Diabetologi. Introduktion. Diabetes i världen Repetition av fysiologin Diabetessjukdomen Antidiabetika

Transkript

1 Diabetologi Repetition av fysiologin Diabetessjukdomen Antidiabetika Fredrik Hieronymus 1 Introduktion Diabetes mellitus Två huvudsakliga undergrupper typ 1- och typ 2-diabetes Banting & MacLeod: pankreasextrakt verksamt mot diabetes; Nobelpris Diabetes i världen 3 1

2 och i Sverige 7% av männen, 5 % av kvinnorna Typ 1-diabetesprevalens näst högst i världen: 1/10 av svenska diabetiker har typ 1-diabetes Kopplat till i Norden särskilt vanliga HLAsubtyper (även kopplade till celiaki) 4 Kort fysiologirepetition 5 6 2

3 7 Insulin Vanligtvis förknippad med glukosmetabolism, i.e., med blodsockret, men styr likväl fett- och proteinmetabolismen. Utsöndras vid höga blodsockerhalter och ger: Ökad intransport av glukos i lever, fettväv och muskler (i princip i alla celler utom hjärnan). Ökad glykogenbildning i lever och muskler. Ökad ombildning av överflödigt glukos till fettsyror i levern. Ökad proteinsyntes. 8 Insulin Utsöndras vid höga blodsockerhalter och ger (forts): Minskad glukoneogenes. Minskad fettkatabolism (inhiberar hormonkänsligt lipas) -> mindre cirkulerande fria fettsyror. Minskad proteinkatabolism. I.e., vid god tillgång på glukos: ta tillvara på den och nedreglera andra vägar för att få energi. En viktig del av detta är att mobilisera glukostransportörer i diverse celler. Vid funktionell insulinbrist kan det finnas mycket glukos i blodet, men lite glukos tillgängligt för cellerna. 9 3

4 10 Metabol reglering Relativt få mekanismer för att sänka blodsockret Insulin CCK Arbete i skelettmuskulatur 11 Metabol reglering Men tämligen många processer för att höja Sympatikuspåslag Cirkulerande adrenalin Glukagon Thyroideahormon GH Kortisol 12 4

5 Metabol reglering Glukagon är till sina effekter väsentligen ett antiinsulin: Ökar glykogenolysen Ökar glukoneogenesen Ökar fettkatabolismen (aktiverar hormonkänsligt lipas) Glukostransport Tretton transportproteiner, fyra välkaraktäriserade. Medierar passivt, koncentrationsberoende glukosupptag GLUT1 uttrycks av många celltyper; erytrocyter, m.m. GLUT2 främst i tunntarm, njure, pankreas och lever GLUT3 framförallt i neuron och i placenta, GLUT4 insulinstyrd! Höguttryckt i tvärstrimmig muskulatur och i fettväv ATP-beroende glukostransportörer styr bl.a. upptaget från tarmlumen. Glukos-natriumkotransportörer viktiga för glukosåterupptag i njuren 15 5

6 Hur glukos påverkar insulinsekretionen i β-celler Glukos Insulin GLUT-2 Glukos Glukokinas Glukos-6-fosfat Oxidation ATP K+ Depolarisation Ca++ Fosfolipas C- signalväg med fosfatidylinositol 4,5-bisfosfat ATP-känslig kaliumkanal stängs; K+ stannar i cellen Kalciumkanal öppnas; Ca2+ flödar in i cellen 16 Insulinreceptorn Insulin Glukos S-Sα - -S-S- - α -S-S β β Tyrosinkinas Glukostransportörer rekryteras Insulinreceptorsubstrat (IRS), fosforylering av enzymer Fettsyntes Tillväxt, förändring av genuttrycksmönster Glykogensyntes Proteinsyntes 17 Diabetessjukdomen 18 6

