Behandling av tidigare obehandlade patienter med hepatit C

Transkript

1 Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarnas manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen. Behandling av tidigare obehandlade patienter med hepatit C OLLE REICHARD Läkemedelsverket anordnade, i samarbete med Referensgruppen för antivirala medel (RAV), 1999 ett expertmöte om behandling av kronisk hepatit C hos vuxna och barn. Rekommendationerna från detta möte finns publicerade i Information från Läkemedelsverket (1) och i Läkartidningen (2). Kortfattat rekommenderades hos vuxna behandling med interferon-alfa (IFN) subkutant 3 miljoner enheter tre gånger i veckan kombinerat med ribavirin peroralt mg per dag. Patienter med genotyp 1 och höga virusmängder i serum före terapi behandlades 48 veckor, och övriga, d.v.s. de med genotyp 1 och låga virusmängder samt alla med genotyp 2 eller 3, behandlades 24 veckor. Två nya långverkande IFN-beredningar, pegylerat IFN-alfa (peg-ifn), har nyligen godkänts. Detta, tillsammans med nya kunskaper om IFN-induktionsterapi och behandling av akut hepatit C, har nödvändiggjort en revision av aktuella behandlingsrekommendationer. Peg-IFN är IFN-bundet till en polyteylenglykol (peg) molekyl. Peg-IFN har förlängd absorption, långsammare eliminering, och förlängd halveringstid jämfört med IFN. Genom att IFN frisätts kontinuerligt från peg-molekylen upprätthålls adekvata serumkoncentrationer, och därmed antiviral effekt, under lång tid. Två peg-ifn beredningar är registrerade för behandling av kronisk hepatit C. Den ena har en 12-kiloDalton (kda) linjär peg-molekyl bunden till IFN alfa-2b (Pegintron, Schering- Plough), och den andra har en 40-kDa grenad pegmolekyl bunden till IFN alfa-2a (Pegasys, Roche). Båda läkemedlen doseras en gång i veckan trots olikheter i halveringstider. Peg-IFN alfa-2b (12kDa) doseras efter kroppsvikt, medan peg-ifn alfa-2a (40kDa) doseras oberoende av kroppsvikt. Peg-IFN studier (monoterapi) Två internationella randomiserade, kontrollerade multicenterstudier som jämför peg-ifn mot konventionellt IFN hos tidigare obehandlade patienter är publicerade. I den ena studien (3) randomiserades patienter till behandling med peg-ifn alfa-2b i doserna 0,5, 1,0 eller 1,5 mikrogram/kg kroppsvikt/vecka, eller till behandling med IFN alfa-2b i dosen 3 miljoner enheter tre gånger/vecka. I den andra studien (4) randomiserades 531 patienter till behandling med peg-ifn alfa-2a i dosen 180 mikrogram/vecka, eller till behandling med IFN alfa-2a 6 miljoner enheter tre gånger/vecka i tolv veckor, följt av 3 miljoner enheter tre gånger/vecka. Den totala behandlingstiden var 48 veckor med 24- veckorsuppföljning efter avslutad terapi i båda studierna. Den kvarstående virologiska utläkningen framgår av Tabell I. Sammanfattningsvis var utläkningsfrekvensen signifikant högre i peg-ifn grupperna jämfört med respektive IFN-grupp. Ingen skillnad i utläknings- Tabell I Kvarstående virologisk utläkning (%) vid behandling med peg-ifn eller IFN i monoterapi. Resultat från två kontrollerade randomiserade 48-veckorsstudier 0,5 µg/kg/v (n=315) PegIFN(12kDa) IFN-2b PegIFN (40kDa) IFN-2a 1,0 µg/kg/v (n=297) 1,5 µg/kg/v (n=304) 3 MIU 3 ggr/v (n=303) 180 µg/v (n=267) 6 3 MIU 3 ggr/v (n=264) Alla Genotyp Ej angivet Genotyp 2/ Ej angivet Ej angivet Information från Läkemedelsverket 1:

2 Behandling av tidigare obehandlade patienter med hepatit C frekvens förelåg mellan grupperna som erhöll 1,0 och 1,5 mikrogramg/kg/v av peg-ifn alfa-2b. Peg-IFN och ribavirinstudier (kombinationsterarpi) Två internationella randomiserade, kontrollerade multicenterstudier som jämför peg-ifn och ribavirin mot konventionellt IFN och ribavirin hos tidigare obehandlade patienter är publicerade. I den ena studien (5) randomiserades patienter till: peg-ifn alfa-2b (12kDa) 1,5 mikrogram/kg kroppsvikt/vecka och ribavirin 800 mg/dag, peg-ifn alfa-2b (12kDa) 1,5 mikrogram/kg kroppsvikt/vecka i fyra veckor, därefter 0,5 mikrogram/kg kroppsvikt/vecka och ribavirin mg/dag, eller IFN alfa-2b 3 miljoner enheter tre gånger/vecka och ribavirin mg/dag I den andra studien (6) randomiserades patienter till: peg-ifn alfa-2a (40kDa) 180 mikrogram/vecka och ribavirin mg/dag peg-ifn alfa-2a (40kDa) 180 mikrogram/vecka och placebo IFN alfa-2b 3 miljoner enheter tre gånger/vecka och ribavirin mg/dag Behandlingstiden var 48 veckor med 24-veckors uppföljning efter avslutad terapi i båda studierna. Före terapi var genotypfördelning (cirka 70% genotyp 1), HCV-RNA och ALAT-nivå i serum, medelålder, kön, kroppsvikt och smittväg jämförbara mellan studierna och grupperna. Antalet patienter med bridging fibros/cirros (stadium 3 4) var dock högre i peg-ifn (12kDa) studien (28 30%) jämfört med peg-ifn (40kDa) studien (12 15%). Båda studierna visade att den kvarstående virologiska utläkningsfrekvensen var signifikant högre i peg-ifn och ribaviringrupperna jämfört med övriga grupper (Tabell II). I en nylig stor kontrollerad studie jämfördes behandlingstidens och ribavirindosens betydelse vid peg-ifn alfa-2a (40kDa) och ribavirinterapi (7) tidigare obehandlade patienter randomiserades till: peg-ifn alfa-2a (40kDa) 180 mikrogram/vecka och ribavirin 800 mg/dag i 24 v. peg-ifn alfa-2a (40kDa) 180 mikrogram/vecka och ribavirin mg/dag i 24 v. peg-ifn alfa-2a (40kDa) 180 mikrogram/vecka och ribavirin 800 mg/dag i 48 v. peg-ifn alfa-2a (40kDa) 180 mikrogram/vecka och ribavirin mg/dag i 48 v. Den kvarstående virologiska utläkningen framgår av Tabell III. För patienter infekterade med genotyp 1 medförde, oberoende av virusmängd före terapi, både 48-veckors behandling och högre ribavirindos att utläkningsfrekvensen ökade. För patienter infekterade med genotyp 2 eller 3 däremot medförde den längre behandlingen och/eller den högre ribavirindosen inte ett förbättrat terapisvar. Slutsatsen från Tabell II Kvarstående virologisk utläkning (%) vid kombinationsbehandling med peg-ifn och ribavirin eller IFN och ribavirin. Resultat från två kontrollerade randomiserade 48-veckors studier PegIFN(12kDa)+rib IFN-2b+rib PegIFN(40kDa)+rib/plac IFN-2b+rib 1,5 µg/kg/v (n=511) 0,5 * µg/kg/v (n=514) 3 MIU 3 ggr/v (n=505) 180 µg/v+rib (n=453) 180 µg/v+plac (n=224) * = 1,5 mikrogram/kg kroppsvikt/vecka i fyra veckor, därefter 0,5 mikrogram/kg kroppsvikt/vecka. Hög = HCV-RNA nivå i serum före terapi >2 miljoner kopior/ml serum (motsvarar > IU/mL). Låg = HCV-RNA nivå i serum före terapi <2 miljoner kopior/ml serum (motsvarar < IU/mL). 3 MIU 3 ggr/v (n=444) Alla G-typ 1 hög låg G-typ 2/3 hög låg Ej angivet Ej angivet Ej angivet G-typ 4/5/ Information från Läkemedelsverket 1:2003

