxennivåer uppnås vid 1 års ålder IgD Vuxennivåer uppnås vid 4 5 års ålder. 20% av vuxna saknar dock IgD. 27 november

31 Antigen-antikroppsbindning Bindningar: Vätebindning Jonbindning Hydrofoba interaktioner Van der Waalskrafter Varje band är svag; många är starka För att kunna hålla ihop, måste de vara nära varandra 27 november

32 Antigener För att vår kropp ska kunna framkalla ett immunsvar måste en substans uppfattas som ett främmande antigen. Antigen kan utgöras av alla sorters biologiska makromolekyler tex polysackarider, proteiner, glykoproteiner, lipoproteiner, nukleinsyror, glykolipider, fosfolipider och lipopolysackarider Vikten av en korrekt protein struktur: primär, sekundär, tertiär och kvartär struktur. MHC klass I och klass II molekylen 27 november

33 Laborativa metoder som utnyttjar antigen-antikroppsbindning Immunocytokemi Flödescytometri Immunoblot ELISA=enzyme linked immunosorbent assay 27 november

34 27 november

35 Cellförmedlade immunreaktioner - även kallad cellbunden eller cellulärt immunitet - beroende av T-lymfocyter som fr tymus vandrar till andra organ - de finns i mjältens vita märg samt i vissa regioner i lymfknutorna -T-lymfocyter förs med blodet och lymfvätskan fr det ena organ till andra - träffar på ett passande antigen, stannar i ngn lymfatisk vävnad och utöka sig 27 november

36 Cellförmedlade immunreaktioner T-lymfocyter: T-hjälparcell T-cytotoxiskcell Suppressor T-celler Känner igen främmande antigen på infekterad cell. De kan då stimulera makrofager och övriga lymfocyter respektive direkt döda den infekterade cellen. Alla T-lymfocyter känner igen en antigen m.h.a. MHC I, II (finns I alla celler) Alla T-lymfocyter uttrycker T-cell receptorer som binder till MHC I, II och antigen 27 november

37 T-hjälparcell - CD4+ lymfocyter, eller hjälpar T-celler, är immunsvar medlare - har ingen cytotoxisk eller fagocytos verksamhet - kan inte döda infekterade celler eller klara sjukdomar men i huvudsak "hantera" immunsvaret, genom att styra andra celler för att utföra dessa uppgifter -Hjälpar T-celler uttrycker T-cell receptorer (TCR) som känner igen antigen bundet till MHC klass II molekyler -Aktivering av en naiv hjälper T-cell får den att släppa cytokiner, som påverkar aktiviteten av många celltyper inklusive APC celler - kan ge ytterligare signaler om att "hjälpa" aktivera cytotoxiska celler 27 november

38 Cytotoxisk T celler Kallas mördar-t-cell, eller cytotoxiska T-lymfocyter (CTL) -inducerar död av celler som är infekterade med virus (och andra patogener), skadade och dysfunktionella -Naiva CTL aktiveras när deras TCR starkt samverkar med en peptid-bunden MHC class I molekyler När de blir aktiverade: - Effektor CTL släpper ut perforin och granulysin: Cytotoxiner som bildar porer i cellernas plasmamembran, Så joner och vatten kan flöda in i den infekterade cellen, och orsakar spricka eller lyse i cellen -CTL släpper ut granzym, en serinproteas som kommer in cellerna via porer för att inducera apoptos (celldöd). 27 november

39 Hur CTL dödar infekterade celler? 27 november

40 En översikt 27 november

41 Två typer av större histocompatibility komplexa (MHC) molekyler MHC klass I: finns i kärnförande cell i kroppen, visar fragment av proteiner inifrån cellen till T-celler MHC klass II: finns endast på ett fåtal specialiserade celltyper, inklusive makrofager, dendritiska celler -peptider som lagts fram av klass II molekyler härrör från extracellulära proteiner 27 november

42 årt specifika immunförsvar Faser vid aktivering av det specifika immunförsvaret 27 november

43 årt specifika immunförsvar-humoral immunitet Primärt och sekundärt infektionssvar 27 november

44 Primärt: det Immnologiska svaret när det första gången som kroppen stöter på antigener. Sekundärt: är ett snabbare svar och är mer effektiv -Sker när en påträffande antigen dyker igen 27 november

