Läkemedelsbehandling av hepatit C- virusinfektion hos vuxna och barn bakgrundsdokumentation

Transkript

1 Läkemedelsbehandling av hepatit C- virusinfektion hos vuxna och barn bakgrundsdokumentation BAKGRUNDSDOKUMENTATION Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Naturalförlopp och behandlingsindikationer vid hepatit C Rune Wejstål, Gunnar Norkrans Sofosbuvir och simeprevir för behandling av kronisk hepatit C Filip Josephsson Behandling av patienter med hepatit C-orsakad levercirros Soo Aleman Antiviral behandling av patienter före och efter levertransplantation Maria Castedal, Ola Weiland Läkemedel och läkemedelskombinationer för HCV-behandling i sen utvecklingsfas Ola Weiland Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET

2 Naturalförlopp och behandlingsindikationer vid hepatit C Rune Wejstål, Gunnar Norkrans Sammanfattning De flesta individer som smittas med hepatit C-virus utvecklar en kronisk infektion. Denna har ett livslångt förlopp och ger i allmänhet en långsamt tilltagande fibrosutveckling i levern. En bedömning av varje patients fibrosutveckling är väsentlig för att kunna behandla infektionen i rätt tid för att undvika utveckling av allvarlig leversjukdom, i första hand sviktande leverfunktion eller hepatocellulär cancer. Framgångsrik behandling innebär även att patienten blir smittfri. Nya metoder för icke-invasiv bedömning av fibros har utvecklats och minskat behovet av leverbiopsi. Med nya effektiva läkemedel som nu introduceras kommer fler att tolerera behandlingen och fler att läka ut sin infektion. Alla patienter behöver sannolikt inte behandling, men vid signifikant fibrosutveckling bör behandling ges redan nu. Naturalförlopp För att kunna belysa behandlingsindikationerna måste man klargöra naturalförloppet hos hepatit C-virus (HCV)-smittade, både i gruppen som helhet och hos den individuella patienten. Hepatit C leder, hos majoriteten av dem som smittas, till en kronisk infektion där senare spontant tillfrisknande är mycket ovanligt. Den akuta infektionen är oftast asymtomatisk (hos 80 %), varför den sällan upptäcks. I det akuta skedet, särskilt inom sex månader men i enstaka fall upp till tolv månader, läker infektionen spontant ut (hos upp till 50 % av de smittade). Andelen spontan utläkning under det akuta skedet beror på vilken population som studeras men tycks i genomsnitt ligga kring 25 %. I en litteraturgenomgång redovisas 31 studier på vuxna patienter, med en genomsnittlig utläkningsfrekvens på 26 % (1). Vid akut symtomatisk infektion läkte fler (31 %) än vid asymtomatisk posttransfusionshepatit (18 %). Kvinnor läkte ut i större utsträckning än män (40 % vs. 19 %), men ingen skillnad sågs avseende HCV-genotyp eller ålder. I en annan studie av 632 patienter med akut HCV-infektion läkte 25 % inom ett år (2). Här sågs att kvinnor, IL 28B CC-genotyp och HCV-genotyp 1 oftare läkte ut. Inverkan av HCV-genotyp och IL 28B var störst hos kvinnor. I en stor pågående retrospektiv-prospektiv studie av unga kvinnor som fick HCV-genotyp 1-kontaminerat anti-d-immun-globulin i Tyskland i slutet av 70 talet, sågs spontan utläkning hos cirka 50 % (3,4). Liknande siffror ses i en motsvarande patientgrupp följd på Irland (5). När den kroniska infektionen etablerats leder den till en oftast långsamt progredierande sjukdom, där inflammationen i levern leder till en tilltagande fibros (6). Hastigheten varmed fibrosutveckling sker varierar mycket mellan olika individer och ett flertal faktorer har identifierats som skyndar på fibrosutvecklingen (Tabell I). Efter i allmänhet flera decennier kan fibrosen övergå till levercirros, vilket, beroende på vilken typ av population som studerats, ses hos cirka 4 % efter 20 års sjukdomsduration (7). Lägst frekvens levercirros ses bland kvinnor och unga individer. I den tyska studien av anti-d-immun-globulinsmittade unga kvinnor sågs efter 25 år overt levercirros hos endast 0,5 % av patienterna, men hos 9,3 % efter 35 år (3,4). Naturalförloppsstudierna blir svårare att värdera allt eftersom effektiv behandling nu ges, framförallt till dem med svårare sjukdom, och de långtidsuppföljda obehandlade patienterna blir färre. Fibrosutvecklingen sker gradvis och vid histologisk bedömning (leverbiopsi) används olika kriterier för stadieindelning av fibrosen. I Sverige används i allmänhet kriterier enligt Ludwig och Batts, vilket ganska väl motsvarar den mer internationellt använda Metavirskalan. Stadieindelning sker enligt en femgradig skala där F0 1 avser ingen eller minimal fibros, F2 måttlig fibros, F3 fibros med bryggbildning och F4 cirros. I denna skala finns ingen tydlig linjär kvantitativ relation mellan stadierna vad gäller mängden fibros i levervävnaden. Flera studier visar att fibrosprogressionen mellan stadierna i början sker mycket långsamt, men efter att ha nått stadium F2, och framförallt F3, sker progressen snabbare. I en metaanalys av histologisk fibrosprogression vid kronisk hepatit C uppskattades att 16 % utvecklar cirros efter 20 år och 41 % efter 30 år (8). Det går således betydligt snabbare senare i förloppet. Om patienten utvecklar cirros finns en årlig risk för utveckling av hepatocellulärt carcinom (HCC) på cirka 1 4 % och en femårig kumulativ risk i USA och Europa på 17 % (9). Det finns även risk för sviktande leverfunktion som i slutstadiet leder till döden om patienten inte kan levertransplanteras. Även vid HCC används i vissa fall transplantation som led i en behandling, men generellt är femårsöverlevnaden vid HCC låg, mindre än 15 %. I Sverige har knappt 30 % av de som levertransplanteras kronisk hepatit C. I Tabell I redovisas de vanligaste faktorerna (6) som tycks försämra prognosen vid kronisk hepatit C. Speciellt högt alkoholintag, påtaglig inflammation i levern och samtidig immunosuppression ökar risken för snabbare fibrosutveckling. Yngre personer har ett långsammare förlopp. Även infektion med genotyp 3 (ofta associerat med leversteatos) har sämre prognos (10). Kaffe anses minska fibrosutvecklingen (11). Förutom risken för cirros och HCC förekommer associerade extrahepatiska manifestationer av hepatit C, vanligast kryoglobulinemi och glomerulonefrit. Vid samkörning av nationella dödsorsaks- och diagnosregister i Sverige, var speciellt non-hodgkin-lymfom och multipelt myelom överrepresenterat bland hepatit C-smittade (). En högre dödlighet sågs generellt bland hepatit C-patienter, särskilt avseende leverrelaterad död (35 gånger högre risk jämfört med normalbefolkningen) (13). INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 2014