3 Behandling av tidigare obehandlade patienter med hepatit C denna studie är att alla patienter med genotyp 1 bör behandlas 48 veckor och att ribavirindosen bör hållas hög. Patienter med genotyp 2 och 3 kan behandlas i 24 veckor med lägre ribavirindos. Prediktion av terapisvaret Faktorer analyserade före terapistart som var oberoende associerade till ökad frekvens kvarstående utläkning i de stora internationella peg-ifn och ribavirinstudierna var genotyp 2 och 3, låg virusmängd, låg kroppsvikt, och avsaknad av cirros (5,6). Dessa faktorer kan dock inte förutsäga terapisvaret så bra att någon enskild individ kan uteslutas från terapiförsök. Förändringen av virusmängden i serum under pågående terapi (viruskinetiken) är ett bättre sätt att förutsäga terapisvaret. Sålunda var i de internationella peg-ifn och ribavirinstudierna sannolikheten att uppnå kvarstående virologisk utläkning 65 80% om en virusminskning med minst 2 logenheter hade erhållits vecka tolv; och sannolikheten att inte uppnå kvarstående virologisk utläkning % om en virusminskning med minst 2 logenheter inte hade erhållits vid samma tidpunkt (5,6). Induktionsstudier Ett flertal studier där konventionellt IFN, med eller utan ribavirin, har givits i högre dos och/eller med tätare intervall olika lång tid i början av behandlingen har publicerats de senaste åren. Den teoretiska bakgrunden till denna så kallade induktionsterapi är att det anses föreligga en risk för resistensutveckling hos viruset, framför allt i början av behandlingen när virusnivån är hög, om IFN doseras för sällan eller för lågt. Publicerade studier har emellertid visat att virusnivåerna visserligen initialt sjunker kraftigare och snabbare vid induktionsterapi jämfört med vanlig tre gånger i veckan dosering, men att den slutliga utläkningsfrekvensen förblir väsentligen oförändrad (8 10). Den enda patientgrupp som förefaller gynnas av induktionsterapi, om både höga och dagliga IFN-doser ges den första tiden, är genotyp 1-infekterade patienter med höga virusnivåer i serum före terapi (11,12). Behovet av induktionsterapi har minskat i och med att peg-ifn har utvecklats. I en nylig peg-ifn och ribavirinstudie på patienter med genotyp 1 var virusminskningen snabbare och mer uttalad när peg-ifn gavs i högdos initialt jämfört med när peg- IFN gavs i lägre dos. Den förbättrade initiala effekten var dock övergående vid fortsatt terapi (13). Kommande studier får avgöra huruvida svårbehandlade HCV-patienter gynnas av induktionsterapi med peg-ifn i kombination med ribavirin. Amantadin Amantadin har antiviral effekt mot flera RNAvirus, bl.a. mot influensavirus och vissa flavivirus. Amantadin är billigt och har relativt få biverkningar. Fyra av fem placebokontrollerade och randomiserade studier visade en något högre kvarstående utläkningsfrekvens när amantadin, istället för placebo, gavs som tillägg till konventionellt IFN till tidigare obehandlade hepatit C-patienter (14 18). Huruvida trippelterapi med tillägg av amantadin till peg-ifn och ribavirin är bättre än kombinationste- Tabell III Kvarstående virologisk utläkning (%) vid kombinationsbehandling med peg-ifn (40kDa) och ribavirin effekt av behandlingstid och ribavirindos G-typ 1 Hög Låg G-typ non-1 Hög Låg PegIFN(40kDa) 180+µg/v 24 v Ribavirin 800 mg (n=207) Ribavirin mg (n=280) PegIFN(40kDa) 180+µg/v 48 v Ribavirin 800 mg (n=361) Ribavirin mg (n=436) Hög = HCV-RNA nivå i serum före terapi >2 miljoner kopior/ml serum (motsvarar > IU/mL). Låg = HCV-RNA nivå i serum före terapi <2 miljoner kopior/ml serum (motsvarar < IU/mL). Information från Läkemedelsverket 1:

4 Behandling av tidigare obehandlade patienter med hepatit C rapi med peg-ifn och ribavirin är ej studerat. Det finns således ännu inga belägg för att använda amantadin som tillägg till peg-ifn och ribavirin vid behandling av tidigare obehandlade hepatit C-patienter. Behandling av akut hepatit C Den akuta hepatit C-infektionen är oftast asymtomatisk, men 60 80% av de smittade utvecklar en kronisk infektion. Risken för kronicitet är sannolikt lägre vid akut infektion med kliniska symtom (19). I en nylig studie (20) behandlades 44 patienter med akut hepatit C-infektion med konventionellt IFN 5 miljoner enheter dagligen i fyra veckor, och därefter 5 miljoner enheter tre gånger i veckan i 20 veckor. Tiden från smitta till terapistart var i medel 89 dagar (range ), och 27 patienter (61%) var infekterade med genotyp 1. Resultaten var utmärkta då nästan samtliga (98%) läkte ut, d.v.s. ej utvecklade kronicitet. Studien talar entydigt för att akut hepatit C ska behandlas med IFN i monoterapi. Frågetecken kvarstår huruvida peg-ifn kan användas, vilken dos som ska ges samt när behandlingen ska startas i relation till smittan. Rimligen bör man kunna avvakta det spontana förloppet tre till fyra månader innan behandling påbörjas. Referenser 1. Information från Läkemedelsverket 1999:6; Wejstål R, Fischler B, Glaumann H, Norkrans G, Reichard O et al. Behandla hepatit C med interferon och ribavirin i kombination. Läkartidningen 1999; 96: Lindsay KL, Trepo C, Heintges T, Shiffman ML, Gordon SC et al. Hepatology 2001:34; Zeuzem S, Feinman V, Rasenack J, Heathcote J, Lai MY et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C. N Engl J Med 2000;343: Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Schiffman M et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001;358: Fried MW, Schiffman ML, Reddy R, Smith C, Marinos G, Goncales FL et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347: Hadziyannis SJ, Cheinquer H, Morgan T, Diago M, Jensen DM, Sette Jr H et al. Peginterferon alfa-2a (40kD) in combination with ribavirin in chronic hepatitis C: efficacy and safety