Antibiotikabehandling vid svår sepsis och septisk chock

Transkript

1 Antibiotikabehandling vid svår sepsis och septisk chock Inga Odenholt, Jan Sjölin Mikrobiologi I Tabell I redovisas antalet bakterier isolerade från blododlingar från fyra universitetssjukhus i Norge (1) samt från Universitetssjukhuset MAS i Malmö, 2002 (opublicerade data). Tabell I Bakterie Antal stammar (%) i Norge Antal stammar (%) i Malmö E. coli 131 (31,0) 231 (26,4) S. pneumoniae 69 (16,4) 46 (5,3) S. aureus 59 (14,0) 110 (12,6) Klebsiella spp. 29 (6,9) 54 (6,2) Enterokock spp. 20 (4,7) 61 (7,0) S. pyogenes 18 (4,3) 50 (5,7) Viridans streptokocker 17 (4,0) 69 (7,9) P. mirabilis 15 (3,6) 17 (1,9) P. aeruginosa 9 (2,1) 21 (2,4) Neisseria spp. 8 (1,9) 1 S. agalactiae 8 (1,9) 0 Enterobacter spp. 7 (1,7) 47 (5,4) Övrigt 32 (7,6) 165 (18,9) På indikationerna svår sepsis eller septisk chock finns väldigt få jämförande studier mellan olika antibiotika och i FASS finns inget antibiotikum med den indikationen. Infektioner med bakteriemi, dvs. positiv blododling, kallades förr septikemi och i FASS har endast ett antibiotikum, ampicillin, den indikationen godkänd. Fortfarande är det emellertid så att studier med fokus på antibiotikabehandling i de flesta fall utgår från bakteriemiska infektioner. Det finns därför anledning att understryka att inte alla bakteriemiska infektioner är förknippade med svår sepsis eller septisk chock och att endast cirka en tredjedel av de patienter som uppfyller kriterierna för dessa allvarligare tillstånd har en påvisbar bakteriemi utan att detta nämnvärt påverkar prognosen (2). Förutom att större studier är begränsade till antalet och i flertalet fall retrospektiva, har de odefinierade endpoints, inkluderar patienter med varierande infektionsförsvar och tar inte hänsyn till ingångsport för septikemin (3-6). Dessutom har de svårast sjuka patienterna med förväntad negativ utgång i många fall exkluderats eftersom studierna oftast initierats av läkemedelsindustrin. Riskfaktorer och mortalitet Vid progredierande svår sepsis och septisk chock är det av avgörande betydelse att tidigt ge antibiotikabehandling med effekt mot orsakande agens (7-9). I en dansk studie av 815 episoder med bakteriemi var mortaliteten 24 % efter 30 dagar. I 16 % initierades inte antibiotikabehandlingen förrän ett positivt blododlingssvar förelåg. Förutom ålder och bakomliggande sjukdomar var mortaliteten korrelerad till om patienten inte fått korrekt antibiotika initialt, vilket i denna studie hade skett i 9 % (7). I en annan dansk studie hade man retrospektivt studerat initiala episoder med bakteriemi. Mortaliteten efter 180 dagar var 34 %. Efter exklusion av andra riskfaktorer framkom det att patienter som hade fått rätt initial antibiotikaterapi hade en ökad överlevnad (RR=0,50; CI=0,32-0,77) jämfört med patienter som inte fått korrekt initial terapi (8). I en fransk studie, också den retrospektiv, undersökte man patienter (n=25) med IVA-förvärvad nosokomial septikemi eller pneumoni. Den totala mortaliteten var 48 % och signifikant associerad med dröjsmålet till insättning av adekvat antibiotikaterapi (9). Information från Läkemedelsverket 1:

2 Utan att det egentligen finns några jämförande studier, är de flesta helt överens om att den antibiotikaterapi som bör komma i fråga, förutom ett brett antibakteriellt spektrum som täcker tänkbara agens, ska ha en baktericid, dvs. bakteriellt avdödande effekt och sättas in så snart som möjligt. I motsats till denna enighet har en omfattande diskussion förts kring frågan i vad mån antibiotikabehandlingen kan förvärra en svår sepsis eller septisk chock genom frisättning av bakteriella toxiner och i vilken utsträckning man i så fall har att ta hänsyn till detta vid valet av antibiotikaterapi. Toxinfrisättning vid antibiotikabehandling Bland bakteriernas många toxiner har det helt dominerande intresset riktats mot endotoxin, som finns i de gramnegativa bakteriernas cellvägg. Under bakteriell tillväxt frisätts endast en mindre mängd endotoxin, främst i samband med celldelning. Såväl in vitro studier som djurförsök har påvisat att endotoxinfrisättningen ökar i varierande grad om bakterierna utsätts för antibiotika (10). I grova drag frisätter baktericida antibiotika initialt mer endotoxin än bakteriostatiska, som endast hämmar bakteriernas tillväxt utan att döda dem. Baktericida antibiotika med effekt på cellväggen, såsom betalaktamantibiotika (penicilliner, cefalosporiner och karbapenemer) används ofta vid behandling av allvarliga infektioner och frisätter oftast mer endotoxin än antibiotika med annan verkningsmekanism. Man har kunnat visa förvånansvärt stora skillnader i endotoxinfrisättning mellan olika betalaktamantibiotika. Exempelvis frisätter cefuroxim in vitro mer endotoxin från E. coli jämfört med ceftazidim, som i sin tur frisätter mer än imipenem. Förklaringen till detta är att de binder sig till olika penicillinbindande proteiner (PBP). Cefuroxim binder till PBP-3, som leder till att bakterierna bildar filament och som ett resultat av detta ökar biomassan innan bakterierna dör och ganska avsevärda mängder endotoxin frisätts i samband med detta. Ceftazidim binder i lägre doser till PBP-3 och i högre till PBP-1, vilket då leder till snabb avdödning och lys och därmed mindre endotoxinfrisättning. Imipenem binder till PBP-2, som leder till sfäriska icke-växande bakterier som relativt snabbt dör (11). Frisatt endotoxin är biologiskt aktivt och i djurförsök har antibiotikainducerad endotoxinfrisättning visats leda till septisk chock och ökad mortalitet (12). Den kliniska betydelsen av detta är kontroversiell. Anhängarna åberopar förekomsten av övertygande experimentella data samt indirekta kliniska studier medan motståndaren hävdar att klara kliniska bevis saknas. Således finns fallbeskrivningar, där man kunnat påvisa endotoxinstegring i plasma efter insatt antibiotikaterapi och i en del fall har man också kunnat korrelera detta till klinisk försämring. I en retrospektiv studie fann man att mortaliteten var högre hos traumapatienter, vars infektioner behandlats med PBP-3 specifika antibiotika än hos dem som behandlades med andra antibiotika (13). En dubbelblind placebokontrollerad klinisk studie på urosepsis har visat en snabbare reduktion av inflammatoriska parametrar efter behandling med imipenem jämfört med ceftazidim, vilket således överensstämmer med experimentella fynd (14) medan man i andra studier ej kunnat verifiera denna effekt (15). Till intäkt för att antibiotikainducerad endotoxinfrisättning har ingen eller obetydlig relevans åberopas främst en studie på patienter med gramnegativ bakteriemi, där prov för endotoxinbestämning togs före och under några timmar efter insatt antibiotikum, varvid man fann en successivt sjunkande endotoxinkoncentration (16). Emellertid mätte man i den studien den totala endotoxinhalten, dvs. både fritt endotoxin och det som är bundet till bakterierna, vilket innebär att endotoxinhalten sjunker i takt med att bakterierna avdödas. I en studie på patienter med meningit har en annan forskargrupp emellertid visat att den totala endotoxinhalten i liquor minskade samtidigt som den biologiskt aktiva fria koncentrationen ökade efter insatt antibiotikabehandling (17). Sammanfattningsvis finns för närvarande ingen koncensus avseende den kliniska betydelsen av endotoxinfrisättning. Hittills publicerade data talar mer för än emot att denna troligen har betydelse även hos människa. För den stora merparten av alla infektioner spelar detta ingen roll men för de allra svårast sjuka patienterna med progredierande svår sepsis eller manifest septisk chock, är det inte orimligt att tro att en extra dos endotoxin skulle kunna ha skadliga effekter. Antibiotikainducerad toxinfrisättning från grampositiva bakterier är betydligt mindre studerad. Cellväggskomponenter som teichonsyra och lipoteichonsyra frisätts i mindre grad från pneumokocker vid avdödning med rifampicin, som påverkar bakteriernas proteinsyntes, än med cefalosporiner och detta har hos försöksdjur visats vara kopplat till skillnader i mortalitet (18). Även vid infektion orsakad av betastreptokocker finns vissa data, som indikerar att frisättning av exotoxiner blir lägre om klindamycin med dess proteinsynteshämmande effekt adderas till penicillinbehandlingen (19). Val av antibiotikaterapi I avvaktan på resultat från eventuella kliniska prövningar på indikationen septisk chock, blir valet beroende på antibakteriell effekt mot tänkbara agens, potentiella biverkningar och eventuellt benägenhet att frisätta toxin. Aminoglykosider har sedan tidigare ofta använts tillsammans med betalaktamantibiotika vid svåra infektioner beroende på deras breda spektrum och snabba bakterieavdödning. Det har nu visats att aminoglykosider även är en av de antibiotikaklasser som frisätter minst endotoxin och 22 Information från Läkemedelsverket 1:2004

3 att tobramycin, har förmågan att kraftigt reducera den betalaktaminducerade endotoxinfrisättningen. Bakterieavdödningen blir snabbare och endotoxinfrisättning per avdödad bakterie lägre ju högre tobramycindos som ges (20, 21). Mot bakgrund av ovanstående torde en aminoglykosid i kombination med ett betalaktamantibiotikum ur effektsynpunkt vara ett tilltalande alternativ till patienter med livshotande infektioner. Dessutom ser man nu oftare, på grund av hög antibiotikaanvändning och högt selektionstryck på våra intensivvårdsavdelningar, allvarliga infektioner orsakade av resistenta gramnegativa bakterier, som ej längre är känsliga mot flera eller samtliga betalaktamantibiotika. Resistensen hos gramnegativa bakterier mot aminoglykosider är mycket låg och om de används i kombination med betalaktamantibiotika minskas sannolikt risken för utveckling och selektion av betalaktamresistenta stammar. Aminoglykosidbehandling till patienter med progredierande svår sepsis eller septisk chock är emellertid kontroversiell, då den kan vara nefrotoxisk samtidigt som sepsissjukdomen i sig innebär en påtaglig risk för njurskada och dialyskrävande njurinsufficiens är en oberoende riskfaktor för död hos IVA-patienter. Till skillnad mot NSAID-preparat, som på denna patientgrupp akut kan strypa njurcirkulation och orsaka njursvikt, ackumuleras aminoglykosider i njurtubuli och kan så småningom ge en dosberoende och i de allra flesta fall reversibel njurskada. Risken för njurskada har visats vara mer beroende av behandlingstidens längd än av given dos. Sannolikt gäller detta även intensivvårdspatienter, eftersom man i en studie visat att sex dagars behandling med netilmicin inte påverkade njurfunktionen, ens vid doser upp till 10 mg/kg hos patienter, vars njurfunktion dock från start var relativt bra (22). I vad mån aminoglykosidbehandling vid septisk chock skulle kunna stjälpa över en icke dialyskrävande njurinsufficiens har ej studerats men i en nyligen publicerad studie på patienter med njursvikt av annan genes och peritonit påverkades inte njurfunktionen mer av aminoglykosider än av andra antibiotika (23). Även om en skadlig effekt i avsaknad av specifika studier aldrig kan uteslutas, måste risken av någon eller några dagars behandling betraktas som liten och ställas mot den reducerade inflammation som kan ske i njurarna till följd av aminoglykosidens breda spektrum, snabba bakterieavdödning och eventuellt reducerade endotoxinfrisättning. Om man använder aminoglykosiden huvudsakligen för att reducera den inflammatoriska reaktionen torde det i de flesta fall räcka med en enda dos eftersom bakterieantalet är högst initialt, bakterieavdödningen är logaritmisk och endotoxinfrisättningen korrelerar till antalet avdödade bakterier. Om man använder aminoglykosiden för att få ett tillräckligt antibakteriellt spektrum, vilket är särskilt viktigt om man på sin intensivvårdsavdelning har resistenta stammar, bör kombinationen i de flesta fall behållas ytterligare något eller några dygn tills odlingsbesked föreligger. Mot bakgrund av ovanstående skulle en aminoglykosid i kombination med ett betalaktamantibiotikum kunna utgöra ett antibiotikaalternativ vid svår sepsis eller septisk chock. Om infektionen bedöms ha annan ingångsport än buken eller en nosokomial urinvägsinfektion, skulle aminoglykosiden förslagsvis kombineras med ett cefalosporin, t.ex. cefuroxim eller cefotaxim. Om infektionen misstänks utgå från buken, bör antibiotikabehandlingen också täcka anaeroba bakterier som Bacteroides fragilis, vilka inte är ovanliga agens i dessa sammanhang. Aminoglykosiden bör då kombineras med ett antibiotikum som har effekt mot anaeroba bakterier, t.ex. klindamycin eller metronidazol. Ett annat alternativ kan vara imipenem/cilastatin eller meropenem antingen som singelbehandling eller i kombination med en aminoglykosid. Vid misstanke om att patientens sepsis orsakas av en nosokomial urinvägsinfektion eller om det annars finns skäl att misstänka en enterokockinfektion kan aminoglykosidbehandlingen kombineras med ett antibiotikum med effekt på dessa bakterier, t.ex. piperacillin/tazobaktam. Vid misstanke om infektion orsakad av betastreptokocker grupp A är det sannolikt klokt att addera klindamycin till penicillinbehandlingen för att om möjligt reducera toxinfrisättningen (24, 25). Det är även viktigt att i sin antibiotikastrategi ta hänsyn till resistensläget och i vad mån patientens infektion kan ha åstadkommits av bakterier med nedsatt känslighet. Efter odlingssvar och när resistensmönster klarlagts, riktas antibiotikaterapin mot aktuella agens. Behandlingstidens längd anpassas efter kliniskt svar, typ av lokal infektion och underliggande sjukdom. Principer för antibiotikadosering Antibiotikaterapi skiljer sig från annan läkemedelsbehandling i ett väsentligt avseende nämligen genom att målorganen för denna läkemedelsgrupp är levande mikroorganismer, som kan odlas fram och studeras i laboratoriemiljö. Detta har inneburit unika möjligheter att mäta effekten av antibiotika in vitro. Den kliniska antibiotikaeffekten är dock ofta svårmätbar eftersom en lång rad faktorer samverkar i utläkningen av en infektion. Stora patientmaterial är därför nödvändiga för att man statistiskt ska kunna påvisa skillnader eller likhet i effekt. För att fastställa doseringsregimer för antibiotika görs ofta jämförelser mellan bakteriers känslighet, mätt in vitro som s.k. minsta hämmande koncentration (MIC) och uppnådda plasmakoncentrationer av läkemedlet. Därvidlag har uppfattningen gällt att de uppnådda plasmakoncentrationerna skall överstiga MIC-värdet under så lång tid av doseringsintervallet som möjligt, utan att toxiska effekter uppkommer hos Information från Läkemedelsverket 1:

4 patienten. Med all sannolikhet har detta tänkande lett till en överdosering av antibiotika hos immunologiskt kompetenta individer där infektionsförsvaret väsentligt bidrar till att bemästra infektionen. Vid behandling av patienter med nedsatt infektionsförsvar, vilket är en växande patientgrupp inom dagens sjukvård, kan omvänt standardiserade doseringsregimer leda till en inadekvat terapi. När det gäller dosering av betalaktamantibiotika (dvs. penicilliner, cefalosporiner och karbapenemer) är effekten beroende på den tid den fria, ej proteinbundna, serumkoncentrationen ligger över MIC för den aktuella bakterien (T>MIC). Hur lång T>MIC ska vara är med stor sannolikhet beroende på hur allvarlig infektionen är men för penicilliner och cefalosporiner har T>MIC på cirka % av doseringsintervallet visats ge maximal effekt vid behandling av immunkompetenta patienter med otit och sinuit (26-28). Att T>MIC är korrelerad till effekt för betalaktamantibiotika beror på att avdödningen inte är koncentrations- utan tidsberoende. En höjning av dosen leder givetvis till en samtidig förlängning av T>MIC, men eftersom t.ex. bensylpenicillin har en halveringstid på 45 min blir denna tidsvinst mycket marginell. Vid dosering av bensylpenicillin till patienter med normal njurfunktion ger 3 g x 3 iv en T>MIC på 100 % för flertalet grampositiva patogener. För isoxazolylpenicillinerna, som är mycket högt proteinbundna (>90 %) bör den minsta dosen ej understiga 2 g x 3 iv. Till skillnad från betalaktamantibiotika har kinolonerna och aminoglykosiderna en koncentrationsberoende avdödning och effekten är beroende på ytan under serumkoncentrationskurvan, AUC/MIC (29-30). För aminoglykosiderna är effekten även beroende av Cmax/MIC och studier har inte bara visat bättre effekt när hela dygnsdosen ges en gång per dygn utan även att biverkningarna i form av njurtoxicitet minskar (30). Vid utveckling av septisk chock försämras njurfunktionen successivt. I många fall sker detta från en njurfunktion som redan före infektionen var sänkt på grund av underliggande sjukdom eller ålder. Det normala åldrandet medför en rad morfologiska och strukturella förändringar i njuren, vilka bl.a. återspeglas i progressiv sänkning av den glomerulära filtrationshastigheten (GFR) med ökande ålder. Man kan räkna med att GFR hos friska individer sakta sjunker med ca 0,35 ml/min per levnadsår fram till 50-årsåldern, varefter en snabbare minskning (ca 1 ml/min och år) tar vid. För antibiotika som utsöndras i huvudsak via njurarna kan en nedsatt njurfunktion leda till ackumulation av läkemedlet med toxiska effekter som följd. För dessa antibiotika är det viktigt att njurfunktionen tas i beaktande vid doseringen. Detta gäller bl.a. för aminoglykosider och flertalet betalaktamantibiotika. För läkemedel som helt eller delvis metaboliseras i levern behöver man oftast inte ta hänsyn till njurfunktionen. Till denna grupp hör bl.a. doxycyklin, makrolider, klindamycin, rifampicin och metronidazol. Doseringen av tobramycin, gentamicin och netilmicin måste ställas i relation till njurfunktionen men bör också enligt ovan vara så hög som möjligt för maximal effekt. Hos septiska patienter är distributionsvolymen för aminoglykosider signifikant ökad, varför initialdoser på upp till 7 mg/kg har förslagits (31). I en prospektiv studie på 89 intensivvårdspatienter med ett kreatininclearance >30 ml/min och med infektioner som krävde aminoglykosidbehandling har denna dosering befunnits fungera tillfredsställande (32). Vad avser patienter med sämre njurfunktion än så eller som börjar bli oliguriska saknas data men rimligen bör dosen sänkas och vid hotande anuri knappast vara högre än 1,5-2,0 mg/kg. Utveckling av njurfunktion och koncentrationsbestämning får sedan avgöra tidpunkt för eventuell nästkommande aminoglykosiddos. Referenser 1. Leegaard TM, Bevanger L, Jureen R, et al. Antibiotic sensitivity still prevails in Norwegian blood culture isolates. Int J Antimicrob Agents 2001;18: Rangel-Frausto MS, Pittet D, Costigan M, et al. The natural history of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS). A prospective study. JAMA 1995;273: Solberg CO, Sjursen H. Safety and efficacy of meropenem in patients with septicaemia: a randomised comparison with ceftazidime, alone or combined with amikacin. J Antimicrob Chemother 1995; 36 (Suppl A): Charbonneau P. Review of piperacillin/tazobactam in the treatment of bacteremic infections and summary of clinical efficacy. Intensive Care Med 1994;20:S Chow JW, Yu VL. Combination antibiotic therapy versus monotherapy for gram-negative bacteraemia: a commentary. Int J Antimicrob Agents 1999;11: Gross PA, Barrett TL, Dellinger EP, et al. Quality standard for the treatment of bacteremia. Infect Control Hosp Epidemiol 1994;15: Pedersen G, Schønheyder HC, Toft Sørensen H. Antibiotic therapy and outcome of monomicrobial gram-negative bacteraemia: a 3-year population-based study. Scand J Infect Dis 1997;29: Hanon F-X, Monnet DL, Lund Sørensen T, Mølbak K, Pedersen G, Schønheyder H. Survival of patients with bacteraemia in relation to initial empirical antimicrobial treatment. Scand J Infect Dis 2002;34: Mathevon T, Souweine B, Traoré O, Aublet B, Caillaud D. ICU-acquired nosocomial infection: impact of delay of adequate antibiotic treatment. Scand