3 Tabell I. Faktorer som skyndar på fibrosutvecklingen vid kronisk hepatit C. Högt alkoholintag eller alkoholism Inflammation i levern (lägre progression om normala ALAT-nivåer eller mindre inflammation histologiskt) Immunosuppression Högre ålder vid smittotillfället Högre ålder under uppföljning Manligt kön HIV- eller hepatit B-co-infektion Genetiska faktorer Diabetes mellitus, insulinresistens Fetma, leversteatos Genotyp 3-infektion Rökning Även utan cirros finns flera studier som visar att livskvaliteten är sänkt hos de kroniskt infekterade patienterna och att denna förbättras om infektionen behandlas och läker ut (14). Kognitiv dysfunktion, trötthet och depression är vanligare hos patienter med kronisk hepatit C. Studier har även påvisat HCV-RNA i hjärnvävnad och cerebrospinalvätska, vilket kan tyda på att HCV även replikerar i centrala nervsystemet (15). Det förefaller som att några patienter utvecklar en kronisk ockult hepatit C-virusinfektion, där dock olika studier ger motsträviga resultat och mekanismerna för eventuell viruspersistens är oklara (16). Dessa individer är HCV-RNA-negativa i serum men har påvisbart HCV-RNA i levervävnad eller perifera mononukleära blodceller (PBMC). Den kliniska signifikansen av ockult hepatit C är fortfarande oklar. Bedömning av fibrosutvecklingen hos den enskilde patienten Fibrosskattning är viktig eftersom fibrosstadiet är den bästa prediktorn för sjukdoms progression vid kronisk hepatit C och är därför även en väsentlig del av prioritering inför behandling av sjukdomen. Icke-invasiv fibrosskattning med elastografi (mätning av leverstyvhet), eventuellt i kombination med serumbiomarkörer, kan oftast ersätta leverbiopsi (17 18). Testerna bör ha god prestanda att detektera F2 F4 eftersom behandlingen då anses indicerad. Särskilt viktigt är att precisionen är mycket god för F4. Testernas tillförlitlighet/precision, prediktionsvärden och prestanda med sannolikhetskvoter och/eller grafisk beskrivning i form av ROC-kurvor (ROC: Receiver operating characteristics) redovisas (19 21). Som exempel visas AUROCvärden för de tre mest studerade metoderna i Tabell II. ROC redovisar grafiskt testmetodernas prestanda i en ROC-kurva. Om arean under ROC-kurvan (AUROC) är > 0,9 är testen utmärkta, om 0,8 0,9 goda, om 0,7 0,8 acceptabla och därunder dåliga. De mest utvärderade icke-invasiva markörerna är det enkla Aspartate Aminotransferase to Platelet Ratio Index (APRI) samt FibroTest, vilket är ett patenterat kommersiellt tillgängligt test samt elastografi (med FibroScan). I Tabell III ses bland annat prediktiva värden för diagnostik av F4 med dessa test. Olika cut off-värden påverkar de prediktiva värdena. Tabell II. AUROC-värden för tre validerade ickeinvasiva metoder (19, 20) AUROC F2 F4 F3-F4 F4 APRI 0,77 0,80 0,83 FibroTest 0,79 0,86 FibroScan 0,84 0,89 0,94 En evaluerbar elastografi har bättre prestanda (AUROC) än serumbiomarkörer både för F4 och för F2 F4. En nackdel med FibroScan är dock att drygt 15 % av undersökningarna tidigare ej varit tolkningsbara (22). Undersökarträning och teknisk utveckling (med probe för överviktiga) kan avsevärt förbättra dessa resultat. Falskt förhöjda värden med FibroScan erhålles om föda intagits 2 3 timmar före undersökningen och även inflammation med förhöjda ALAT-nivåer i blodet påverkar mätningsresultatet, trots att undersökningen är tekniskt fullgod. Skillnader i prestanda mellan olika serumbiomarkörer är relativt liten och resultat som bygger på indexformler med enkla rutinprov skiljer sig endast måttligt från väsentligen kostsammare kommersiella test. Om elastografi är tillgänglig finns alltså inget egentligt behov av kommersiella serumbiomarkörer. En kombination av elastografi och en serummarkör kan sannolikt förebättra prestanda något. Det tycks även gälla för en kombination av två olika serummarkörer (23 25), vilket kan bli aktuellt om FibroScan-utrustning saknas eller undersökning inte ger evaluerbart resultat. Det är dock angeläget att man gör en rimlighetsbedömning av resultaten av den icke-invasiva fibrosskattningen utifrån anamnes, status och andra laboratoriedata i relation till eventuell förekomst av faktorer som är associerade till fibros och fibrosprogression. Icke-invasiv fibrosskattning har större precision att identi- INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET

4 fiera F4 jämfört med mindre avancerad fibros. Trots detta, och svårigheten att välja rätt cut off-värden för stadiediagnostiken, så är det användbart i klinisk verksamhet. Behandlingsindikationer Behandlingen syftar framför allt till att genom att läka ut infektionen, hejda fortsatt fibrosutveckling och undvika framtida sviktande leverfunktion eller cancerutveckling. Den kroniska sjukdomen påverkar även livskvaliteten enligt flera studier och framgångsrik behandling förbättrar denna (14). Risken för smittöverföring till sexualpartner eller från mamma till barn i samband med förlossning försvinner också. Akut hepatit C Flera studier har visat att behandling av akut hepatit C inom veckor från diagnos, i mycket hög utsträckning (> 80 %) leder till utläkning och således förhindrar övergång till kronisk hepatit (26, 27). Behandlingsstart senare än veckor efter diagnos ger sämre resultat. Cirka 50 % av patienterna med akut hepatit C är redan anti-hcv-positiva vid diagnos, varför bedömningen måste grundas på eventuellt tidigare negativt anti-hcv och klinik eller höga laboratorieparametrar förenliga med akut hepatit (HCV-RNA, ALAT, ASAT och bilirubin). Gynnsamma faktorer för spontan utläkning inkluderar symtomatisk akut sjukdom, kvinnligt kön, låg ålder och IL28B CC-genotyp. De flesta behandlingsstudier har undersökt patienter med symtomatisk akut infektion och i allmänhet räcker monoterapi med pegylerat interferon under veckor, oberoende av HCVgenotyp (27, 28). Eftersom många patienter trots allt läker ut spontant rekommenderas i allmänhet att avvakta med behandling upp till veckor i väntan på eventuell spontan utläkning (27, 29). Att vänta veckor ger något sämre utläkning än omedelbar behandlingsstart, men man slipper onödig behandling för många patienter (29). Studier av behandling med direktverkande antiviraler vid akut hepatit C saknas. Kronisk hepatit C Med de nyligen registrerade och i en snar framtid kommande direktverkande antivirala läkemedlen kommer sannolikt > 90 % av patienterna med kronisk hepatit C att kunna botas, med till synes kortare och mer biverkningsbefriade behandlingsregimer. Kontraindikationerna är färre och bättre tolerabilitet kan förväntas. Med relativt höga kostnader per behandling och många smittade patienter i Sverige, innebär en utökad behandling dock stora kostnader. Alla patienter kommer inte att utveckla cirros eller allvarlig leversjukdom, även om andelen ökar med stigande ålder och sjukdomsduration. Varje patient måste därför bedömas utifrån risken att utveckla allvarlig leversjukdom och erbjudas behandling så tidigt att allvarlig progress undviks. Det är således viktigt att man gör en bedömning av patientens fibrosutveckling och med vilken hastighet denna progredierar (se tidigare avsnitt). I vissa fall kan man då avstå från att starta behandling nu och istället avvakta eventuell progress av sjukdomen alternativt nya, bättre framtida behandlingsmetoder. Behandlingsindikationer 1. Behandling baserad på fibrosstadium I första hand behandla patienter med fibrosstadium motsvarande F3 4. I andra hand behandla dem med måttlig fibros, motsvarande F2. I tredje hand behandla dem med ingen eller obetydlig fibros, motsvarande F0 1. Patienter med stadium F3 4 löper relativt stor risk att inom de närmaste åren utveckla hepatocellulär cancer och/eller sviktande leverfunktion. 