results from a phase III, randomized, double-blind, multicentre study examining effect of duration of treatment and ribavirin dose. J Hepatol 2002;36:suppl 1;1A. 8. Carithers RL, Zeuzem S, Manns MP, McHutchison JG, Perillo RP et al. Multicenter, randomised, controlled trial comparing high dose daily induction interferon plus ribavirin versus standard interferon alfa-2b plus ribavirin. Hepatology 2000;32:317A. 9. Björo K, Bell H, Hellum B, Skaug K, Raknerud N et al. Effect of combined interferon-alfa induction therapy and ribavirin on chronic hepatitis C virus infection: a randomised multicenter study. Scand J Gastroenterol 2002;37: Carlsson T, Weiland O, Reichard O. Viral kinetics and treatment response in patients with hepatitis C during induction and standard interferon therapy in combination with ribavirin. Scand J Gastroenterol 2002;37: Ferenci P, Brunner H, Nachbaur K, Datz C, Gschwantler M et al. Combination of interferon induction therapy and ribavirin in chronic hepatitis C. Hepatology 2001;34: Mangia A, Santoro R, Piattelli M, Leandro G, Minerva N et al. High doses of interferon in combination with ribavirin are more effective than the standard regimen in patients with HCV genotype 1 chronic hepatitis. J Hepatol 2002;37: Buti M, Sanchez-Avila F, Lurie Y, Stalgis C, Valdes Amartell, Esteban R. Viral kinetics in genotype 1 chronic hepatitis C patients during therapy with 2 different doses of peginterferon alfa2b plus ribavirin. Hepatology 2002;35: Zeuzem S, Teuber G, Naumann U, Berg T, Raedle J, Hartmann S et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of interferon alfa-2a with and without amantadine as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatology 2000;32: Tabone M, Laudi C, Delmastro B, Biglino A, Andreoni M, Chieppa F et al. Interferon and amantadine in combination as initial treatment for chronic hepatitis C patients. J Hepatol 2001;35: Caronia S, Bassendine MF, Barry R, Mills P, Naoumov N, Fox R et al. Interferon plus amantadine versus interferon alone in the treatment of naïve patients with chronic hepatitis C: a UK multicenter study. J Hepatol 2001;35: Mangia A, Minerva N, Annese M, Leandro G, Rosaria Villani M, Santoro R et al. A randomised trial of amantadine and interferon versus interferon alone as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatology 2001;33: Helbling B, Stamenic I, Viani F, Gonvers JJ, Dufour JF, Reichen J et al. Interferon and amantadine in naïve chronic hepatitis C: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Hepatology 2002;35: Information från Läkemedelsverket 1:2003

5 Behandling av tidigare obehandlade patienter med hepatit C 19. Gerlach et al. Hepatology 2001;676A. 20. Jaeckel E, Cornberg M, Wedemeyer H, Santantonio T, Mayer J, Zankel M et al. Treatment of acute hepatitis C with interferon alfa-2b. N Engl J Med 2001;345: Behandling av tidigare behandlade patienter med kronisk hepatit C inkluderande de med relaps och non-response samt patienter med cirros OLA WEILAND Nedan följer en genomgång av effekten/nyttan av förnyad behandling med peg-ifn i kombination med ribavirin hos tidigare behandlade patienter som inte svarat på behandling. Patienter som inte svarat på IFN-monoterapi eller på standardkombination med IFN i kombination med ribavirin i normal dosering (1) s.k. non-responders eller som svarat men efter avslutad behandling fått återfall s.k. relapsers belyses. Patienter som tidigare erhållit IFNmonoterapi Relapsers på tidigare IFN-monoterapi svarar överlag nästan i samma utsträckning som tidigare obehandlade s.k. naiva patienter gör på kombinationsbehandling med standard IFN och ribavirin (2). Behandlingssvaret är beroende av genotyp (1 sämre svar och 2/3 bättre svar) och virusmängd (hög sämre svar och låg bättre svar) så att det kvarstående virologiska svaret varierar från närmast 100% bland genotyp 2/3 med låga virusmängder till endast 25% bland genotyp 1 med höga virusmängder med 24- veckors standardkombinationsbehandling (2). Eftersom naiva patienter svarar i högre frekvens på den nya kombinationsbehandlingen med peg-ifn + ribavirin än på den gamla med konventionellt IFN+ribavirin får man i analogi med detta antaga att det samma gäller patienter med återfall efter en tidigare IFN-monoterapi även om några större kontrollerade randomiserade studier med peg-ifn + ribavirin på denna grupp ännu inte finns tillgängliga. I en väl genomförd italiensk multicenterstudie visade däremot Barbaro och medarbetare att 30% av 200 patienter med återfall uppnådde kvarstående virologiskt svar med konventionellt IFN i kombination med ribavirin givet under bara 24 veckor (knappt hälften av patienterna med genotyp 1) men att endast 5% svarade på förnyad behandling med IFN i högre dos än normalt (6MU tiw) (3). I en metaanalys utförd av Cochrane Biliary Group omfattande mer än patienter visades att risken för återfall bland tidigare relapsers reducerades med 33% av kombinationsbehandling jämfört med IFNmonoterapi (RR 0,67 konfidensintervall 0,57 0,78) (4). Saracco et al visar att det är bättre att behandla relapsers med genotyp 1 i tolv månader medan sex månader räcker för genotyp 2 och 3 (5). Nonresponders på tidigare IFN-monoterapi svarar sämre på förnyad behandling än relapsers. I en nyligen genomförd metaanalys baserad på kontrollerade randomiserade studier över utfall vid förnyad behandling av patienter med relaps eller nonresponse på tidigare IFN-monoterapi fann man även för non-responders att konventionellt IFN i kombination med ribavirin var överlägset förnyad behandling med enbart IFN (6). Bland 789 patienter från nio kontrollerade randomiserade studier uppnådde 13% kvarstående virologiskt svar med 24-veckors kombinationsbehandling (OR 4,9;95% CI 2,1 11,2) jämfört med patienter enbart behandlade med IFN. Högre svar erhölls med längre terapi än 24 veckor och för genotyp non-1 än för genotyp- 1 (6). I den tidigare citerade italienska studien utförd av Barbaro et al uppnådde 14% av 200 tidigare non-responders på IFN-monoterapi kvarstående virologiskt svar på standardkombination givet under 24 veckor (3). Också i metaanalysen utförd av Cochrane Biliary Group visades att risken för återfall bland tidigare non-responders på IFN-monoterapi reducerades med 11% av kombinationsbehandling jämfört med IFN-monoterapi (RR 0,89; Information från Läkemedelsverket 1:

