Pediatrisk stamcellstransplanta0on. Karin Mellgren Överläkare, Sek0onschef Dro=ning Silvias Barn och Ungdomssjukhus

Transkript

1 Pediatrisk stamcellstransplanta0on Karin Mellgren Överläkare, Sek0onschef Dro=ning Silvias Barn och Ungdomssjukhus

2

3 INDIKATION FÖR TRANSPLANTATION VAL AV DONATOR KONDITIONERING TRANSPLANTATIONEN, STAMCELLSKÄLLA VÅRDTIDEN ÅTERHÄMTNING, KOMPLIKATIONER SENA BIVERKNINGAR

4 Varför? Korrek,on av defekt Res,tu,on av skadad BM Immunbrist Hemoglobinopa0 Aplas0sk anemi Metabol sjukdom Högdosbehandling Solida tumörer Immunologisk cytotoxicitet Leukemi / Lymfom

5 Indika,oner för SCT vid maligna sjukdomar ALL, AML: dåligt svar på behandling, högrisk, recidiv KML,MDS, NHL relapse Auto: Neuroblastom, Hjärntumörer (medulloblastom, germ cell tumörer, höggradiga gliom...), vissa NHL relapse, Ewing

6 Indika,oner för SCT vid icke maligna sjukdomar Immundefekter (T- cellsdefekter) Thalassemier, Sickle cell anemi Aplas0sk anemi, benmärgssvikt Metabola sjukdomar (Hurler, osteopetros...)

7 12 Transplanta,onsindika,oner leukemier ID Anemi 4 Lymfom Genetiska 2 autoimmu n

8 Färre SCT Fler SCT Effekten av konven0onell terapi Effekten av ny terapi Tumörbiologi subgruppering Frekvens SCT Preven0on och terapi avgvh Selek0on av donatorer Modulering av GvL Utveckling av suppor0ve care Akut/Sen toxicitet

9 Vilken donator? Allogen SCT Från samma art HLA iden)sk Icke HLA iden)sk Syskon Övrig familj Obesläktad Syngen SCT Gene0skt iden0ska Autolog SCT Egna stamceller

10 Val av donator: Iden,sk eller haploiden,sk HLA- typ syskon o föräldrar Besläktad Sökning i register: Tobiasregister Interna,onella register Navelsträngsbanker Obesläktad

11 HLA- molekyler

12 Varifrån hämtas stamcellerna? Benmärg Perifert Blod Navelsträngsblod

13 Stamceller från benmärg

14 Stamceller från perifert blod

15 Stamceller från navelsträngsblod Berit Waldner

16 Utredning innan transplanta,on Informa0on 0ll familj och barn Tillstånd från socialstyrelsen Infek0onsfri Röntgen, Blodprover Remissionsbedömning Benmärg, röntgen Infarter CVK PEG

17

18 Faser under allogen SCT Kondi,onering Bereder plats för den nya märgen Märggivning Tillför nya stamceller Rekons,tu,on av immunsystemet Homing- stamceller hi=ar sina nicher Prolifera0on av stamceller / progenitorer Utveckling och mognad

19 Kondi,oneringens intensitet Ingen SCID SAA Autoimmun sjukdom Gene0sk sjukdom Bu/Cy/Mel TBI/Cy/VP16 AML/MDS/ALL organdysfunk0on AML/MDS/ALL utan organdysfunk0on

20 Märggivning

21 TIDEN TILL TAKE Mucosit Infek0oner Uppfödningsproblem VOD

22 Infek0oner Granulocytopeni och mucosit Infek0oner från 0den före transplanta0onen Tarmbakterier Gram + Gram Candida

23 Veno- Occlusive Disease SOS (sinusoidal obstruc0on syndrome) Endotelcellsskada Inflamma0on Alloreac0vitet

24 VOD: endotelcellsskada Ruptur i fenestrering mellan endotelceller Extravasa0on av blodceller Ödem och fibros Leder 0ll svullnad av Kuppferceller och destruk0on av dessa Orsakad av cytosta0ka (Bu, CY)och TBI CY depleterar Kuppferceller på glutathion och inducerar leverskada Förvärras av inflamma0on och endotoxiner

25 VOD ak0vering av koagula0ons- systemet Minskning av prot s, prot c och ATIII Ökning av faktor VIII och vwf Leder 0ll fibrininlagring i endotelceller och obstruk0on

26 Inflamma0on LPS ak0verar endotelceller, Kuppferceller mm Frisä=er proinflammatoriska cytokiner Ökar u=ryck av vwf på endotelceller

27 Alloreak0vitet Allo > auto MUD > MFD T celldeple0on minskar incidensen

28 Kliniska tecken 0ll VOD Sea=le kriterier Inom 20 dagar från transplanta0onen Minst två av följande: Bilirubin > 34 mmol/l utan känd förklaring Smärtsam hepatomegali Ascites eller viktökning > 5%

29 Riskgrupper Små barn Vissa sjukdomsgrupper: osteopetros, adenoleukodystrofi, Wollmans syndrom Mylotarg Kondi0onering med Bu/Mel Neuroblastom Cholesta0sk leversjukdom av annan orsak

30 Behandling Understödjande behandling: diure0ka, albumin, ev PD- kateter Defibro0de (Prociclide): Profylak0skt 0ll riskgrupper Tidig behandling vid diagnso0serad VOD