2. Behandling på grund av extrahepatiska manifestationer av hepatit C Detta gäller särskilt patienter med kryglobulinemi eller glomerulonefrit. 3. Behandling på annan indikation Detta kan vara för att ta bort eventuell smittrisk, till exempel för en fertil kvinna inför graviditet eller IVF-behandling. Även vid en stark önskan hos patienten att av psykosociala skäl bli av med sin infektion eller för att höja livskvaliteten. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på 26 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 2014

5 Tabell III. Non-invasiva test Cut-offs Pat med cirros (n = 70) Pat utan cirros (229) Sens. (%) Spec. (%) PPV (%) NPV (%) Korrekt klassificering FibroScan (kpa) (Failure n = 10) <,5,5 < 14,6 14, % 89 % FibroTest > 0,75 0,75 APRI < 1,0 Ej klassat 2, % % (Castera L et al. J Hepatol 2009;50:59-68, ref 26) Referenser 1. Micallef JM, Kaldor JM, Dore GJ. Spontaneous viral clearance following acute hepatitis C infection: a systematic review of longitudinal studies. J Viral Hepatitis 2006;13: Grebely J, Page K, Sacks-Davis R, et al. The effects of female sex, viral genotype, and IL28B genotype on spontaneous clearance of acute hepatitis C virus infection. Hepatology 2014;59: Wiese M, Grungreiff K, Guthoff W et al. Outcome in a hepatitis C (genotype 1b) single source outbreak in Germany-a 25-year multicenter study. J Hepatol 2005;43: Wiese M, Fischer J, Löbermann M, et al. Evaluation of liver disease progression in the German hepatitis C virus (1b)-contaminated anti-d cohort at 35 years after infection. Hepatology 2014;59: Kenny-Walsh E. Clinical outcomes after hepatitis C infection from contaminated anti-d immune globulin. Irish Hepatology Research Group. N. Engl J Med 1999;340: Seeff LB. The history of the natural history of hepatitis C ( ). Liver International 2009;29(s1): Freeman AJ, Dore GJ, Law MG, et al. Estimating progression to cirrhosis in chronic hepatitis C virus infection. Hepatology 2001;34: Thein H-H, Yo Q, Dore GJ, et al. Estimation of stage-specific fibrosis progression rates in chronic hepatitis C virus infection: a meta-analysis and meta-regression. Hepatology 2008;48: Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, et al. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: Incidence and risk factors. Gastroenterology 2004;7:S35- S Bochud PY, Cai T, Overbeck K, et al. Genotype 3 is associated with accelerated fibrosis progression in chronic hepatitis C. J Hepatol 2009;51: Freedman ND, Everhart JE, Lindsay KL, et al. Coffee intake is associated with lower rates of liver disease progression in chronic hepatitis C. Hepatology 2009;50: Duberg A-S, Nordström M, Törner A, et al. Non-Hodgkin s lymphoma and other nonhepatic malignancies in Swedish patients with hepatitis C virus infection. Hepatology 2005;41: Duberg A-S, Törner A, Davidsdottir L, et al. Cause of death in individuals with chronic HBV and/or HCV infection, a nationwide community-based register study. J Viral Hepatitis 2008;15: Spiegel B, Younossi ZM, Hays RD, et al. Impact of hepatitis C on health related quality of life: A systematic review and quantitative assessment. Hepatology 2005;41: Fletcher NF and McKeating JA. Hepatitis C virus and the brain. J Viral Hepatitis 20;19: Welker M-W and Zeuzem S. Occult hepatitis C: How convincing are the current data? Hepatology 2009;49: Sebastiani G, Alberti A. How far is noninvasive assessment of liver fibrosis from replacing liver biopsy in hepatitis C? J Viral Hep 20;19(suppl 1): Castera L. Noninvasive methods to assess liver disease in patients with hepatitis B or C. Gastroenterology 20;152: Chou R, Wasson N. Blood tests to diagnose fibrosis or cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection. Ann Intern Med 2013;158: Friedrich-Rust M, Ong M-F, Martens S et al. Performance of transient elastography for the staging of liver fibrosis: A meta-analysis. Gastroenterology 2008;134: SBU Alert-rapport nr Transient elastografi vid misstänkt leverfibros och levercirros Castéra L, Foucher J, Barnard P-H, et al. Pitfalls of liver stiffness Measurement: A 5-year prospective study of 13,369 examinations. Hepatology 2010;51: Castéra L, Sebastiani G, Le Bail B, et al. Prospective comparison of two algorithms combining non-invasive methods for staging liver fibrosis in chronic hepatitis C. J Hepatol 2010;52: Sebastiani G, Halfon P, Castera L et al. Safe biopsy: A validated method for large-scale staging of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology 2009;49: Calès P, Boursier J, Ducancelle A, et al. Improved fibrosis staging by elastometry and blood test in chronic hepatitis C. Liver Int 2014;34: Castéra L, Le Bail B, Roudot-Thoraval F. Early detection in routine clinical practice of cirrhosis and oesophageal varices in chronic hepatitis C: Comparison of transient elastography (FibroScan) with standard laboratory tests and non-invasive scores. J Hepatol 2009;50: Corey KE, Mendez-Navarro J, Gorospe EC, et al. Early treatment improves outcomes in acute hepatitis C virus infection: a meta-analysis. J Viral Hepatitis 2010;17: Wiegand J, Deterding K, Cornberg M, et al. Treatment of acute hepatitis C: the success of monotherapy with (pegylated) interferon a. J Antimicrob Chemoter 2008;62: Deterding K, Gruner N, Buggisch P, et al. Delayed versus immediate treatment for patients with acute hepatitis C: a randomised controlled non-inferiority trial. Lancet Infect Dis 2013;13: INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET

6 Sofosbuvir och simeprevir för behandling av kronisk hepatit C Filip Josephsson I detta dokument diskuteras data som låg till grund för det europeiska godkännandet av Sovaldi (sofosbuvir) och Olysio (simeprevir). Virologisk bakgrund Sofosbuvir är en nukleotid som är analog till RNA-byggstenen uridin. Substansen är en prodrug vilket innebär att biotransformation behövs för att substansen ska få sin aktiva form. Efter intracellulär fosforylering utövar sofosbuvir sin aktivitet som trifosfat, genom hämning av hepatit C-virus (HCV)-RNA-polymeras, även kallat för NS5B. Sofosbuvir har pangenotypisk aktivitet och uppvisar en mycket hög resistensbarriär som för närvarande är unik bland direktverkande antiviraler mot HCV. Således är EC 50 (den läkemedelskoncentration som ger 50 % hämning av replikation) i replikonsystemet likartad för alla studerade (sub-) genotyper. Samma resistensmekanism ses in vitro i alla genotyper selektion av S282T (det vill säga att till följd av en mutation i genen som kodar för enzymet ersätts aminosyran serin av treonin i position 282 i enzymets aminosyrasekvens). Detta ger endast partiell resistens in vivo. Inga kända, naturligt förekommande virala polymorfismer påverkar sofosbuvirs aktivitet. Likartad viral kinetik in vivo har setts oavsett viral genotyp. Virologisk svikt under pågående behandling är mycket ovanlig i alla genotyper. Vid relaps sker detta, med sällsynta undantag, utan fenotypisk resistens oavsett genotyp. Sofosbuvir har som enda direktverkande antiviral visats bevara sin effekt vid återbehandling. Simeprevir är en hämmare av HCV:s proteas (NS3/4A), och tillhör således samma bredare klass som tidigare godkända telaprevir och boceprevir. Till skillnad från de senare är dock simeprevir, sett till molekylstrukturen, en makrocyklisk och inte linjär hämmare. Den kliniska resistensprofilen är likväl överlappande med telaprevirs och boceprevirs. Simeprevir uppvisar inte pangenotypisk aktivitet. EC 50 - värden i HCV-replikonet är högre för genotyp 2 och 3 än för genotyp 1. In vitro-aktiviteten mot genotyp 4 är dock likartad med genotyp 1. Monoterapidata visar att simeprevir fullständigt saknar klinisk aktivitet mot genotyp 3. Vid svikt med genotyp 1 selekteras virus med mutationer som leder till aminosyrasubstitution i enzymets position 155 eller 168, vilket är karaktäristiskt för makrocykliska NS3/4Ahämmare. Sofosbuvir och simeprevir vid behandling av genotyp 1-infektion hos patienter med kompenserad leversjukdom Den pivotala studien av genotyp 1 vid marknadsgodkännandet för sofosbuvir var NEUTRINO. Studien inkluderade även enstaka patienter med genotyp 4 6. I denna singelarmade prövning gavs sofosbuvir 400 mg per dag (liksom i övriga fas-iii-studier) tillsammans med peginterferon alfa-2a och ribavirin i tolv veckor till 327 patienter med kompenserad leversjukdom. I Tabell I jämförs de viktigaste baseline-karaktäristika i NEUTRINO-studien med de som förelåg i ADVANCE respektive SPRINT-2 studien, som var pivotala för telaprevirs respektive boceprevirs godkännande i behandlingsnaiva patienter med genotyp 1 infektion. Det framgår att patienterna i NEUTRINO ingalunda var att betrakta som mer lättbehandlade än de som inkluderades i ADVANCE och SPRINT. Andelen patienter med SVR (virusfrihet veckor efter avslutad behandling) redovisas i Tabell II. Tolv veckors behandling med den aktuella kombinationen var betydligt mer vältolererat än totalt 48 veckors behandling med telaprevir eller boceprevir i kombination med peginterferon och ribavirin. Den SVR-nivå som nåddes totalt sett var 10 15% högre än den som sågs vid behandling med telaprevir och boceprevir, trots väsentligt kortare behandling. Tabell I. Jämförelse av prognostiskt betydelsefulla baseline-data i studierna NEUTRINO, ADVANCE och SPRINT-2. NEUTRINO ADVANCE SPRINT-2 Medianålder Svart/afroamerikan 16,5 % 9 % 14 % Cirros 16,7 % 6 % 5 % Median baseline HCV-RNA 6,6 log 10 IU/mL 6,4 log 10 IU/mL 6,5 log 10 IU/mL* IL28B non C/C genotyp 71 % 72 %** 72 %** * geometriskt medelvärde, ** baserad på post hoc-farmakogenetiksubstudier som inkluderade ett begränsat antal patienter. 28 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 2014

7 Tabell II. SVR veckor efter avslutad behandling i NEUTRINO. Andel med SVR Hela populationen 296/327 (90,5 %) Ej cirros 253/273 (92,7 %) Cirros 43/54 (79,6 %) Genotyp 1a 206/225 (91,6 %) Genotyp 1b 55/66 (83,3 %) Genotyp 4, 5 eller 6 34/35 (97,1 %) NEUTRINO-studien innehöll inga behandlingserfarna patienter. Såtillvida att tidigare exponering för andra antiviraler, inklusive peginterferon och ribavirin, inte förväntas ge korsresistens mot sofosbuvir, och inte förväntas påverka effekten av peginterferon och ribavirin vid återbehandling, kan sådana patienter emellertid anses vara representerade i en behandlingsnaiv population. Som förväntat uppvisar patienter med en historia av behandlingssvikt snarare än kurativ behandling, en högre prevalens av baseline-karaktäristika som kopplas till en lägre sannolikhet för SVR vid behandling av kronisk hepatit C. Det är således av visst intresse att av de patienter i NEUTRINO-studien som hade IL28 non C/C genotyp samt virusnivå i plasma > IU/ml vid baseline och METAVIR F3/F4, nådde 71 % (37/52) SVR. Simeprevirs utvecklingsprogram spänner över skiftet i behandlingsparadigm från interferonbaserade till interferonfria regimer. Då de interferonbaserade studierna är av begränsad relevans för dagens praktik, beskrivs här endast COSMOS-studien, där simeprevir studerades i kombination med sofosbuvir. Denna prövning inkluderade två kohorter av patienter med genotyp 1-infektion; en första med tidigare null responders på peginterferon och ribavirin som inte hade avancerad leversjukdom (METAVIR < F3). En andra kohort inkluderade behandlingsnaiva patienter och tidigare null responders enligt ovan, som hade METAVIR F3 F4 och kompenserad leversjukdom. Patienterna i COSMOS-studien randomiserades till en av fyra behandlingsregimer: a) simeprevir 150 mg/dag och sofosbuvir 400 mg/dag i veckor b) enligt (a), fast i veckor c) simeprevir, sofosbuvir i doser som ovan, och ribavirin 1 000/1 200 mg per dag i veckor d) enligt (c), fast i veckor Således var detta en jämförelse mellan olika behandlingsdurationer och regimer. Ingen interferonbaserad komparator fanns. En jämförelse mellan baseline-karaktäristika i COS- MOS respektive NEUTRINO (Tabell III) visar dock tydligt att patienterna i COSMOS-studien vilket var förväntat givet inklusionskriterierna var mer svårbotade än patienterna i NEUTRINO. I COSMOS-studien var 7/167 patienter tidigare null responders på peginterferon och ribavirin. Eftersom denna tidigare behandling inte i sig påverkar respons på en följande behandling (det vill säga, den uppvisar ingen korsresistens med sofosbuvir eller simeprevir) kan studiepopulationen i COSMOS även betraktas som ett urval av särskilt svårbotade patienter ur en generell population av patienter med kronisk hepatit C och kompenserad leversjukdom, som selekterats på basen av tidigare behandlingsrespons. Minst lika god effekt förväntas hos patienter som är mindre svårbotade. Dessa data är således relevanta för alla patienter som inte tidigare behandlats med potentiellt korsresistenta läkemedel, till exempel telaprevir och boceprevir. Behandlingsutfallet redovisas i Tabell IV. Det är anmärkningsvärt att SVR hos cirrotiker var lika högt som för icke-cirrotiker. Också hos cirrotiker som även var tidigare null responders på peginterferon och ribavirin, nåddes SVR hos 21/23 (91 %). Hos patienter med genotyp 1a-infektion som uppvisar den virala polymorfismen Q80K (glutamin i position 80 ersatt av lysin) sågs begränsad effekt Tabell III. Baselinekaraktäristika av prognostisk betydelse i NEUTRINO och COSMOS. NEUTRINO COSMOS Medianålder Svart/afro-amerikan 16,5 % 19 % Cirros 16,7 % % Median baseline HCV-RNA 6,6 log 10 IU/mL 6,7 log 10 IU/mL IL28B non C/C genotyp 71 % 86 % Tabell IV. Behandlingsutfall i COSMOS. SOF, SMV och RBV* veckor SOF och SMV veckor SOF, SMV och RBV veckor SOF och SMV veckor SVR alla patienter 47/54 (87 %) 30/31 (97 %) 51/54 (94 %) 26/28 (93 %) 154/167 (92 %) SVR cirrotiker /13 (92 %) 10/10 (100 %) 10/11 (91 %) 6/7 (86 %) 38/41 (93 %) *SOF: sofosbuvir; SMV: simeprevir; RBV: ribavirin. Totalt INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET

8 av simeprevir då denna gavs tillsammans med peginterferon och ribavirin. I COSMOS-studien nåddes dock SVR hos 51/58 (88 %) av sådana patienter. Omvänt noteras att 4/6 patienter med konstaterad virologisk svikt (relaps) hade Q80K vid baseline. Sammanfattningsvis nås med sofosbuvir i kombination med simeprevir mycket höga SVR-nivåer oavsett om traditionellt negativa prognostiska faktorer föreligger eller ej. Detta gäller även patienter med genotyp 1a-infektion och påvisbar Q80K-polymorfism. Extrapolering av data från COSMOSstudien till genotyp 4 Genotyp 4 är sannolikt generellt sett något lättare att bli av med än genotyp 1, och under alla omständigheter inte mer svårbotad. Sofosbuvirs aktivitet är likartad mot genotyp 1 och genotyp 4. Som ovan nämnts är EC 50 -värdena i samma storleksordning. Samma resistensmönster selekteras in vitro och inga kända baselinepolymorfismer finns som påverkar sofosbuvirs aktivitet. Kliniska data i kombination med ribavirin eller peginterferon och ribavirin tyder på liknande aktivitet mot genotyp 1 och 4. Simeprevirs aktivitet är likartad mot genotyp 1 och genotyp 4. EC 50 -värdena är i samma storleksordning. Samma resistensmönster selekteras in vivo medan kända baselinepolymorfismer som påverkar simeprevirs aktivitet förefaller mindre frekventa hos genotyp 4 än genotyp 1. Kliniska data i kombination med peginterferon och ribavirin tyder på likartad aktivitet mot genotyp 4 och genotyp 1. Då det inte finns några data som stödjer att kombinationseffekter av direktverkande antivirala läkemedel skulle vara genotypspecifika kan kombinationen av sofosbuvir och simeprevir, när den används som i COSMOS-studien, förväntas ge höga SVR-nivåer även vid behandling av genotyp 4. Sofosbuvir + ribavirin för behandling av genotyp 2 eller 3 På basen av fas II-data, samt i enlighet med dåvarande praxis inom fältet, studerades effekten av sofosbuvir och ribavirin mot genotyp 2 och 3 i samma studier. Tre fas-iiiprövningar förelåg vid ansökan om marknadsgodkännande: FISSION, POSITRON och FUSION. Under pågående regulatorisk bedömning inkom data även från VALENCEstudien. Då det visade sig att effekten av sofosbuvir och ribavirin var olika mot genotyp 2 respektive 3, diskuteras dessa var för sig. Data från ovan nämnda studier indikerar att veckors behandling av genotyp 2 med sofosbuvir och ribavirin ger SVR hos över 90 % av de behandlade patienterna. Ett möjligt undantag är patienter med cirros, och särskilt om de även uppvisar andra negativa prognostiska faktorer. Antalet sådana patienter var dock lågt i studierna varför viss osäkerhet föreligger. I sådana fall kan längre behandling övervägas, enligt den europeiska produktresumén. Marginalnyttan vid ett sådant förfarande är dock oklar, och måste därutöver vägas mot det faktum att återbehandling med veckors sofosbuvir och ribavirin i de flesta sådana fall sannolikt skulle vara kurativ. Resultat av behandling av genotyp 3-infektion från i FISSION, FUSION och VALENCE-studierna redovisas i Tabell V. Hos icke-cirrotiker utan negativa prognostiska faktorer förväntas således höga SVR-nivåer vid behandling av genotyp 3 med sofosbuvir och ribavirin i veckor. Hos patienter med avancerad leversjukdom och svagt endogent stöd till behandlingen, exempelvis sådana som erfarit virologisk svikt vid tidigare behandling med peginterferon och ribavirin, är dock de uppnådda SVR-nivåerna fortsatt otillfredsställande (exempelvis 60 % hos behandlingserfarna cirrotiker i VALENCE-studien), och ett tredje preparat behövs av allt att döma för optimering av sannolikheten för SVR. På basen av utfall av veckors behandling med sofosbuvir, peginterferon och ribavirin för patienter med genotyp 1, förväntas denna regim vara högeffektiv även hos patienter med genotyp 3 som tolererar interferon. Detta antagande stöds av sparsamma data från fas II-studier. Data som tillkommit senare visar att en första generationens NS5Ahämmare lämpligen används i kombination med sofosbuvir och ribavirin i sådana fall (1,2) Sofosbuvirbehandling före transplantation Vid godkännandeproceduren för sofosbuvir förelåg interimsdata från en prövning som inkluderade patienter med dekompenserad leversjukdom (Child-Pugh B). Detta var Tabell V. Behandling av genotyp 3-infektion. Resultat från FISSION, FUSION och VALENCE. FISSION FUSION VALENCE SOF och RBV i veckor (n = 183) SOF och RBV i veckor (n = 64) SOF och RBV i 16 veckor (n = 63) SOF och RBV i veckor (n = 250) SVR Tidigare obehandlade 56 % 93 % (98/105) Ej cirros 61 % 94 % (86/92) Med cirros 34 % (13/38) 92 % (/13) Tidigare behandlade 30 % (19/64) 62 % (39/63) 77 % (1/145) Ej cirros 37 % (14/38) 63 % (25/40) 85 % (85/100) Med cirros 19 % (5/26) 61 % (14/23) 60 % (27/45) 30 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 2014

9 P studien där sofosbuvir och ribavirin gavs till patienter med hepatocellulär cancer som uppfyllde Milankriterierna och stod på transplantationslista. Huvudmålet i studien var att förhindra reinfektion av den nya levern, vilket mättes som virusfrihet i plasma veckor efter transplantationen. Studien inkluderade patienter oavsett viral genotyp. Av 61 inkluderade patienter hade 70 % genotyp 1-virus och cirka 30 % klassificerades som Child-Pugh B. Av de patienter som genomgick transplantation med plasma HCV-RNA under den nedre kvantifieringsgränsen och hade följts upp till vecka efter transplantation, var 23/37 (62 %) fria från HCV-infektion i den nya levern. Biverkningsprofil Både sofosbuvir och simeprevir är väl tolererade, och behandlingsavbrott på grund av biverkningar är ovanliga. Biverkningsmässigt skiljer sig sofosbuvir inte påtagligt från placebo. Simeprevir har associerats med mekanistisk hyperbilirubinemi, som i sig inte är tecken på leverskada. Därutöver kan simeprevir orsaka hudutslag och fotosensitivitetsreaktioner. Risken för allvarliga hudreaktioner bedöms som betydligt