6 Behandling av tidigare behandlade patienter med kronisk hepatit C inkluderande de med relaps och non-response samt patienter med cirros konfidensintervall 0,83 0,96) (4). Samma grupp har verifierat dessa analyser i en uppdatering år 2002 där man konstaterar att kombinationsbehandling ökar antalet naiva patienter, relapsers och nonresponders som erhåller kvarstående virologiskt svar men också det biokemiska och histologiska svaret och antalet biverkningar jämfört med IFN-monoterapi (7). Också för non-responders på tidigare IFNterapi är tolv månaders kombinationsbehandling med en högre dos (5MU IFN) bättre än sex månader för genotyp 1 med en lägre dos (3MU IFN), men den kortare behandlingstiden räcker för genotyp 2 och 3 (8). Det är således uppenbart att även non-responders på IFN-monoterapi svarar på standardkombinationsbehandling om än i begränsad omfattning, men också här måste man konstatera att stora kontrollerade randomiserade studier med peg-ifn i kombination med ribavirin inte finns tillgängliga. Man kan dock förvänta sig ett något bättre svar med peg-ifn i kombinationsbehandling än med konventionellt IFN doserat tre gånger per vecka i analogi med vad man funnit vid behandling av naiva patienter (9,10). Man kan således konstatera att en inte oansenlig andel patienter med tidigare non-respons (10 20%) och framförallt relaps (>30%) på tidigare monoterapi med IFN bör kunna uppnå ett kvarstående virologiskt svar med en ny kombinationsbehandling med peg-ifn + ribavirin med samma dosering och behandlingstid som godkänts för naiva patienter. Man bör därför rekommendera peg-ifn före konventionellt IFN vid förnyad behandling. Relapsers och non-responders på tidigare kombinationsbehandling med standard IFN + ribavirin Här måste man konstatera att antalet studier som belyser effekten av peg-ifn i kombination med ribavirin eller andra kombinationer för dessa patientkategorier är ytterst begränsat men att flera studier pågår. Några rapporter finns från pågående ännu inte avslutade studier. Preliminära resultat visar att cirka 15 20% av non-responders tidigare behandlade med standardkombination svarar med kvarstående svar på peg-ifn i kombination med ribavirin (Preliminary Draft NIH Consensus development Conference Statement, Management of hepatitis C: 2002; June 10 12,2002; website: Våra egna begränsade erfarenheter visar att relapsers tycks svara ganska bra på peg-ifn i kombination med ribavirin med högre frekvens kvarstående virologiskt svar än nonresponders. Vi har här tillämpat de behandlingstider som används för standard IFN i kombination med ribavirin, 24 veckor för genotyp 2 och 3 och 48 veckor för genotyp 1 och 4. För båda kategorierna patienter tycks de tidigare kända faktorerna som korrelerar till chansen att uppnå virologiskt kvarstående svar också gälla även när peg-ifn ingår i kombinationsbehandlingen. Störst vikt har alltså genotypen, men också virusmängden och fibrosgraden spelar roll om än i mindre utsträckning. Det preliminära konsensusutlåtandet från NIH (Preliminary Draft NIH Consensus development Conference Statement, Management of hepatitis C: 2002; June 10 12,2002) säger att för patienter som inte uppnått utläkning med den gamla standardkombinationen gäller att behandlingsbeslutet ska baseras på: 1. tidigare typ av svar (bättre med relaps än nonresponse) 2. tidigare terapi och skillnaden i effektivitet jämfört med den nya behandlingen 3. svårighetsgraden av underliggande leversjukdom 4. genotyp och andra prediktiva faktorer för behandlingssvar 5. och slutligen toleransen och följsamheten till den tidigare givna terapin. Vid ett möte i Barcelona (PegIntron, Investigators Update Meeting 7 9 Februari 2002) redogjorde Stefan Zeuzem för en pågående tysk studie där peg- INF alfa-2b (100 µg under åtta veckor sedan 50 mikrog/vecka) + ribavirin gavs till 279 patienter med tidigare uteblivet svar på standardkombinationsbehandling. Interimsanalys bland 191 patienter efter 24-veckors behandling visade att 16% blivit HCV-RNA negativa. Dessa kommer att fortsätta sin behandling till sammanlagt 48 veckor medan övriga avbryter behandlingen. Svaret var bättre bland genotyp non-1 patienter än genotyp 1-patienter. Med peg-ifn alfa-2a i kombination med ribavirin pågår också ett flertal studier på tidigare nonresponders på den gamla standardkombinationsbehandlingen. Här prövas också högre doser än standarddosen 180 mikrog per vecka men resultaten väntas inte bli klara förrän under Man kan konstatera att ett franskt konsensusmöte om hepatit C-behandling våren 2002 rekommenderar ny behandling med peg-ifn + ribavirin av tidigare relapsers och non-responders på standardkombination. Ett behandlingsbeslut eller inte skall dock baseras på flera överväganden medan man vid NIH kon- 34 Information från Läkemedelsverket 1:2003

7 Behandling av tidigare behandlade patienter med kronisk hepatit C inkluderande de med relaps och non-response samt patienter med cirros sensusmötet är mer restriktiv och anser att det finns otillräckliga data för att gå ut med någon rekommendation. Det förefaller rimligt att tills vidare främst begränsa möjligheten till ny behandling med peg-ifn + ribavirin till patienter som fått återfall efter tidigare standardkombinationsbehandling och behandla de där en sammanvägning av kriterierna 1 5 ovan verkar rimlig. För non-responders på tidigare standardkombinationsbehandling däremot bör nog peg-ifn + ribavirin rekommenderas främst inom ramen för kliniska prövningar. Behandling av naiva patienter med cirros Patienter med cirros orsakad av hepatit C svarar inte lika bra på kombinationsbehandling med konventionellt IFN och ribavirin som patienter med mindre avancerad fibros. Antalet patienter med cirros i de flesta studier som har utgjort underlag för registrering och godkännande av konventionellt IFN i kombination med ribavirin har varit begränsat, vanligen mindre än 10%. Dessutom har patienter med dekompenserad cirros inte inkluderats i dessa