31 Prociclide Deoxyribonukleo0d (utvinns ur DNA från lungor) Bromsar koagula0onen och medverkar 0ll fibinolys genom ökad produk0on av prostaglandiner, ak0vering av t- PA, inhibi0on av PAI- 1, ökad produk0on av NO, minskar histaminfrisä=ning från mastocyter, minskar leukocytak0vering

32 Hemgång Förebyggande mediciner, 6 mån Behov av närings0llsko= Isolering i hemmet hemsjukvård Kontroller: 2-3 ggr/vecka hemsjukhus, 1 gång/mån Göteborg

33 Komplika,oner euer SCT Recidiv Infek0oner T- celler GvHD

34

35 Ak0verade T- celler U=rycker adhesionsmolekyler Frisä=er cytokiner Infiltrerar organ med epitelceller = GvHD organ

36 Hud Stadium 1 Stadium 2 Stadium 3 Stadium4 Utslag på <25% av huden Lever S-bilirubin umol/l Tarm Diarré ml/ d eller ihållande besvär från övre GI med positiv biopsi Utslag på 25-50% av huden S-bilirubin umol/l Diarré per dygn ml Generell erytrodermi, S-bilirubin umol/l Diarré per dygn >1500 ml) Generell erytrodermi med blåsbildning och nekroser S-bilirubin >256 umol/l Svåra buksmkärto r eventuellt ileus

37 GvHD-grad Hud Lever Tarm 0, ingen I, mild II, måttlig 3 eller 1 eller 1 III svår eller 2-4 IV, livshotande 4 eller 4 -

38 Akut GvHD 1) Epitelcellskada 2) Ak0vering av donatorns T- lymfocyter genom an0genspresenta0on av recipientens dendritceller 3) Apoptos orsakad av ak0verade T- celler, cytokiner och celler från det medfödda immunsystem

39

40 Riskfaktorer för GvHD HLA- mismatch MUD Kvinnlig donator 0ll manlig recipient Genpolymorfism för cytokiner

41 Erytem i handflator

42

43

44

45 Förebyggande behandling Prograf/Sandimmun dag 2 0ll 3-6 mån erer SCT MTX dag +1, +3, +6 ATG (T- cellsrening)

46 Algoritm för behandling av agvhd, grad II- IV: Fullgo3 terapisvar Prednisolon 2 mg/kg/dag i 7 dagar Ofullständigt terapisvar Progress Nedtrappning över 2-4 veckor Oförändrad dos y=erligare 7dagar SoluMedrol 20 mg/kg iv var 12:e 0mme i 6 doser Ofullständigt terapisvar Progress Tillägg av immunosuppressiv behandling: Cellcept, Rapamune Monoklonala an0kroppar Extrakorporeal fotofores Experimentell behandling: Mesenkymala stamceller

47 Kronisk GvHD Erer dag 100 Men symptomen avgör om akut eller kronisk Varierande symptom Liknar autoimmuna sjukdomar B- cellsak0vering och autoan0kroppar

48

49

50

51 Gradering cgvhd Begränsad cgvhd: lokaliserat hudengagemang och/eller laboratoriemässig leverpåverkan. Utbredd cgvhd: generellt hudengagemang lokaliserat hudengagemang och/eller laboratoriemässig leverpåverkan samt minst e= av följande: engagemang av andra organ än hud och lever, säkerställd ögon- GvHD, biopsi- verifierad kronisk ak0v hepa0t eller cirros engagemang av munslemhinna.

52

53 Behandlingsstrategier Interferera med T- cellsak0vering och T- cellsfunk0on, - calcineurin inhibitorer (cyklosporin och tacrolimus) - inhiberar co- s0mulering av T- celler (sirolimus). Interferera med T- cellsprolifera0on; Mtx och MMF. Minska antalet T- celler, tex med Campath eller ATG Interferera med cytokiner. Steroider, IL- 1RA, IL- 11, an0- TNF har försökts

54 Komplika,oner euer SCT Recidiv Infek0oner T- celler GvHD

55 Immunologisk rekons,tu,on neutropeni T- cellsdefekt B- cellsdefekt 0 6 mån 1 år 2 år

56 Pa0ents with a fast immune recons0tu0on of cytotoxic T- cells had a significantly be=er survival Koehl U, Bochennek K, Zimmermann SY et al.. Bone Marrow Transplant 2007;39:

57 Opportunis)ska infek)oner neutropeni T- cellsdefekt B- cellsdefekt 0 3 mån 6 mån 1 år HSV Gram Staph epiderm Streptococker Candida Aspergillus CMV Staph epiderm Candida Aspergillus Pneumocystis CMV VZV Kapslade bakterier Aspergillus Pneumocystis

58 Komplika,oner euer SCT Recidiv Infek0oner T- celler GvHD

59 Kan man behandla recidiv? Bone Marrow Transplanta0on (2008) 41,

60 Rejek,on av märgen Gene0ska sjukdomar Benigna blodsjukdomar Påfyllning av stamceller Retransplanta0on

61 Overall survival (First transplants only) All transplants N= 1772 pa,ents : pos at 2 years =0,78+0, : pos at 5 years =0,67+0, : pos at 5 years =0,6+0,02 OS at 5 years (n=1772) = 0,66 + 0,01

62 Sena biverkningar erer transplanta0on Framför allt erer TBI Thyroideainsufficiens Puberteten Infer0litet Tandbesvär Revaccina0oner Njurar, hjärta, lungor

63