lägre än för telaprevir. På grund av risk för fototoxicitet bör patienten dock undvika exponering för kraftigt solljus under pågående behandling. Konklusion Trots att inga randomiserade, jämförande studier föreligger kan slutsatsen dras att sofosbuvir och simeprevir, använt som i COSMOS-studien, utgör en effektivare behandling för genotyp 1, och sannolikt även för genotyp 4, än sofosbuvir, peginterferon och ribavirin använt såsom i NEUTRINOstudien. Givet den kända säkerhetsprofilen för peginterferon kan slutsatsen även dras att COSMOS-regimen är säkerhetsmässigt överlägsen. Patienter med tidigare svikt på telaprevir- eller boceprevirbaserad behandling bör dock, i väntan på mer data om återbehandling med hämmare av HCV-proteaset, erbjudas annan interferonfri kombinationsbehandling, då simeprevir kan ha nedsatt effekt på grund av korsresistens med första generationens HCV-proteashämmare. Vid genotyp 2 är sofosbuvir och ribavirin av allt att döma en optimerad behandling i effekthänseende; veckor räcker i de allra flesta fall. Samma läkemedel givet i veckor förväntas vara effektivt i händelse av relaps. Vid genotyp 3 förväntas behandling med sofosbuvir och ribavirin i veckor ge hög sannolikhet för SVR hos de flesta patienter. För patienter med tidigare behandlingssvikt och/eller avancerad leversjukdom, och som även har andra negativa prognostiska faktorer, krävs dock ett tredje aktivt preparat för att maximera sannolikheten för SVR. Referenser Om inte annat anges är Olysio EPAR (European Public Assessment Report) referens för data om simeprevir ( document_library/epar_-_public_assessment_report/human/002777/ WC pdf). Sovaldi EPAR är referens för information om sofosbuvir ( EPAR_-_Public_assessment_report/human/002798/WC pdf). Undantaget är data om COSMOS-studien vars referens är Olysio EPAR. Övriga referenser 1. Daklinza EPAR ( WC pdf) 2. Gane et al, Abstract O6, EASL, London, April Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via tidningsredaktionen@mpa.se INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET

10 Behandling av patienter med hepatit C-orsakad levercirros Soo Aleman Sammanfattning Patienter med levercirros är den gruppen det är mest angeläget att uppnå utläkning (Sustained Virologic Response; SVR) av hepatit C för, på grund av riskerna för dekompensation och levercancer, men dessa har visat sig ha lägst chanser att uppnå utläkning. Vid interferoninnehållande behandlingar är biverkningar, framför allt cytopenier, särskilt frekventa i denna grupp, och dosreduktioner är därför vanligare. Under senaste åren har högre SVR-frekvenser, men också allvarliga biverkningar, rapporterats vid interferoninnehållande behandlingar med första generationens proteashämmare (telaprevir eller boceprevir) hos patienter med avancerad cirros. Med utveckling av nya direktverkande antiviraler (DAA) har höga SVR (> %) presenterats för patienter med cirros. För genotyp 1-patienter med levercirros krävs minst två DAA med eller utan ribavirin för att få hög virologisk respons vid interferonfria kombinationer. För genotyp 2-patienter kunde hög SVR-grad uppnås med enbart en potent nukleotidanalog samt ribavirin. Behandlingsstudier med interferonfria kombinationer av framför allt behandlingserfarna genotyp 3-patienter med kompenserad cirros och patienter med dekompenserad cirros, har visat att hög SVR kan vara svår att nå inom närmaste tiden, och att vidare studier samt utveckling krävs för behandling av dessa patienter. Bakgrund Att uppnå utläkning efter behandling (sustained virological response, SVR) är mycket angeläget för patienter med hepatit C-orsakad levercirros, på grund av ökad risk för hepatocellulär cancer (HCC), dekompensation (ascites, varicerblödning, leverencefalopati) och leverrelaterad död. Om utläkning uppnås kan signifikant reduktion av dessa risker ses (1). En fortsatt låg risk för HCC kvarstår dock, varför regelbunden undersökning med ultraljud bör fortsätta även efter SVR. Med en åldrande kohort av HCV-infekterade individer i Sverige förväntas antalet personer med HCV-orsakad levercirros att öka inom de närmaste årtiondena, utifrån den nuvarande trenden (2). Behandling med pegylerat interferon (peg-ifn), ribavirin samt tillägg av första generationens proteashämmare mot genotyp 1-infektion Studier har visat att utläkningschanserna tyvärr är lägst hos patienter med levercirros, jämfört med dem med lägre fibrosstadium. I randomiserade kontrollerade studier (randomised controlled trials, RCT) av behandlingsnaiva patienter med kompenserad levercirros uppnåddes SVR hos 33 % vid genotyp 1-infektion och 57 % vid genotyp 2- eller 3-infektion, vid behandling med enbart peg-ifn och ribavirin (3). I en svensk klinisk studie sågs utläkning hos endast 13 % av genotyp 1-patienterna med cirros (4). I RCT-studier sågs ökad utläkningschans med SVR hos % om första generationens proteashämmare (telaprevir eller boceprevir) lades till peg-ifn och ribavirin (5). Antalet patienter med levercirros var generellt lågt i dessa studier. Hos behandlingserfarna, cirrotiska patienter med tidigare relaps, partiell respons eller null respons, var motsvarande SVR-frekvenser %, % eller 14 %. Patienter med levercirros behövde därför längre och fixerad duration av denna trippelbehandling, och den rekommenderade behandlingslängden var totalt 48 veckor. Patienter med levercirros har mer frekventa biverkningar av interferon (IFN)-innehållande behandlingar. Bland annat är cytopenier vanligare, vilket leder till frekventa dosreduktioner under behandling (3). I en klinisk studie av mer än 600 behandlingserfarna cirrotiska patienter i Frankrike (CUPIC-studien) med boceprevir eller telaprevir tillsammans med peg-ifn och ribavirin, uppnåddes SVR hos cirka 40 %, vilket var betydligt lägre än i RCT-studier (5). En tredjedel av patienterna i denna studie hade mer avancerad levercirros än de som brukar inkluderas i kliniska prövningar. Allvarliga biverkningar sågs hos så många som %. Hälften av patienterna behövde behandling med erytropoetin och % behövde blodtransfusion på grund av anemi. Det viktigaste och allvarligaste som sågs i denna kliniska studie, med resultat som ej framkommit i RCT-studier, var att dödsfall inträffade hos sex patienter under behandlingen på grund av infektion (n = 5) eller dekompensation (n = 1). Prediktorer för dessa allvarliga komplikationer var trombocytantal /l och albumin < 35 g/l. Interferoninnehållande behandlingar med nya direktverkande antiviraler Antalet patienter med levercirros i RCT-studier med DAA förutom första generationens proteashämmare är med få undantag lågt, men väsentligt förbättrade SVR-frekvenser har setts. Hos behandlingsnaiva patienter med cirros och veckors behandling, uppnåddes SVR hos 80 % vid infektion med genotyp 1 (n = 54), 96 % vid genotyp 2 (n = 26) och 50 % vid genotyp 4 6 (n = 2), om sofosbuvir (nukleotid NS5B-polymerashämmare), peg-ifn samt ribavirin kombinationsbehandling (data för genotyp 3 saknades) (6, 7). Vid behandling av behandlingserfarna patienter med cirros med sofosbuvir, peg-ifn och ribavirin i veckor, uppnåddes SVR hos 93 % (n = 14) för genotyp 2 och 83 % för genotyp 3 (n = ), data för genotyp 1 saknades (8). Studier med tillägg av andra generationens proteashämmare (simeprevir) till SOC hos behandlingsnaiva patienter 32 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 2014