studier. Med hjälp av metaanalys på individuella patientdata från sex randomiserade kontrollerade studier (en asiatisk och fem europeiska) analyserade Schalm och medarbetare behandlingsresultaten med konventionellt IFN + ribavirin i kombination till patienter med och utan cirros. Patienter utan cirros hade tre gånger högre virologiskt kvarstående svar än patienter med cirros. Patienter med cirros och genotyp 2/3 uppnådde virologiskt kvarstående svar i 23% jämfört med endast 7% av cirrospatienter med genotyp 1 (11). Betydligt bättre resultat kan uppnås när konventionellt IFN ersätts av peg-ifn. Monoterapi med peg-ifn för patienter med avancerad fibros eller cirros I en studie där peg-ifn alfa-2a (40kDa) användes som monoterapi för patienter med hepatit C-orsakad cirros eller avancerad fibros (bridging fibrosis) randomiserades patienterna till 48-veckors behandling med konventionellt IFN alfa-2a (3 MIU) t.i.w. eller till peg-ifn alfa-2a (40kDa) (90 eller 180 mikrog/vecka) följt av en 24-veckors uppföljning utan behandling (12). Kvarstående virologiskt svar uppnåddes i 8% bland patienterna som behandlats med konventionellt IFN alfa-2a och 15% och 30% bland patienterna som behandlats med peg-ifn alfa-2a (40kDa) 90 mikrog respektive 180 mikrog/ vecka (P=0,001, konventionellt IFN alfa-2a vs peg- IFN alfa-2a (40kDa) 180 mikrog). Någon skillnad i biverkningsprofilen eller tolerabiliteten noterades inte mellan de tre behandlingsgrupperna. Hos patienter med genotyp 1 uppnåddes kvarstående virologiskt svar i 2% och 12% bland de som erhållit konventionellt IFN alfa-2a respektive peg-ifn alfa- 2a (40kDa) 180 mikrog. Motsvarande siffror för genotyp 2/3 patienter var 15% respektive 51%, således mycket höga procentsiffror. Detta indikerar att resultaten med peg-ifn alfa-2a monoterapi närmar sig de siffror man uppnår med kombinationsbehandling när konventionellt IFN används. För patienter med genotyp 2/3 som inte tolererar ribavirin kan monoterapi med peg-ifn alfa-2a således vara en möjlig behandling. Peg-IFN i kombination med ribavirin för patienter med avancerad fibros eller cirros Resultat från en studie under publicering ännu bara rapporterad i abstraktform belyser denna grupp (13). Studien omfattar fyra armar och inkluderar patienter. Man jämför en låg (800 mg) och hög (1 000/1 200 mg) dos ribavirin i kombination med peg-ifn alfa-2a (40kDa) i en fast dos av 180 mikrog/vecka givet under 24 eller 48 veckor. Bland patienterna med cirros/avancerad fibros noterades goda resultat. Hos patienter med genotyp 1-infektion uppnådde således 41% kvarstående virologiskt svar med 48-veckors behandling när den höga dosen ribavirin gavs (sämre resultat med kortare behandlingstid och lägre ribavirindos). Motsvarande siffror för genotyp 2/3 patienter med cirros var drygt 70% oberoende av vilken behandling som gavs. Sammantaget kan man således konstatera att peg-ifn alfa-2a (40kDa) 180 mikrog/vecka i kombination med ribavirin ger mycket goda behandlingsresultat också hos patienter med kompenserad cirros orsakad av hepatit C, resultat som närmar sig de man ser hos patienter utan cirros. Vidare tycks en kortare behandling räcka för cirrospatienter med genotyp 2/3 till skillnad från de med genotyp 1. För patienter som inte tål ribavirin kan 48-veckors monoterapi med peg-ifn alfa-2a var ett möjligt alternativ särskilt för de med genotyp 2/3 där cirka hälften förefaller svara på denna behandling. Denna frekvens kvarstående virologiskt svar innebär en klar Information från Läkemedelsverket 1:

8 Behandling av tidigare behandlade patienter med kronisk hepatit C inkluderande de med relaps och non-response samt patienter med cirros förbättring jämfört med kombinationsbehandlingen med konventionellt IFN och ribavirin. Motsvarande data för peg-ifn alfa-2b i kombination med ribavirin saknas för cirrospatienter. Referenser 1. Wejstal R, Fischler B, Glaumann H, Norkrans G, Reichard O, Sonnerbor A et al. Chronic hepatitis C- Swedish experts meeting recommends combination treatment. Scand J Infect Dis 2000;32(5):p Davis G, Esteban.Muir R, Rustgi V, Hoefs J, Gordon S, Trepo C et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin for the tretment of relapse of chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998;339: Barbaro G, Di LG, Belloni G, Ferrari L, Paiano A, Del PP et al. Interferon alpha-2b and ribavirin in combination for patients with chronic hepatitis C who failed to respond to, or relapsed after, interferon alpha therapy: a randomized trial. Am J Med 1999; 107(2):p Kjaergard L, Krogsgaard K, Gluud C. Interferon alfa with or without ribavirin for chronic hepatitis C: systematic review of randomised trials. BMJ 2001; 323(7322):p Saracco G, Olivero A, Ciancio A, Carenzi S, Smedile A, Cariti G et al. A randomized 4-arm multicenter study of interferon alfa-2b plus ribavirin in the treatment of patients with chronic hepatitis C relapsing after interferon monotherapy (Record Supplied By Publisher). Hepatology 2002;36(4):p Cheng S, Bonis P, Lau J, Pham N, Wong J. Interferon and ribavirin for patients with chronic hepatitis C who did not respond to previous interferon therapy: a meta-analysis of controlled and uncontrolled trials. Hepatology 2001;33(1):p Kjaergard L, Krogsgaard K, Gluud C. Ribavirin with or without alpha interferon for chronic hepatitis C. In: Cochrane Database Syst Rev; 2002; p. pcd Saracco G, Ciancio A, Olivero A, Smedile A, Roffi L, Croce G et al. A randomized 4-arm multicenter study of interferon alfa-2b plus ribavirin in the treatment of patients with chronic hepatitis C not responding to interferon alone. Hepatology 2001;34(1): p Fried M, Shiffman M, Reddy K, Smith C, Marinos G, Goncales F et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection (In Process Citation). N Engl J Med 2002;347(13):p Manns M, McHutchison J, Gordon S, Rustgi V, Shiffman M, Reindollar R et al. Peginterferon alfa- 2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial (In Process Citation). Lancet 2001;358(9286): p Schalm S, Weiland O, Hansen B, Milella M, Lai M, Hollander A et al. Interferon-ribavirin for chronic hepatitis C with and without cirrosis: analysis of individual patient data of six controlled trials. Gastroenterology 1999;117: Heathcote E, Shiffman M, Cooksley W, Dusheiko G, Lee S, Balart L et al. Peginterferon Alfa-2a in Patients with Chronic Hepatitis C and Cirrosis. (Record Supplied By Publisher). N Engl J Med 2000; 343(23):p Hadzyannis S, Chienquer H, Morgan T, Diago M, Jensen D, Sette Jr H et al. Peginterferon alfa-2a (40KD)(Pegays) in combination with ribavirin (RBV): efficacy and safety results from a phase III, randomized, double-blind, multicentre study examining effect of duration of treatment and RBV dose. J Hepatology 2002;36:suppl. 1, abstract 1, p3. Kontraindikationer, biverkningar, monitorering och behandlingstid RUNE WEJSTÅL Sedan det föregående nationella expertmötet avseende hepatit C 1999, har det nu godkänts två olika typer av pegylerat interferon (peg-ifn) i Sverige. Vad gäller de konventionella interferonpreparaten har inga nya data framkommit som motiverar förändringar i rekommendationstexten avseende ovanstående rubrik. Vid användning av peg-ifn finns dock anledning att komplettera rekommendationstexten. Biverkningar och kontraindikationer Med peg-ifn ser man samma typ av biverkningar som beskrivits för konventionellt IFN (1). Dock är vissa biverkningar som neutropeni (<0, /L 36 Information från Läkemedelsverket 1:2003

9 Kontraindikationer, biverkningar, monitorering och behandlingstid hos ca 20%) och trombocytopeni (< /L hos ca 3 5%) vanligare vid peg-ifn behandling (2,3,4). Jämfört med konventionellt IFN tycks peg-ifn oftare ge lokala hudreaktioner vid injektionsstället (2,3). Influensaliknande reaktioner och depression tycktes vara mindre vanligt i en studie av peg-ifn alfa-2a jämfört med konventionellt IFN (2). Om det föreligger en skillnad mellan de olika pegylerade interferonernas biverkningsprofiler är svårt att bedöma då ingen direkt jämförande studie gjorts. Vid kombinationsbehandling med ribavirin har inga nya ribavirinbiverkningar noterats och här gäller samma monitorering och dosjusteringar som tidigare rekommenderats. Däremot förefaller ribavirindosen för patienter med genotyp 2 och 3 infektion kunna reduceras till 800 mg/dygn, åtminstone vid kombination med peg-ifn alfa-2a, vilket minskar risken för anemi (4). Förutom dosjustering kan andra åtgärder bli aktuella under behandling. Frekventa och stödjande samtal med behandlande läkare eller sjuksköterska underlättar behandlingens genomförande. Antidepressiva läkemedel kan övervägas vid lindrig depression under fortsatt antiviral behandling och har ibland även givits profylaktiskt inför interferonbehandling till patienter med tidigare depressioner. Vid hypothyreos (stigande TSH) kan man överväga fortsatt antiviral behandling ihop med hormonell substitution. I utvalda fall har erytropoietin eller granulocytstimulerande faktorer (G-CSF) givits för att kunna fullfölja behandlingen. Kontraindikationerna för kombinationsbehandling med peg-ifn är de samma som för konventionellt IFN (1). När det gäller patienter med sviktande njurfunktion (clearance <50 ml/min) rekommenderas inte att peg-ifn alfa-2b (12kDa) ges på grund av risken för ackumulering. Här kan man dock sannolikt använda peg-ifn alfa-2a (40kDa) i normaldos 180 mikrog/vecka, vid en njurfunktion som överstiger ett clearance på cirka 20 ml/min (5). För patienter med ännu sämre clearance eller i hemodialys rekommenderas dosen 135 mikrog/vecka (6). Tidigare har vid sviktande njurfunktion (clearance <50 ml/min) ribavirinbehandling ansetts kontraindicerat. I Sverige har nu några patienter med njursvikt och/eller pågående hemodialysbehandling genomgått kombinationsbehandling med konventionellt IFN och ribavirin i reducerad dos under monitorering av ribavirinkoncentrationen. Ribavirin bör då ges med stor försiktighet på grund av risken för ackumulation och därmed följande risk för biverkningar. Förutsättningarna för att kunna ge ribavirin vid nedsatt njurfunktion är att dosen reduceras (graden av dosreduktion beror av graden av njursvikt), att monitorering och titrering av ribavirindosen görs medelst plasmakoncentrationsbestämningar i steady-state (farmakologiska laboratoriet, Huddinge Universitetssjukhus) samt att Hb följs tätt. Tillägg av erytropoietin eller höjd dos om erytropoietin redan är insatt, liksom tillskott av järn, är ofta nödvändigt (7,8). Monitorering under behandling Den basala monitoreringen under kombinationsbehandling där peg-ifn ingår är den samma som rekommenderas vid konventionellt IFN (1). På grund av den ökade risken för neutropeni och trombocytopeni blir det dock ofta aktuellt med tätare provtagning vid peg-ifn behandling om denna biverkan uppstått. En reduktion (till 50 75% av fulldos) av IFN-dosen vid sjunkande nivåer (<0, /L respektive < /L) rekommenderas. Om neutrofila sjunker under <0, /L eller trombocyter < /L rekommenderas ett temporärt utsättande av IFN. Samma reduktionskriterier bör gälla för både konventionellt IFN och peg-ifn. Ribavirindosen bör sänkas om Hb sjunker under 100 g/l och temporärt sättas ut om <85 g/l. Vid koronarkärlssjukdom får man dosreducera ribavirin redan vid högre Hb-nivåer. Virologisk monitorering och behandlingstidens längd I tidigare behandlingsrekommendation kontrollerades behandlingseffekten med kvalitativt PCR för HCV-RNA behandlingsvecka 12 eller 24 beroende på vilken behandlingstid som planerades (24 respektive 48 veckor). Denna rekommendation byggde på studier som fanns för konventionellt IFN. Nu finns även data för kombinationsbehandling med peg- IFN alfa-2a publicerade (2). Vid 48-veckors kombinationsbehandling är kvantitativ PCR för HCV- RNA behandlingsvecka 12 tillfyllest för att bestämma om fortsatt behandling är indicerat. Om ingen virusnedgång på >2 log uppnåtts är chansen till ett bestående virologiskt svar mindre än 3%, det vill säga ett negativt prediktivt värde på 97% (2). Om man uppnådde denna nedgång däremot var chansen till ett bestående svar 65% (positivt prediktivt värde). Preliminära data vid kombinationsbehandling med peg-ifn alfa-2b 1,5 mikrog/kg/vecka visar liknande resultat med ett negativt prediktivt Information från Läkemedelsverket 1:

10 Kontraindikationer, biverkningar, monitorering och behandlingstid värde behandlingsvecka 12 på hela 100% och ett positivt prediktivt värde på 80% om samma kvantitativa PCR-nedgång används (Schering-Plough, data on file). En annan studie med peg-ifn alfa-2a visar att det räcker med 24-veckors behandling vid genotyp 2 och 3 medan man vid genotyp 1-infektion som behandlas under 48 veckor når ett bättre resultat än vid 24 veckor, oberoende av virusmängd (4). Även om motsvarande studier med olika behandlingstid med peg-ifn alfa-2b ännu inte publicerats finns nu erfarenhet med 24-veckors behandling vid genotyp 2 och 3 även med detta IFN med liknande goda resultat (Ola Weiland, personligt meddelande). Värdet av viruskvantifiering behandlingsvecka 12 är speciellt stort vid genotyp 1-infektion; vid genotyp 2 och 3 svarade nästan alla patienter (97%) virologiskt enligt ovan, vecka 12 (9) varför man vid dessa genotyper kan tänka sig att behandla fulla 24 veckor utan monitorering av virusnivån under behandlingen. Ovanstående behandlingstider och rekommendationer bygger på de studier som hittills publicerats och har som primärt behandlingsmål kvarstående virologisk utläkning. Studier av non-responders under fortsatt långtidsbehandling med IFN i monoterapi och reducerad dos för att uppnå minskad fibrosprogression pågår men det kommer att ta flera år innan dessa kan utvärderas. 3. Manns M, McHutchison J, Gordon S et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001;358: Hadziyannis et al. Peginterferon alfa-2a (40KD) plus ribavirin in chronic hepatitis C: A randomised study of the effect of treatment duration and ribavirin dose. (Roche, data on file). 5. Martin P, Mitra S, Farrington K et al. Pegylated (40kDa) interferon alfa-2a (PEGASYS) is unaffected by renal impairment. Hepatology 2000;32:370A. 6. Lamb MW, Marks IM, Wynohradnyk L et al. Peginterferon alfa-2a (40kD) (PEGASYS) can be administered safely in patients with end-stage renal disease. Abstract AASLD 52nd Annual Meeting, November 9 13th 2001, Dallas, USA. 7. Bruchfeld A, Ståhle L, Andersson J, Schvarcz R. Ribavirin teatment in dialysis patients with chronic hepatitis C virus infection a pilot study. J Viral Hepatitis 2001;8: Bruchfeld A, Lindahl K, Schvarcz R, Svensson JO, Ståhle L. Dosage of ribavirin in patients with hepatitis C should be based on renal function: a population pharmacokinetic analysis. Ther Drug Monit 2002, in print. 9. Ferenci P, Shiffman ML, Fried MW et al. Early prediction of response to 40 kda peginterferon alfa-2a plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C. Abstract AASLD November 10 13, 2001, Dallas, Texas, USA. Referenser 1. Information från Läkemedelsverket nr 6: Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347: Behandling av hepatit C-virusinfektion hos barn BJÖRN FISCHLER Den samlade kunskapen om hepatit C-virusinfektion (HCV) hos barn och ungdomar är fortfarande begränsad jämfört med den för vuxna patienter. Här sammanfattas tillgänglig information rörande prevalens, naturalförlopp och behandling vid pediatrisk HCV-infektion, med tonvikt på data publicerade efter föregående litteraturgenomgång från Läkemedelsverket/RAV 1999 (1). Epidemiologi Befintliga seroprevalensstudier anger en låg förekomst av antikroppar (<0,5%) mot HCV bland förmodat friska barn i såväl Sydeuropa som Sydostasien (1 3), något högre (0,5 1%) i bl.a. Mexico och Saudi-Arabien (1) och upp till 10% i delar av Afrika (1,4). Svenska prevalensstudier saknas fortfarande, men i en enkät till svenska barn- och infektionskliniker identifierades år 2001 cirka 80 barn under 18 år med kronisk hepatit C. 38 Information från Läkemedelsverket 1:2003

11 Behandling av hepatit C-virusinfektion hos barn Den tidigare beskrivna riskökningen för HCVsmitta bland barn behandlade med blodprodukter förväntades sjunka i och med införandet av adekvata screeningmetoder för blod- och plasmadonatorer (1). Sålunda sågs redan i slutet av 1990-talet i Italien att denna smittvägs relativa betydelse i förhållande till mor-barn överförd smitta sjunkit (5). Risken för vertikal transmission från HCV-infekterad mor till barn har i ett stort antal undersökningar legat kring 5%, med en ökning till uppemot 25% vid samtidig maternell hiv-infektion (6). Det finns idag inga entydiga data rörande mödrar med enbart HCV-infektion som stödjer vare sig rutinmässig kejsarsnittförlossning eller avhållsamhet från amning. Sådana åtgärder är däremot av värde vid samtidig maternell hiv-infektion (7). Bristen på möjliga interventionsstrategier gör att allmän screening för anti- HCV bland gravida mödrar ej praktiseras i Sverige idag. Endast gravida inom s.k. riskgrupper testas. Detta innebär i sin tur att ett antal oidentifierade barn årligen smittas. Klinisk och histopatologisk utveckling Risken för utveckling av kronicitet efter erhållen HCV-infektion tycks inte vara lägre hos barn än hos vuxna. I de studier där ett adekvat antal patienter följts anges risken ligga på 60 80%. Detta gäller även barn som smittats av sina mödrar (8 9). Kliniska symtom i form av ikterus tillhör undantagen vid pediatrisk HCV-infektion (1). Däremot är det vanligt med måttliga, fluktuerande transaminasstegringar, som sällan eller aldrig sammanhänger med tecken på leversvikt (1,8). Kunskaperna om histopatologisk utveckling begränsas i hög grad till patienter med transaminasstegring. Studier på patienter utan annan åkomma än HCV visar på förekomst av milda-måttliga förändringar såväl avseende inflammation (grad 1 2 av 4) som fibrosutveckling (stadium 1 2 av 4) vid biopsi utfört fyra till åtta år efter förmodat smittotillfälle (1,8). En mindre pilotstudie med upprepade biopsier över tid på samma patienter visade dock något oroande tilltagande fibros (10). Hos patienter med annan underliggande sjukdom, t.ex. thalassemi eller genomgången malignitet ses även på kort sikt mer allvarlig histologisk utveckling, inklusive cirros (1). Behandling Den mest väldokumenterade behandlingen för kronisk HCV-infektion hos barn utgörs av monoterapi med konventionellt IFN. I en nyligen publicerad analys av 27 tillgängliga studier med totalt 366 behandlade barn noterades virologiskt svar vid avslutad behandling hos 54% (11). Vid uppföljning efter minst sex månader var 36% virusfria (27% om genotyp 1, 70% om annan genotyp). Fem av 105 (5%) obehandlade barn blev av med viruset spontant. Noterbart är att andelen utan virologiskt svar (non-responders) bland patienter med genotyp 1 var under 50%. Doseringen av alfa-ifn var i de flesta studier 3 milj enheter per m 2 kroppsyta, tre ggr/ vecka och behandlingstiden tolv månader. När det gäller kombinationsbehandling med konventionellt IFN och ribavirin finns ett mindre antal pilotstudier publicerade. Christensson och medarbetare kombinationsbehandlade elva barn med genomgången malignitet och HCV-infektion i tolv månader (12). Sju (varav två med genotyp 1b) av elva barn uppvisade kvarstående virologiskt svar vid uppföljning sex till tolv månader efter avslutad behandling, övriga var non-responders (tre barn med genotyp 1b) eller hade non-sustained response (ett barn med genotyp 4a). I en annan studie med snarlik patientgrupp och behandlingsregim noterades kvarstående virologiskt svar hos sex av tolv barn (13). Liknande resultat beskrevs också nyligen i en turkisk studie (14), samt i en interimsrapport från en större multicenterstudie av kombinationsbehandlade barn (15). En studie i abstractform beskriver signifikant högre andel kvarstående virologiskt svar vid kombinationsbehandling jämfört med monoterapi (sju av tio v.s. två av elva) (15). Doseringen av ribavirin har i dessa studier legat kring 15 mg/kg och dygn, interferondosen såsom ovan och behandlingstiden varit tolv månader. I linje med utvecklingen på vuxensidan torde behandling med pegylerat IFN, sannolikt med tilllägg av ribavirin ge ytterligare förbättrat resultat. I nuläget finns dock inga publicerade data avseende dosering och säkerhet. Subjektiva biverkningar av monoterapi med IFN, såsom sjukdomskänsla, feber, trötthet och nedsatt aptit tycks relativt vanliga, men leder sällan till avbrytande av behandlingen (17). Dock tycks aptitminskningen, eventuellt i kombination med interferonets tillväxthämmande effekt påverka såväl viktsom längdutveckling. Denna negativa effekt försvinner efter avslutad behandling, men åtminstone vid Information från Läkemedelsverket 1:

12 Behandling av hepatit C-virusinfektion hos barn tolv månaders behandling, vilket använts i de flesta studier, ses hos en mindre andel patienter ingen fullständig återhämtning till ursprunglig tillväxtkanal (17). Därav rekommenderas att man avstår från behandling i tillväxtintensiva perioder, såsom före tre års ålder och i pubertet. Vid kombinationsbehandling ses förväntade additiva biverkningar i form av hemolys, vilket i sig sällan föranleder avbrytande. Data saknas huruvida avbrytande är vanligare vid kombinationsbehandling än vid monoterapi. Sammanfattningsvis är behandlingseffekten vid IFN-monoterapi bättre än motsvarande för vuxna. Sannolikt kommer dock kombinationsbehandling inom kort visa sig vara mer effektivt än monoterapi. Referenser 1. Fischler B. Barn med hepatit C. Information från Läkemedelsverket 1999;6: Dominguez A, Bruguera M, Vidal J, Plans P, Salleras L. Community-based seroepidemiological survey of HCV infection in Catalonia, Spain. J Med Virol 2001;65: Tanaka E, Kiyosawa K, Soeyama T et al. Prevalence of antibody to hepatitis C virus in Japanese schoolchildren: comparison with adult blood donors. Am J Trop Med Hyg 1992;46: Kitundu J, Msengi A, Matee M et al. Post-transfusion hepatitis C seroprevalence in Tanzanian children. Ann Trop Paediatr 2001;4: Bortolotti F, Iorio R, Resti M et al. Italian Observatory for the Epidemiology of Hepatitis C Virus Infection. An epidemiological survey of hepatitis C virus infection in Italian children in the decade J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;32: Thomas SL, Newell ML, Peckham CS Ades AE, Hall AJ. A review of hepatitis C virus (HCV) vertical transmission: risks of transmission to infants born to mothers with and without HCV viremia or human immunodeficiency virus infection. Int J Epidemiol 1998;27: Tovo PA, Pembrey L, Newell ML. European Paediatric Hepatitis C Virus Infection Network (EPHN). Effects of mode of delivery and infant feeding on the risk of mother-to-child transmission of hepatitis C virus. Br J Obstetr Gynaecol 2001;108: Bunn S, Sira J, Kelly DA. Paediatric hepatitis C a single centre experience. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;34:432 (Abstract). 9. Tovo PA, Pembrey L, Newell ML. European Paediatric Hepatitis C Virus Infection Network (EPHN). Persistence rate and progression of vertically acquired hepatitis C infection. J Infect Dis 2000; 181: Bunn S, Hubscher S, Kelly DA. The progression of hepatic inflammation and fibrosis in children with hepatitis C. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;31:53 (Abstract). 11. Jacobson KR, Murray K, Zellos A, Schwarz KB. An analysis of published trials of interferon monotherapy in children with chronic hepatitis C. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;34: Christensson B, Wiebe T, Åkesson A, Widell A. Interferon-a and ribavirin treatment of hepatitis C in children with malignancy in remissin. Clin Infect Dis 2000;30: Lackner H, Moser A, Deutsch J. Interferon-alpha and ribavirin in treating children and young adults with chronic hepatitis C after malignancy. Pediatrics 2000;106:E Suoglu D, Elkabes B, Sokcu S, Saner G. Does interferon and ribavirin combination therapy increase the rate of treatment response in children with hepatitis C. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;34: Bunn S, Kelly D, Murray KF et al. Safety, efficacy and pharmacokinetics of interferon alfa-2b and ribavirin in children with chronic hepatitis C. Hepatology 2000;32(4): 350(Abstract). 16. Woynarowski M, Socha J, Kuydowicz J et al. Interferon+ribavirin versus interferon alone treatment of chronic HCV infection in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;32:48 (Abstract). 17. Iorio R, Pensati P, Botta S et al. Side effects of alphainterferon therapy and impact on health related quality of life in children with chronic viral hepatitis. Pediatr Infect Dis 1997;16: Information från Läkemedelsverket 1:2003