7 Två huvudtyper: dels typ I T-cellsmedierad destruktion av β-cellerna Debuterar tidigt; mycket ovanligt efter 35 Stark ärftlighet; prevalensen är 0,5% risken om 1:agradssläkting sjuk 7% Kopplat till genetisk variation i HLA-systemet Hypo-, hypertyreos, celiaki associerar Korsreaktivitet troligen viktigt för patogenes Vissa virusinfektioner 19 och så typ 2 Minskad känslighet för insulin hos målcellerna, mekanismerna dock osäkra Ännu starkare ärftlighet (för möjlighet att drabbas, dock samtidigt mer beroende av livsstilsfaktorer). I sig viktig riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom Progredierar, β-cellerna bränns successivt ut 20 Apropå typ 2 Nedsatt glukostolerans/insulinresistens Lägre insulineffekt i målcellerna men ingen direkt hyperglykemi. Förstadium till diabetes typ 2. Graviditetsdiabetes nedsatt glukostolerans vid graviditet Drabbar c:a 3% av alla kvinnor i Sverige Försvinner vanl. postpartum; c:a 30% utvecklar senare typ 2-diabetes 21 7

8 Två mindre vanliga typer MODY - Maturity Onset Diabetes of the Young Autosomalt dominant; många olika enzym kan vara drabbade Progredierar inte Mild klinisk blid LADA LAte onset Diabetes of the Adult Autoimmun (som typ 1) Progredierar långsamt Kan skötas som en typ 2 i början 22 Hur ställs diagnosen? Glukosnivån hos friska: 3,5 mmol/l i fasta, 6,5 mmol/l efter måltid Fasteglukos på över 6,1 mmol/l: ett av kriterierna för det metabola syndromet För diabetesdiagnos symptom samt Fasteglukos över 7 mmol/l (eller 7 mmol/l x2 oavsett symptom) Om mellan 6,1 och 6,9 Glukosbelastning utförs ofta och blodglukos mäts efter två timmar vid två tillfällen 23 Vad händer? Kronisk hyperglykemi glukos kvar i blodet! Ökat kolloidosmotiskt tryck i blodet ger Stora urinmängder Törst Avmagring cellerna svälter, beror också på Ökad fettnedbrytning (lipolys) Minskad nybildning av fett Trötthet energibrist men också Intorkning Elektrolytrubbningar 24 8

9 Vad händer? Myopi (närsynthet) glukos & glukosmetaboliter ansamlas i linsen, drar åt sig vatten & sväller UVI:er & underlivsklåda ökad utsöndring av glukos; hämmar neutrofiler, mat åt bakterier 25 Senkomplikationer Glukos reagerar med andra kolhydrater & proteiner, glykering; stör funktionen Små blodkärl särskilt utsatta Kärlskador i ffa njurar, perifera nerver, retina Även stora kärl störs Ökad risk för ateroskleros & plackbildning och därigenom hjärtinfarkt & stroke 26 Senkomplikationer Småkärlsskadorna ger följder & symptom såsom Nedsatt syn Nedsatt njurfunktion; mikroalbuminuri Nedsatt sårläkningsförmåga Nedsatt känsel Potensproblem Störning av autonom reglering av ex. hjärta och GI-kanal (gastropares; dyspepsi) 27 9

10 Akuta tillstånd Huvudsakligen två Ketoacidos Hyperglykemiskt, hyperosmolärt syndrom 28 Ketoacidos Debuterande typ 1-diabetiker framförallt! Inträffar vid kraftig insulinbrist: Metabolismen omregleras som vid svält. Olika lipas som hämmas av insulin & aktiveras av glukagon drar igång triglycerider bryts ned till glycerol & fria fettsyror. Fettsyrorna görs i levern om till ketoner (aceton, acetoacetat, β-hydroxybutyrat) som är sura! 29 Ketoacidos Njurens förmåga att kompensera är störd (intorkning; elektrolytrubbningar) Acidos kan snabbt utvecklas, särskilt hos barn (timmar!) Presenterar ofta med buksmärtor, slöhet, medvetandepåverkan Behandlas med insulin, volymtillförsel, kalium Livsfarligt! 30 10

11 31 32 Hyperglykemiskt hyperosmolärt syndrom Drabbar ffa äldre typ 2-diabetiker Typiskt förlopp: infektion, infarkt, annan sjukdom (ökat insulinbehov, men kan inte kompensera) Extremt högt blodsocker (uppemot 60 mmol/mol) följden inom några dagar Livsfarligt; sköra patienter! Insulin, korrigera elektrolytrubbningar 33 11