11 med genotyp 1-cirros i totalt (48) veckor har visat SVRfrekvenser på % (9, 10). I en fas IIb-studie med simeprevir, peg-ifn och ribavirinbehandling i, eller 48 veckor, med uppföljande peg-ifn och ribavirinbehandling i upp till 48 veckor av 83 genotyp 1-patienter med cirros, sågs SVR hos 74 % av relapsers, 82 % av partial responders och 31 % av null responders (11, ). I en studie med daklatasvir (NS5A-hämmare), peg-ifn och ribavirin, sågs SVR hos % efter veckors behandling (13). Interferonfria behandlingar med nya direktverkande antiviraler I Tabell I redovisas SVR-frekvenser (generellt SVR, det vill säga negativ HCV-RNA veckor efter avslutad behandling) hos patienter med kompenserad levercirros för behandling med interferonfria regimer i RCT-studier. Vissa kombinationer är från fas III-studier med godkända/ansökta kombinationer, medan andra är från fas II-studier med off label-kombinationer. Här anges läkemedel som är godkända eller ansökta att bli godkända under 2014 till cirka början av 2015 (sofosbuvir, ledipasvir, simeprevir, daklatasvir, ABT-450/r, ombitasvir [ABT-267] och dasabuvir [ABT- 333]). Det har inte framkommit några allvarliga biverkningar kopplade till interferonfria kombinationsbehandlingar hos just patienter med levercirros i RCT-studier. Patienterna i dessa studier har generellt varit relativt få, varför det är svårt att bedöma resultatet i varje behandlingsarm. Patienterna har selekterats med strikta inklusionskriterier och kan vara mer välkompenserade än patienter som behöver behandlas i praktiken. Ribavirins roll i behandlingen för vissa patienter med levercirros, som kan vara gravare leversjuka i kliniska situationer än i RCT-studier, och kanske har sämre följsamhet än de som selekterats att ingå i kliniska studier, är inte klarlagd. Den optimala behandlingstiden för cirrotiska patienter med ofördelaktiga faktorer är inte heller riktigt klarlagd. För genotyp 1-infektion var kombination av endast av en nukleotidanalog (sofosbuvir) och ribavirin inte tillräcklig för att nå en tillräckligt bra SVR-frekvens, trots veckors behandling (7). Vid behandling med asunaprevir och daklatasvir i veckor, kunde en SVR-frekvens på 91 % nås hos behandlingsnaiva patienter med genotyp 1b-cirros, men hos behandlingserfarna och interferonintoleranta nåddes SVR hos 87 % respektive 81 % (14). Vid behandling med daklatasvir och asunaprevir hos japanska interferonintoleranta eller non-responder genotyp 1b-patienter (med IL28B CC i högre grad), uppnåddes SVR hos 91 % (20/22) av patienterna efter veckors behandling (15). Kombinationer av vissa nya DAA med/utan ribavirin (sofosbuvir och ledipasvir +/- ribavirin, simeprevir och sofosbuvir +/- ribavirin eller ABT-450/r, ombitasvir, dasabuvir och ribavirin) har i studier visat att höga SVR-frekvenser (> %) kan uppnås efter veckors behandling hos behandlingsnaiva eller -erfarna genotyp 1-patienter med levercirros (6, 16-19). I en studie med ett stort antal enbart cirrotiska patienter (behandlingsnaiva eller -erfarna) som behandlats med ABT- 450/r, ombitasvir, dasabuvir och ribavirin i veckor, uppnåddes SVR hos 92 % (191/208) (19). I denna studie hade patienter kompenserade Child Pugh klass A-cirros, men mer avancerad leversjukdom än i flertalet andra kliniska prövningar tilläts, med exklusionsgränser på albumin < 28 g/l, trombocytantal < /l, PK-INR > 2,3, bilirubin 30 mikromol/l etc. För genotyp 2-patienter kunde kombination av sofosbuvir och ribavirin i veckor ge SVR-frekvens på cirka 86 % (/14, FISSION- och VALENCE-studien) hos behandlingsnaiva, 94 % (16/17) hos interferonintoleranta, men lägre frekvens på cirka 72 % efter veckor (13/18, FUSI- ON- och VALENCE-studien). En SVR-frekvens på 78 % (7/9) efter 16 veckors behandling kunde ses hos behandlingserfarna (6, 7, 20). För den mest svårbehandlade genotypen vid interferonfria regimer, genotyp 3, gav veckors behandling med sofosbuvir och ribavirin låga SVR-siffror, medan en SVRfrekvens på 92 % (/13) uppnåddes efter längre behandling, veckor hos behandlingsnaiva (21). Hos behandlingserfarna genotyp 3-patienter sågs efter veckors behandling med sofosbuvir och ribavirin endast SVR hos 60 % (27/45) (21). Inga RCT-data finns för patienter med genotyp 4, 5 eller 6 och levercirros. I en studie med genotyp 4-patienter av egyptisk härkomst, kunde numeriskt högre SVR-siffror ses vid veckors behandling med sofosbuvir och ribavirin jämfört med veckors behandling hos patienter med cirros, men några säkra slutsatser kan inte dras på grund av ett fåtal inkluderade patienter (22). Behandling av patienter med dekompenserad cirros Det finns hittills väldigt lite data om effekten av SVR på fortsatta risker för leverkomplikation och leverrelaterad död hos patienter med dekompenserad cirros, då antalet behandlade patienter tidigare har varit mycket begränsat på grund av stora risker för infektion, ökad dekompensation och mortalitet med interferoninnehållande behandlingar, samt att SVR-frekvenserna har varit låga. De få studier som finns tyder ändå på förbättrad leverfunktion och ökad överlevnad på cirka 20 månader hos patienter som når SVR jämfört med de utan SVR efter interferoninnehållande behandlingar (23). Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET

12 Tabell I. Utläkningsfrekvens (sustained virological response, SVR) av olika direkt verkande antiviraler i interferonfria kombinationer hos patienter med kompenserad levercirros, uppdelat på genotyper. Läkemedel Tidigare behandling? Behandlingslängd (veckor) SVR-frekvens (antal patienter) Genotyp 1 SOF + RBV Naiva 36 % (4/11) SOF + LDV SOF + LDV + RBV SOF + LDV SOF + LDV + RBV Naiva Naiva Naiva Naiva 97 % (32/33)* 100 % (33/33)* 97 % (31/32)* 100 % (36/36)* SOF + LDV SOF + LDV + RBV PI svikt PI svikt 91 % (10/11)* 100 % (11/11)* SOF + LDV SOF + LDV + RBV SOF + LDV SOF + LDV + RBV Beh.erf Beh.erf Beh.erf Beh.erf 86 % (19/22)* 82 % (18/22)* 100 % (/)* 100 % (23/23)* SMV + SOF SMV + SOF + RBV SMV + SOF SMV + SOF + RBV Naiva/null resp Naiva/null resp Naiva/null resp Naiva/null resp 93 % (13/14) 93 % (25/27) 100 % (16/16) 100 % (30/30)** ABT-450/r + ABT ABT RBV Naiva/beh.erf Relapser Partiell resp Null resp Naiva/beh.erf Relapser Partiell resp Null resp 92 % (191/208) 97 % (28/29) 94 % (17/18) 87 % (65/75) 96 % (165/172) 100 % (23/23) 100 % (13/13) 95 % (59/62) DCV + ASV Naiva beh.erf IFN intol 91 % (29/32) 87 % (55/63) 81 % (90/111) Genotyp 2 SOF + RBV Naiva Beh.erf Beh.erf IFN intol % (/14) 72 % (13/18) 78 % (7/9) 94 % (16/17) Genotyp 3 SOF + RBV Naiva Naiva Beh.erf Beh.erf Beh.erf IFN intol % (13/38) 92 % (/13) 19 % (5/26) 61 % (14/23) 60 % (27/45) 21 % (3/14) Genotyp 4 SOF + RBV Naiva Beh.erf 33 % (1/3) 100 % (3/3) 50 % (2/4) 100 % (4/4) Förkortningar: SOF = sofosbuvir, RBV = ribavirin, LDV = ledipasvir, PI = proteasinhibitor (telaprevir, boceprevir) svikt, dvs har ej tidigare svarat på denna trippelbehandling, Beh.erf = behandlingserfarna, SMV = simeprevir, Partiell resp = partiell responder, Null resp = null responder, DCV = daklatasvir, ASV = asunaprevir, IFN intol = interferonintoleranta eller icke tillgängliga för interferonbehandling. * = ej intention to treat data, då de som förlorades under uppföljning eller tagit tillbaka medgivande är exkluderade. ** = ej intention to treat data, då de med icke virologisk svikt är exkluderade. 34 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 2014

13 Det finns endast få och små studier på behandling av dekompenserade patienter med nya DAA-läkemedel, så effekt och säkerhet är inte riktigt utvärderat. Preliminära data vid behandling med sofosbuvir och ledipasvir (utan ribavirin) hos patienter (n = 20) med genotyp 1 och dekompenserad cirros (Child Pugh B) i veckor visade SVR-frekvens på 65 %. Relapsrisken var hög, 35 % (). I en studie med 48 veckors behandling med sofosbuvir och ribavirin hos cirrotiska patienter med portal hypertension, med eller utan dekompensation, visade preliminär analys vid behandlingsvecka (n = 25) att trombocytantal och albuminnivå ökade signifikant hos dekompenserade patienter med normalisering av ALAT hos majoriteten av patienterna, medan ingen förändring av PK-INR sågs (25). Farmakokinetiska studier har visat att sofosbuvir, som elimineras via renalt clearance, visserligen har ökad exponering hos Child Pugh B- eller C-patienter, men den bedöms ej vara kliniskt relevant och ingen dosjustering av sofosbuvir rekommenderas hos dessa (7). För daklatasvir är den aktiva obundna fraktionen likartad hos Child Pugh B- eller C-patienter jämfört med hos friska kontroller, varför ingen dosjustering behövs (26). Även för ledipasvir har inga kliniskt relevanta exponeringsändringar observerats hos Child Pugh B- eller C-patienter (27). Simeprevir metaboliseras i levern med risk för högre exponering vid Child Pugh B- eller C-cirros. Simeprevir har i studier visat ökad risk för tillfällig förhöjning av bilirubin utan transaminasstegringar, vilket möjligtvis kan utgöra ett differentialdiagnostiskt problem, då bilirubinvärdet ingår i bedömning av leverfunktion. Det finns transaminasstegringar beskrivna vid användning av ABT-450, och exponeringen för detta läkemedel är icke-linjärt dosberoende (28). Vid behandling med dosen 150 mg (som användes i fas IIIstudierna på patienter med kompenserad leversjukdom), har transaminasstegringar varit ovanliga och dessa har spontant gått tillbaka vid fortsatt användning. På grund av ökad exponering vid Child Pugh B- och C-levercirros (29), bör ABT-450/r undvikas hos Child-Pugh C-patienter i nuläget. Huruvida detta är ett kliniskt signifikant problem för Child- Pugh B-patienter är inte klarlagt ännu och studiedata för dessa förväntas komma. En eventuell rekommendation att använda ABT-450 till dessa patienter får göras efter att data är tillgängliga och granskade. Det finns idag inga kliniska data för behandling med daklatasvir, simeprevir eller ABT- 450 hos HCV-infekterade patienter med Child B/C-cirros. Sammanfattningsvis får patienter med levercirros högre frekvens av biverkningar av interferoninnehållande behandlingar. Vid interferonfria behandlingar av genotyp 1-patienter med levercirros, krävdes minst två DAA med eller utan ribavirin för att få hög virologisk respons. För genotyp 2-patienter, framför allt behandlingsnaiva, var kombinationen av en nukleotidanalog samt ribavirin tillräcklig för att få hög SVR. Behandlingsstudier av interferonfria kombinationer hos behandlingserfarna genotyp 3-patienter med cirros eller patienter med dekompenserad cirros, har visat att hög SVR är svårt att nå och att vidare utveckling krävs för behandling av dessa patienter. Referenser 1. Aleman S, Rahbin N, Weiland O, et al. A risk for hepatocellular carcinoma persists long-term after sustained virologic response in patients with hepatitis C-associated liver cirrhosis. Clin Infect Dis 2013;57: Razavi H, Waked I, Sarrazin C, et al. The present and future disease burden of hepatitis C virus (HCV) infection with today s treatment paradigm. J Viral Hepat 2014;21 Suppl 1: Bruno S, Shiffman ML, Roberts SK, et al. Efficacy and safety of peginterferon alfa-2a (40KD) plus ribavirin in hepatitis C patients with advanced fibrosis and cirrhosis. Hepatology 2010;51: Syed E, Rahbin N, Weiland O, et al. Pegylated interferon and ribavirin combination therapy for chronic hepatitis C virus infection in patients with Child-Pugh Class A liver cirrhosis. Scand J Gastroenterol 2008;43: Boccaccio V, Bruno S. Management of HCV patients with cirrhosis with direct acting antivirals. Liver Int 2014;34 Suppl 1: Lawitz E, Mangia A, Wyles D, et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med 2013;368: Summary of Product Characteristics (SPC) for Sovaldi. European Medicines Agency. WC pdf Lawitz E, Poordad F, Brainard D, et al. Sofosbuvir in combination with pegifn and ribavirin for weeks provides high SVR rates in HCVinfected genotype 2 or 3 treatment experienced patients with and without compensated cirrhosis: results from the LONESTAR-2 study. Program and abstracts of the 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases; November 1-5, 2013; Washington, DC 2013; abstract LB4. 9. Jacobson IM, Dore GJ, Foster GR, et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-1): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2014;384: Manns M, Marcellin P, Poordad F, et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a or 2b plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2014;384: Forns X, Lawitz E, Zeuzem S, et al. Simeprevir with Peginterferon and Ribavirin Leads to High Rates of SVR in Patients with HCV Genotype 1 Who Relapsed After Previous Therapy: a Phase 3 Trial. Gastroenterology 2014;146: Zeuzem S, Berg T, Gane E, et al. Simeprevir increases rate of sustained virologic response among treatment-experienced patients with HCV genotype-1 infection: a phase IIb trial. Gastroenterology 2014;146: Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via tidningsredaktionen@mpa.se INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET