Bakteriella resistensmekanismer och antibiotikaresistens på akutsjukhus i Stockholms län Christian G. Giske

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1 Bakteriella resistensmekanismer och antibiotikaresistens på akutsjukhus i Stockholms län Christian G. Giske Sammanfattning Generellt är antibiotikaresistensnivån relativt låg bland kliniska bakterieisolat i Stockholms län jämfört med den internationella situationen. Resistenta bakterier som är anmälningspliktiga enligt Smittskyddslagen omfattar meticillinresistenta Staphylococcus aureus (MRSA), vankomycinresistenta enterokocker (VRE), cefalosporinresistenta tarmbakterier (ESBL), karbapenemresistenta tarmbakterier (ESBL CARBA ) och pneumokocker med nedsatt penicillinkänslighet (PNSP). Medan andelen PNSP har varit relativt stabil över flera år, har en ökning observerats för de tre övriga kategorierna. En jämn ökning har observerats för MRSA, medan ESBL har ökat kraftigt under de senaste åren. VRE ökade under ett stort utbrott på Karolinska, men har sedan minskat igen. ESBL CARBA ligger fortfarande på en låg nivå. Andra exempel på kliniskt relevanta resistensproblem i Stockholms län är ökande resistens mot trimetoprim hos E. coli och kinolon- och imipenemresistens hos Pseudomonas aeruginosa. Bakteriella resistensmekanismer Antibiotika kan klassificeras i tre huvudgrupper, cellväggsantibiotika, proteinsynteshämmare och nukleinsyrasynteshämmare. Cellväggsantibiotika Dessa påverkar syntesen av peptidoglykan i bakteriens cellvägg. Exempel är betalaktamantibiotika = penicilliner, cefalosporiner och karbapenemer glykopeptider = vankomycin, teikoplanin och nyare glykopeptidderivater. Proteinsynteshämmare Dessa interagerar på olika sätt med proteinsyntesen genom ribosominteraktion. Exempel är makrolider, till exempel erytromycin linkosamider = klindamycin kloramfenikol fusidinsyra aminoglykosider, till exempel gentamicin tetracykliner.

2 Nukleinsyrasynteshämmare. Exempel på dessa medel är fluorokinoloner, exempelvis ciprofloxacin trimetoprim rifampicin nitrofurantoin. Bakteriella resistensmekanismer De viktigaste bakteriella resistensmekanismerna är enzymatisk modifiering av antibiotika. Exempel är betalaktamaser och aminoglykosidmodifierande enzymer. reduktion av antibiotikaupptag. Reduktion av kanaler i cellmembranen, så kallade poriner, som släpper igenom antibiotika aktiv utpumpning av antibiotika, så kallat efflux ändrad målmolekyl. Exempel är punktmutationer i ribosomer och ändring i penicillin-bindande proteiner (PBP). Tabell 3. Summering av kliniskt viktiga resistensmekanismer Antibiotika Bakterie Viktigaste resistensmekanism (er) Penicillin Pneumokocker Ändring i PBP Ampicillin Haemophilus influenzae Penicillinas Isoxazolylpenicilliner Stafylokocker Förvärvad PBP-variant med låg affinitet för betalaktamer Penicilliner och cefalosporiner E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis Produktion av betalaktamas med utvidgat spektrum (ESBL) Karbapenemer Pseudomonas aeruginosa Nedsatt permeabilitet, efflux Glykopeptider Enterokocker Ändrat bindningsställe Fluorokinoloner Trimetoprim Enterobacteriaceae (tarmbakterier), P. aeruginosa Ändrat bindningsställe, efflux, (enzymatisk modifiering, blockering av bindningsställe) Enterobacteriaceae (tarmbakterier) Produktion av folsyrasyntesenzym med låg affinitet för trimetoprim Resistens kan spridas genom expansion av en bakterieklon och/eller genom horisontell överföring av DNA mellan bakterier, oftast i form av plasmider. Resistens som kan överföras med plasmider betraktas generellt som ett större vårdhygieniskt problem, till följd av att sådana bakterier kan spridas både klonalt och horisontellt. Några exempel på överförbar resistens som även är anmälningspliktig enligt Smittskyddslagen är: vankomycinresistenta enterokocker (VRE) tarmbakterier, framför allt E. coli och K. pneumoniae, som producerar betalaktamaser med utvidgat spektrum, så kallat Extended-Spectrum Beta- Lactamase (ESBL och ESBL CARBA ) och meticillinresistenta Staphylococcus aureus (MRSA). Statistik över förekomsten av dessa bakterier de senaste åren i Stockholms län visas i Figur 1, som bygger på ett bakterieisolat per patient. En viktig skillnad är att statistiken för MRSA och VRE nästan uteslutande bygger på bärarskap (screeningodlingar), medan ESBL-statistiken i större grad baseras på kliniska odlingar. Med anledning av den kraftiga ökningen av ESBL-producerande tarmbakterier har ett nationellt