12 Parametrar att följa Blodglukos för att justera insulindos i vardagen HbA1c, hemoglobin som reagerat med glukos - bättre långtidsmarkör (Friska: c:a mmol/mol) Dessutom blodfetter, blodtryck, samt (längre fram), ögonbottensstatus och njurstatus (mikroalbuminuri) 34 Antidiabetika 35 Diabetesbehandling Typ 1 behandlas alltid med insulin Typ 2 behandlas med po-farmaka men till slut oftast även med insulin MODY behöver ofta inte behandlas; lågdos insulin om behov LADA behandlas med po-farmaka men till slut även med insulin 36 12

13 Behandling vid typ 2-diabetes Nedsatt insulinkänslighet måste inte bli diabetes! Kost Rökstopp Motion Orala antidiabetika är nästa steg; syftar till att Öka insulinets effekter perifert Öka insulinfrisättning Öka glukosutsöndringen Minska glukosproduktion/-upptag Till slut räcker inte β-cellsfunktionen till, och insulin måste tillföras Knowler et al., N. Engl. J. Med., Behandling vid typ 2-diabetes Rekommenderat målvärde är ett HbA1c under 52 mmol/mol för yngre patienter samt ett fastesocker på 4-6 mmol/l, efter måltid högst 8-9 mml/l Kan sättas högre ( 60 mmol/mol) för äldre; HbA1c över 70 mmol/mol bör oftast bli åtgärd för ganska snabba försök att sänka 38 Livsstilsförändringar Kost mycket viktigt, dietistkontakt skall erbjudas Typ I: kostråd för att undvika hypoglykemier samt uppnå ett gott HbA1c. Viktuppgång ofta önskvärt. Typ II: fokus på energireduktion och en mer gynnsam fettprofil; uppnå ett gott HbA1C Fokus på lågfettkost under de senaste årtiondena; måttligt god effekt på HbA1c och vikt 39 13

14 Livsstilsförändringar Liknande effekt av högfettskost; lågkolhydratkost, extrem dito ( LCHF ) är svårvärderad, små och rätt korta studier Även medelhavskost bra Ändrat aktivitetsmönster viktigt (en del träningsstudier: HbA1c-sänkning på 10 mmol/mol) Rökstopp alltid ett mycket viktigt mål Alkohol är inte uteslutet, men måtta! 40 Orala antidiabetika - sulfonureider Sulfonureider verkar via sulfonylureareceptorn (SUR1) på β-celler: ATP-känsliga kaliumkanaler stängs, med högre kalcium- och insulinfrisättning som följd 41 Verkningsmekanism, SU-preparat Glukos GLUT-2 Insulin Glukos Glukokinas SU-preparat Glukos-6-fosfat Oxidation ATP K+ Depolarisation Ca++ Fosfolipas C- signalväg med fosfatidylinositol 4,5-bisfosfat ATP-känslig kaliumkanal stängs; K+ stannar i cellen Kalciumkanal öppnas; Ca2+ flödar in i cellen 42 14

15 Orala antidiabetika - sulfonureider Metaboliseras snabbt Dock glukossänkande effekt uppemot ett dygn; ges en eller två gånger om dagen Sänker HbA1c med 5-10 mmol/mol Vanliga biverkningar GI-besvär Viktökning Hjärtpåverkan? Kontroversiella i viss mån bränner ut β-celler? Exempel på preparat: glimeperid, glibenklamid, glizipid och glimeperid 43 Meglitinider Repaglinid, nateglinid; sänker också plasmaglukos via samma ATP-känsliga kaliumkanaler i pankreas, dock annat bindningsställe än för sulfonureider. Mindre hypoglykemisk risk; snabbare tillslag och kortare duration 44 Metformin Läkemedelsklass som heter biguanider; enda reg. preparatet Hög glukoneogenes hos typ 2-diabetikers hepatocyter, uppemot 3 ggr friskas: svar på av kroppen upplevd svält! Metformin minskar denna kraftigt -> sänkt blodglukos 45 15

16 Metformin Även effekt på musklers och fettvävens glukosupptag (minskar insulinbehov m. 20%) Biverkningar: Illamående GI-besvär Mildras vanligen med tiden, mildras om lkm tas med föda Laktacidos hos f.f.a. äldre med njurpåverkan; Glukoneogenesen i levern är kroppens huvudsakliga väg att göra sig av med laktat; problem följer om njurens buffrande kapacitet är nedsatt 46 Metformin Väldokumenterat god effekt, såväl mikro- som makrovaskulärt. Positiv effekt på kardiovaskulär morbiditet och mortalitet: förstahandsval! Även goda effekter på glukosstatus vid minskad glukostolerans Positiva effekter vid graviditetsdiabetes, dock begränsat kunskapsläge Kontraindicerat hos bl.a. gravt lever- och njursjuka 47 Alfaglukosidashämmare Akarbos; hämmar nedbrytning av långkedjiga kolhydrater i tarmen Tilläggsbehandling antingen till livsstilsbehandling eller till annan farmakologisk behandling Viss egeneffekt på kardiovaskulär morbiditet Effekt på prediabetes Problem med GI-biverkningar, främst flatulens 48 16

17 Tiazolidindioner/glitazoner Agonister till PPARγ; transkriptionsfaktor viktig för bl.a. fettcellsfunktion & glukosmetabolism i muskel Ökar insulinkänsligheten långsamt; uppreglerar GLUT4-uttrycket Minskar insulinbehovet med upp till 1/3 Även effekter på HDL/LDL-kvot, glukosfrisättning från levern, aptit (inducerar leptin) 49 Tiazolidindioner/glitazoner God effekt på kardiovaskulär sjuklighet, HbA1c, skyddar mot typ 2-utveckling i insulinresistenta Pioglitazon (Actos) enda medlet i Sverige Biverkningar: Ödemtendens Viktökning (mest p.g.a ödemen) Kardiovaskulära händelser & leverpåverkan enb. andra glitazoner? 50 Inkretiner Liten familj hormoner som Inkluderar GLP-1 och GIP Utsöndras från celler i tunntarmen Höjer insulinutsöndringen Minskar glukagonsekretionen Bidrar till mättnadskänsla Minskar syrasekretion i och tömning av magsäcken Bryts ned av enzymet DPP-4 Blivit mål för läkemedel (DPP-4 med)! 51 17

18 DPP4-hämmare, GLP-analoger Insulinfrisättning stimuleras GIP, GLP-1 Blodglukos sänks Glukagonfrisättning inhiberas 52 DPP4-hämmare, GLP-analoger DPP-4 inaktiverar GLP-1 DPP-4-hämmare minskar enzymaktiviteten och minskar därigenom blodglukosnivån Insulinfrisättning stimuleras GIP, GLP-1 Blodglukos sänks Glukagonfrisättning inhiberas 53 DPP-4-hämmare, GLP-analoger Nya droger, sitagliptin (DPP4-hämmare), GIPexenatid (GIP1-analog). Som tillägg till metformin eller SU-prep. Biverkningar Hypoglykemi GI-biverkningar Huvudvärk och yrsel 54 18

19 SGLT2-hämmare Ett preparat dapagliflozin (Forxiga), nyligen godkänt Hämmar återupptag av glukos i proximala tubuli Godkänt för beh. av typ 2-diabetes God effekt på HbA1c, inga skillnader mot andra tillägg i stor metaanalys (Goring et al., 2013), dock större viktminskning Mild biverkningsprofil; hypoglykemier, urinvägsinfektioner 55 Vad använder man då? 56 Nya antidiabetika C-peptid C-peptid klyvs av proinsulinet, mäts för att skilja typ 1- och 2-diabetes Egeneffekt: stimulerar en G-proteinkopplad receptor, påverkar nivåer av bl.a. enos Skyddseffekter på perifera nerver, njurar. Goda effekter på nervledningshastighet om givet till typ 1:or 57 19

20 Nya antidiabetika Piragliatin Glukokinaset omvandlar glukos till glukos-6- fosfat, kan sedan omvandlas till glykogen eller användas i glykolysen I betaceller verkar glukoskänsligheten till stor del bero på omvandlingstakten hos glukos Många aktivatorer har testats, problem med hypoglykemi, tendens till fettlever Förefaller dock som att den blodsockersänkande effekten inte är bestående. 58 Insulin vid typ 2-diabetes Medelglukoset ökar med 1 mmol/4 år; sämre och sämre β-cellsfunktion Insulin krävs nästan alltid till slut Indikation försämrad metabol kontroll HbA1c och blodglukos stiger eller Komplikationer från njurar, fötter eller ögon uppkommer 59 Insulin vid typ 2-diabetes Perorala läkemedel sätts alltid ut när insulin sätts in Kan läggas till senare Endosbehandling räcker ofta Gäller också (vanligen) vid graviditetsdiabetes 60 20

21 Behandling vid typ 1-diabetes Insulin! Kroppseget hormon, metaboliseras i leven, utsöndras med urinen Alla typ 1:or insulinbehandlas Produceras med rekombinant DNA-teknik Modiferade varianter finns med snabbare/långsammare verkan 61 Behandling vid typ 1-diabetes Målet är att ge patienten en lägre basalnivå med toppar kring måltider Åstadkoms genom att man kombinerar kortoch långverkande insulin Olika dosregimer, vanligast med 4-dosregim med tre doser kortverkande vid de stora målen och långverkande på kvällen HbA1c-mål även här 52 mmol/mol 62 Kortverkande insulin Måltidsinsulin. En klar lösning som ges i.v., s.c. eller i.m. Actrapid, ex.; börjar verka efter minuter vid s.c. injektion, verkar under 5-8 h. Extra kortverkande insulinanalog, Insulin lispro (Humalog), absorberas & metaboliseras snabbare, verkar efter cirka 15 minuter 63 21

22 Medel- och långverkande insulin NPH-insulin, insulin ges tillsammans med mjölkeproteinet protamin Komplexet bildar kristaller; ges som en suspension s.c., kristallerna upplöses & absorberas successivt till cirkulationen Verkar efter minuter (Insulatard, Humilin NPH, exempelvis) 64 Medel- och långverkande insulin Insulin glargin (Lantus) insulinanalog; ges i en svagt sur lösning som kristalliseras i kroppen. Upplösningen sker långsamt och jämnt; verkar uppemot 24 timmar. 65 Medel- och långverkande insulin Insulin determir (Levemir): kopplats till en fettsyra som binder till serumalbumin; släpper långsamt, verkar uppemot 24 timmar 66 22

23 Medel- och långverkande insulin, forts. Insulin Börjar verka Maxeffekt Verkningstid (h) Kortverkande humaninsulin 0, Kortverkande insulinanalog 0,25 0, Insulin NPH Insulin glargin 2-3 Inget tydligt max 24 Insulin determir 1, Komb. humaninsulin/nph 0, (30/70) Komb. insulinanalog/nph 0,25 0,5-1, Insulinpump För många, inte minst barn är en subkutant implanterad insulinpump ett bra alternativ Ketosbenägenhet, frekventa känningar, diabetes hos spädbarn, stickrädsla Innehåller alltid kortverkande insulin (Actrapid, NovoRapid, Humalog) Erbjuder generellt bättre glukoskontroll och minskad mortalitet; fler och fler får pump 68 Komplikationer vid insulinbeh. - hypoglykemi Hypoglykemi absolut vanligaste biverkningen, och förekommer även vid en del perorala behandlingar Kroppens fysiologiska svar, som är sympatikusoch glukagonmedierat är otillräckligt, p.g.a. försämrad metabol kontroll 69 23

24 Komplikationer vid insulinbeh. - hypoglykemi Känningar, hypoglykemisymptom beroende dels på aktivering av det autonoma nervsystemet och dels på grund av en näringsbrist i hjärnan. Kan innebära: Svettning Tremor, stickningar Koncentrationssvårigheter, ilska Hungerkänsla Illamående Palpitationer Huvudvärk 70 Komplikationer vid insulinbeh. - hypoglykemi Medvetslöshet inte ovanligt, särskilt som att många med tiden får försämrad förmåga att uppfatta hypoglykemi Vid de flesta lätta hypoglykemier räcker något sött att äta/dricka. Om medvetslös/inte kan få i sig något måste pat. få en glukagoninjektion; många har speciella sprutor 71 Tack! 72 24