45 Immunologisk tolerans = specifik inaktivering av immunokompetent lymfocyt mot ett visst immunogen. Det är viktigt att tolerans utvecklas mot kroppsegna antigen. Tolerans kan dock brytas om t ex kroppen slutar att producera ämnet i fråga. T-suppressorcellerna spelar en viktig roll i utvecklingen av tolerans. 27 november

46 Autoimmunitet Kroppens immunförsvar förlorar sin tolerans för det egna och uppfattar kroppseget material som immunogent (autoantigent). En autoimmunitet har utvecklats. Exempel Myastenia Gravis (MG): är en autoimmun neuromuskulär sjukdom där signalöverföringen från nervändan till muskelcellen är störd. Systemisk lupus erythematosus (SLE): rött vargbett och syftar på det röda, fjärilsformade utslaget över näsan och kinderna som är ett klassiskt kännetecken för sjukdomen -kan drabba flera av kroppens organ (Kvinnor) 27 november

47 Immunogenetik Blodgrupper: ABO -Ett antigen-system, som tas hänsyn till vid transplantation, är ABOsystemet -ABO-antigen finns i många organ och på många celler i kroppen A kan ge blod till: A och AB 0 kan ge blod till: Alla blodgrupper B kan ge blod till: B och AB AB kan ge blod till: AB 27 november

48 Rh-faktorn - är en förkortning av Rhesus (apan) -En person är antingen Rh-positiv (Rh+) eller Rh-negativ (Rh-). -Om man har den i blodet så kan man ta emot blod både av typ Rh+ och Rh- -Om en person med Rh- får in Rh+ i kroppen kan det leda till hemolys. -Hemolys innebär att röda blodkroppar spricker, vilket kan bero på att det kan ha bildats iskristaller i dem 27 november

49 Transplantationsantigen: Humant leukocytantigen, (HLA) systemets antigen har stor betydelse vid transplantationer. - Är glykoproteiner som finns på ytan av flertalet celler i människokroppen. De spelar en viktig roll för att immunförsvarets T-lymfocyter skall kunna skilja främmande celler och substanser från kroppsegna. - Innebär typning av HLA-A, -B och -C (Klass I). Eller HLA-DR, HLA-DQ- och HLA-DP gener (Klass II) 27 november

50 Transplantationsantigen: (HLA-typning) Den traditionella metoden att bestämma HLAtypen (vävnadstypen) är ett cytotoxicitetstest som utförs på lymfocyter. Eller DNA-teknik 27 november

51 Klinisk immunologi Vaccin-aktiv immunisering (ko på latin= vacca). Transplantationsimmunologi/immunsuppressiv behandling. Immunologiska sjukdomar; Inflammation, allergi, autoimmunitet 27 november

52 Instuderingsfrågor 1. Vad är immunologi? 2. Nämn de viktigaste organen och cellerna som bygger upp vårt immunförsvar. 3. Nämn några viktiga komponenter i vårt medfödda och ospecifika immunförsvar? 4. Vårt förvärvade specifika infektionsförsvar utgörs av två huvudelar. Vilka? 5. Vilken typ av lymfocyter bildar antikroppar? 6. Vad är tolerans? 7. Vad är autoimmunitet? 27 november

53 FÖRELÄSNING MÅL 1. Förteckning allmänna funktioner i immunsystemet och hur varje verk. 2. Beskriv det medfödda immunsvar mot en utländsk agent, såsom inflammation, invasion av leukocyter, interferon, membran bifoga komplex, natural killer cells, och komplement. 3. Förklara förvärvad immunitet till en utländsk agent, såsom antikroppsmedierat immunitet och cell-medierad immunitet. 4. Vad är strukturen av antikroppar? 5. Förklara hur antikroppar hindrar utländska agenter genom neutralisering, agglutination, phagocytotic förbättring osv. 6. Förklara hur clonal resultat selektion i spridningen av specifika antikroppar. 7. Fastställa hur Helper T-celler öka immunsvaret. 8. Beskriv roll Major Histocompatibility Complexs och själv-antigener i immunsvaret. 9. Fundera några av de medicinska konsekvenserna av immunitet (allergier, autoimmuna sjukdomar, transplantatavstötning, etc.) 27 november