3 kunskapsunderlag tagits fram av Smittskyddsinstitutet, där en av flera rekommendationer är att reducera cefalosporin- och kinolonanvändningen inom både sluten- och öppenvård. Antal patienter År ESBL MRSA VRE Figur 1. MRSA, VRE och ESBL i Stockholms län Antibiotikaresistens på akutsjukhus i Stockholms län De vanligaste bakteriefynden bland isolat på Karolinska Universitetslaboratoriet, Solna 27 och 212 presenteras i Tabell 4. Under de senaste åtta åren har antalet kliniska isolat inom de flesta bakteriearter ökat, vilket sannolikt speglar ökad provtagning och möjligen ökande grad av artbestämning av bakterier som växer i blandflora. Siffran för 27 baserar sig på data från endast Karolinska Solna, medan 212 baserar sig på aggregerade data för Huddinge och Solna. Den relativa fördelningen av isolat har dock varit stabil i perioden , även om det ses en tendens till ökning av bland annat E. coli.

4 Figur 2. Artfördelning (kliniska odlingar, ej screening) 27. E. coli S. aureus Enterococcus spp. Koagulasnegativa stafylokocker Betahemolytiska streptokocker grupp B P. aeruginosa K. pneumoniae H. influenzae Streptococcus pneumoniae Moraxella catarrhalis Betahemolytiska streptokocker grupp A P. mirabilis Enterobacter cloacae Betahemolytiska streptokocker grupp G Klebsiella oxytoca Bacteroides fragilis Citrobacter freundii Acinetobacter spp. Stenotrophomonas maltophilia Serratia marcescens Övriga Figur 3. Artfördelning (kliniska odlingar, ej screening) 212. E. coli S. aureus Enterococcus spp. Koagulasnegativa stafylokocker Betahemolytiska streptokocker grupp B P. aeruginosa K. pneumoniae H. influenzae Streptococcus pneumoniae Moraxella catarrhalis Betahemolytiska streptokocker grupp A P. mirabilis Enterobacter cloacae Betahemolytiska streptokocker grupp G Klebsiella oxytoca Bacteroides fragilis Citrobacter freundii Acinetobacter spp. Stenotrophomonas maltophilia Serratia marcescens Övriga Observera att siffran för 27 baserar sig på bakterieisolat från upptagningsområdet för Karolinska Solna, medan 212 baserar sig på siffror från hela Karolinska Universitetslaboratoriets upptagningsområde.

5 Nedan illustreras antibiotikaresistensnivån bland isolat från Karolinska Universitetslaboratoriet för några vanliga patogener. Siffrorna redovisar andelen känsliga/undersökta isolat. Laboratoriet omfattar alla akutsjukhus i Stockholms län förutom S:t Görans sjukhus. Alla bakterier resistensbestäms inte alltid mot alla antibiotika. Detta varierar med i vilket provmaterial bakterien påträffats, exempelvis blod-, sår- eller urinodling. Figurerna visar resistenssiffror för 212 för hela Karolinska Universitetslaboratoriets upptagningsområde Mecillinam Nitrofurantoin Cefadroxil Ampicillin Trimetoprim Figur 2A. E. coli, urinvägsisolat Pip-taz Cefotaxim Ceftazidim Trim-sulfa Imipenem Meropenem Figur 2B. E. coli, blododlingsisolat E. coli är det vanligaste fyndet i urinodlingar. Bakterien är också ett vanligt fynd vid bland annat sepsis och kirurgiska bukinfektioner. Figur 2A och 2B visar resistensnivån 21 och 212 mot några tänkbara behandlingsalternativ för urinvägsisolat och för isolat från blododlingar. Bland urinisolat är känsligheten för trimetoprim nu under 8 %, medan känsligheten för ampicillin är under 65 %. Mecillinam och nitrofurantoin har känslighetssiffror över 95%. För nitrofurantion, cefadroxil och kinoloner är

6 resistenssiffrorna relativt stabila. För isolat från blododlingar, ökar andelen isolat resistenta mot tredje generationens cefalosporiner, piperacillin-tazobactam och gentamicin (Figur 2B). Viktigaste förklaringen till ökningen är den ökande förekomsten av extended-spectrum betalaktamaser (ESBL) bland E. coli Mecillinam Cefadroxil Trimetoprim Figur 3A. K. pneumoniae, urinvägsisolat Pip-taz Cefotaxim Ceftazidim Trim-sulfa Imipenem Meropenem Figur 3B. Klebsiella pneumoniae i blododlingar Kliniskt relevanta fynd av Klebsiella pneumoniae påträffas främst i nedre luftvägar, urinvägar, bukabscesser samt vid infektioner i blodbanan. Figur 3A och B visar resistensnivån 212, för urinvägsisolat och blododlingsisolat. Bland urinvägsisolaten ses något högre trimetoprimkänslighet hos K. pneumoniae än för E. coli (Figur 2A). Nitrofurantoin och ampicillin redovisas inte, då K. pneumoniae räknas vara naturligt resistenta mot dessa antibiotika. Bland blodisolaten är resistensen mot piperacillintazobactam något högre än hos E. coli, medan resistensen mot övriga medel är lägre. Inga fall av ESBL CARBA observerades i blododlingar.

7 Pip-taz Ceftazidim Imipenem Meropenem Figur 4. P. aeruginosa i blododlingar P. aeruginosa kan ge allvarliga infektioner, till exempel sepsis, främst hos immunsupprimerade patienter. För några de flesta medel ligger resistensen runt 1 %, med högst observerad resistens mot imipenem och meropenem. Känslighetsgränserna för P. aeruginosa förutsätter användning av ovan nämnde antibiotika i högdosering Isoxa-PC Klindamycin Trim-sulfa Rifampicin Fusidinsyra Figur 5. S. aureus i blododlingar S. aureus är ett av de vanligaste fynden i blododlingar och det vanligaste signifikanta fyndet i sårodlingar, inklusive postoperativa sår. Antalet isolat av meticillinresistenta S. aureus (MRSA) har ökat väsentligt från och med år 2, men i huvudsak i screeningodlingar och inte i kliniska odlingar. Som synes är förekomsten av resistens bland de invasiva isolaten låg mot samtliga av undersökta medel.

8 Isoxa-PC Klindamycin Trim-sulfa Rifampicin Fusidinsyra Figur 6. Koagulasnegativa stafylokocker i blododlingar Figuren ovan redovisar KNS i blododlingar, varav flertalet stammar representerar kontamination av blododlingsflaskor. Resistensbestämning mot vankomycin har endast utförts på 52 isolat, varav alla var känsliga. Andelen KNS resistenta mot isoxazolylpenicilliner (MRSE) ligger numera över 5 %. Det finns även betydande resistens mot övriga perorala behandlingsalternativ som klindamycin och fusidinsyra. Då rifampicin inte kan användas som monoterapi på grund av snabb resistensutveckling, finns betydande risk att perorala behandlingsalternativ saknas vid infektioner i samband med implantatkirurgi som höft- och kärlkirurgi.

2004 2002 11, I,,,,, RNA,,,,, 2003 7 28 ,,,,,,,,, 2003 8 ( 1 ) ( 9 ) (16) (27) (35) herceptin (44) DNA (50) (60) (68) (80) (85) (92) RNA (97) ( 103) ( 111) ( 118) ( 125) ( 133) ( 139) ( 143) ( 148) (

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第 三 条 实 验 室 技 术 安 全 工 作 贯 彻 以 人 为 本 安 全 第 一 预 防 为 主 综 合 治 理 的 方 针 各 单 位 及 教 职 工 学 生 应 树 立 安 全 意 识, 履 行 安 全 义 务 承 担 安 全 责 任 第 四 条 实 验 室 技 术 安 全 工 作 坚 持 校 发 2015 28 号 北 京 科 技 大 学 实 验 室 技 术 安 全 管 理 规 定 第 一 章 总 则 第 一 条 为 加 强 学 校 实 验 室 安 全 管 理, 防 止 实 验 室 安 全 事 故 发 生, 保 障 教 职 工 及 学 生 的 人 身 财 产 安 全, 促 进 学 校 各 项 事 业 健 康 稳 定 发 展, 根 据 国 家 相 关 法 律 法 规, 结 合 学 校

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500 C ~ C 2

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欢迎辞

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40 601007 金 陵 饭 店 2015-06-30 中 兴 华 已 报 备 按 照 国 资 委 要 求 定 期 轮 换 天 衡 已 报 备 按 照 国 资 委 要 求 定 期 轮 换 41 000659 *ST 中 富 2015-06-30 中 喜 已 报 备 业 务 约 定 书 到 期 普 附 表 6-1: 上 市 公 司 2015 年 度 财 务 报 表 审 计 机 构 变 更 信 息 明 细 表 ( 截 至 2016 年 3 月 21 日 ) 序 号 股 票 代 码 股 票 简 称 变 更 日 期 1 300326 凯 利 泰 2014-07-21 大 华 已 报 备 聘 期 已 满 立 信 已 报 备 客 户 业 务 发 展 需 要 2 300129 泰 胜 风 能 2014-12-30

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日 涨 幅 偏 离 值 达 到 7% 的 前 五 只 证 券 : 温 氏 股 份 ( 代 码 300498) 涨 幅 偏 离 值 :11.68% 成 交 量 :1752 万 股 成 交 金 额 : 81104 万 元 机 构 专 用 104430598.43 0.00 机 构 专 用 7049617 深 圳 证 券 市 场 创 业 板 2016 年 02 月 29 日 公 开 信 息 证 券 列 表 证 券 代 码 证 券 简 称 披 露 原 因 300023 宝 德 股 份 日 价 格 涨 幅 偏 离 值 达 到 10.31% 300100 双 林 股 份 日 价 格 涨 幅 偏 离 值 达 到 10.23% 300120 经 纬 电 材 日 价 格 振 幅 达 到 18.12% 300139

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34 002221 东 华 能 源 2014-10-29 江 苏 苏 亚 金 诚 已 报 备 因 地 域 及 审 计 时 间 安 排 等 原 因 中 兴 华 已 报 备 客 户 重 新 选 聘 会 计 师 事 务 所 35 002019 亿 帆 鑫 富 2014-09-30 立 信 已 报 备 客 附 表 6-1: 上 市 公 司 2014 年 度 财 务 报 表 审 计 机 构 变 更 信 息 明 细 表 ( 截 至 2015 年 3 月 2 日 ) 序 号 股 票 代 码 股 票 简 称 变 更 日 期 1 601169 北 京 银 行 2014-05-20 安 永 华 明 已 报 备 事 务 所 轮 换 普 华 永 道 中 天 已 报 备 前 任 服 务 合 同 到 期, 客 户 重 新

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