J Infect Dis 2002;34: Hurley JC. Antibiotic-induced release of endotoxin. A therapeutic paradox. Drug Safety 1995;12: Dofferhoff ASM, Nijland JH, de Vries-Hospers HG, et al. Effects of different types of combinations of antimicrobial agents on endotoxin release from Gram-negative bacteria: an in vitro and in vivo study. Scand J Infect Dis 1991;23: Morrison DC, Bucklin SE, Leeson MC, et al. Contribution of soluble endotoxin released from gram-negative bacteria by antibiotics to the pathogenesis of experimental sepsis in mice. J Endotox Res 1996;3: Mock CN, Jurkovich GJ, Dries DJ, et al. linical significance of antibiotic endotoxin-releasing properties in trauma patients. Arch Surg. 1995;130: Information från Läkemedelsverket 1:2004

5 14. Prins JM, van Agtmael MA, Kuijper EJ, van Deventer SJ, Speelman P. Antibiotic-induced endotoxin release in patients with Gram-negative urosepsis: a double blind study comparing imipenem and ceftazidime. J Infect Dis 1995;172: Luchi M, Morrison DC, Opal S, et al. A comparative trial of imipenem versus ceftazidime in the release of endotoxin and cytokine generation in patients with gram-negative urosepsis. Urosepsis Study Group. J Endotoxin Res. 2000;6: Maury E, Barakett V, Blanchard H, et al. Circulating endotoxin during initial antibiotic treatment of severe gram-negative bacteremic infections. J Infect Dis 1998;178: Arditi M, Ables L, Yogev R. Cerebrospinal fluid endotoxin levels in children with H. Influenzae meningitis before and after administration of intravenous ceftriaxone. J Infect Dis 1989;160: Heer C, Stuertz K, Reinert RR, et al. Release of teichoic and lipoteichoic acids from 30 different strains of Streptococcus pneumoniae during exposure to ceftriaxone, meropenem, quinupristin/dalfopristin, rifampicin and trovafloxacin. Infection : Coyle EA, Cha R, Rybak MJ. Influences of linezolid, penicillin, and clindamycin, alone and in combination, on streptococcal pyrogenic exotoxin a release. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47: Sjölin J, Goscinski G, Lundholm M, Bring J, Odenholt I. Endotoxin release from Escherichia coli after exposure to tobramycin: dose-dependency and reduction in cefuroxime-induced endotoxin release. Clinical Microbiology and Infection, 2000;6: Goscinski G, Lundholm M, Odenholt I, Sjölin J. Variation in the propensity to release endotoxin after cefuroxime exposure in different gram-negative bacteria: uniform and dose-dependent reduction by the addition of tobramycin. Scandinavian Journal of Infectious Diseases, 2003;35:40-6, 22. Laczika K, Staudinger T, Hollenstein U, et al. Renal tolerability of four different once-daily dose regimens of netilmicin in critical care patients. Wien Klin Wochenschr 1997;109: Baker RJ, Senior H, Clemenger M, et al. Empirical aminoglycosides for peritonitis do not affect residual renal function. Am J Kidney Dis 2003;41: Zimbelman J, Palmer A, Todd J. Improved outcome of clindamycin compared with beta-lactam antibiotic treatment for invasive Streptococcus pyogenes infection. Pediatr Infect Dis J 1999;18: Seal DV. Necrotizing fasciitis. Curr Opin Infect Dis 2001;14: Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: The rationale for antibacterial dosing in mice and men. Clin Infect Dis 1998;26: Craig WA. Choosing an antibiotic on the basis of pharmacodynamics. Ear Nose Throat J 1998;77: Craig WA. Does the dose matter? Clin Infect Dis 2001;33 (Suppl. 3): Forrest, Nix, Ballow, Goss, Birmingham & Schentag. Pharmacodynamics of intravenous ciprofloxacin in seriously ill patients Antimicrob Agents Chemother 1993;37: Craig WA. Once-daily dosing of aminoglycosides. Can J Infect Dis 1994;5(suppl C): Hansen M, Christrup LL, Jarlov JO, et al. Gentamicin dosing in critically ill patients. Acta Anaesthesiol Scand 2001;45: Buijk SE, Mouton JW, Gyssens IC, et al. Experience with a once daily dosing program of aminoglycosides in critically ill patients. Intensive Care Med 2002;28: Information från Läkemedelsverket 1: