Biologiska läkemedel vid inflammatoriska sjukdomar och deras betydelse för infektionsrisk

Transkript

1 Biologiska läkemedel vid inflammatoriska sjukdomar och deras betydelse för infektionsrisk Carl Turesson, Reumatolog Per Björkman, Infektionsläkare Skånes Universitetssjukhus, Malmö

2 Reumatoid artrit (RA) från tidiga ledskador till sen destruktiv sjukdom

3 Blockering av tumör nekros faktorn (TNF)

4 Biologiska läkemedel mot reumatologiska sjukdomar TNF-hämmare Infliximab (Remicade ) 1999 Etanercept (Enbrel ) 2000 Adalimumab (Humira ) 2003 Certolizumab (Cimzia ) 2009 Golimumab (Simponi ) 2009 Övriga Anakinra (Kineret ) IL-1 receptorantagonist Rituximab (MabThera ) anti-cd Abatacept (Orencia ) CTLA4-Ig Tocilizumab (RoActemra ) anti-il6 receptorn 2009 Belimumab (Benlysta ) anti-blys

5 Användningsområden för biologiska läkemedel TNF-hämmare: RA, juvenil artrit, ankyloserande spondylit/axial spondylartrit, psoriasisartrit, psoriasis, inflammatorisk tarmsjukdom IL-1-hämmare (Kineret): RA, även svår gikt, autoinflammatoriska tillstånd MabThera: B-cellslymfom, RA, ANCA-associerade vaskuliter, svår SLE Orencia: RA (SLE, psoriasisartrit?) IL-6-hämmare (RoActemra): RA, juvenil artrit BlyS-hämmare (Benlysta): SLE

6 ATTRACT studien: TNF-hämmare förhindrar progress av ledskador på röntgen hos svårt sjuka RA patienter Medelförändring av modifierad Sharp score Lipsky et al. N Engl J Med 2000;343:

7 Större sannolikhet för remission vid tidig RA vid behandling med biologiskt läkemedel + metotrexat Kuriya B et al. Ann Rheum Dis 2010;69: by BMJ Publishing Group Ltd and European League Against Rheumatism

8 Behandlingsstrategier vid tidig RA och rekommendationer vid ofullständig terapieffekt Låg sjukdomsaktivitet Medelhög sjukdomsaktivitet Metotrexat (MTX)* Sulfasalazin (SSZ) Klorokinfosfat eller hydroxyklorokin (HCQ) MTX + lågdos steroider MTX+TNF-hämmare MTX + abatacept/tocilizumab är alternativ +lågdos steroider Alternativa DMARDs Diagnos, prognos och sjukdomsaktivitet bör reevalueras Vid få/inga ogynnsamma prognostiska faktorer: MTX+Cyklosporin A MTX+Leflunomid MTX+SSZ+HCQ m.fl. kombinationer +lågdos steroider MTX+TNF-hämmare alt MTX + abatacept/tocilizumab Alt andra DMARDs Abatacept/rituximab/ tocilizumab Byte av TNF-hämmare är ett alternativ Hög sjukdomsaktivitet MTX alt MTX+SSZ+HCQ MTX+TNF-hämmare** (eller MTX+abatacept)** + lågdos steroider vid svikt på TNF-hämmare eller abatacept **vid flera faktorer som indikerar ogynnsam prognos, t.ex. vid tidigt påvisade erosioner *framförallt vid faktorer som indikerar ogynnsam prognos I bokstavsordning utan prioritering

9 Spondylartrit inflammatorisk ryggsjukdom Tidig inflammation i bäckenfogarna (SI-lederna) Total ryggstelhet vid Ankyloserande spondylit

10 Tydlig och bibehållen minskning av sjukdomsaktivitet hos patienter med ankyloserande spondylit efter behandling med TNF-hämmare % of Patients Achieving 50% Improvement in BASDAI Double-Blind Phase Open Extension Placebo/Infliximab Infliximab Weeks Braun J, et al. Ann Rheum Dis. 2005;64: ; Braun J, et al. Rheumatology. 2005;44: Intention to treat

11 TNF-hämmare i Socialstyrelsens Nationella Riktlinjer för Rörelseorganens Sjukdomar 2012 Rekommenderas vid RA med ofullständig effekt av metotrexat Rekommenderas vid tidig RA med hög sjukdomsaktivitet och dålig prognos Rekommenderas vid ankyloserande spondylit och psoriasisartrit med ofullständig effekt av första linjens behandling

12 Några avigsidor med biologiska läkemedel Höga kostnader årskostnad kr (avtal, rabatter, biosimilarer) Bieffekter, inklusive försämring av hjärtsvikt (TNF-hämmare) Ingen ökad cancerrisk totalt, men något ökad risk för hudmaligniteter (TNFhämmare) Immunsupprimerande ökad infektionsrisk

13 Septic arthritis in patients with rheumatoid disease: a still underdiagnosed complication Mitchell et al. J Rheumatol 1976

14 The difficulty in diagnosis of this condition is in part due to a failure of these patients to respond normally to infection. Consequently patients often present late in the course of their septic episode and treatment is often delayed. The importance of early diagnosis and treatment of the infection is stressed by the high mortality rate in this group of patients.

15 RA kohorten i Rochester, Minnesota Samhällsbaserad kohort Innehåller i princip samtliga incidenta RA-patienter i området under perioden (N=609) Uppföljningstid (medel): 12.7 år Tillgång till samtliga journaluppgifter om alla patienter

16 Infektionsstudie Kontroller utan polyartrit, matchade för ålder, kön och inklusion i patientdatabasen. Genomgång av samtliga journaluppgifter Validerad extraktion av uppgifter om infektioner Incidensdensitetsratio (RA vs Övriga) Stratifiering för confounders (Andersen-Gill) Prediktorer för infektion vid RA (univariat och multivariat analys)

17 Doran et al: 1. Frequency of infection in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002; 46: Predictors of infection in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002;

18 Risk för Infektioner vid RA (justerade* hazard ratios; 95 % KI) Objektivt dokumenterade: 1.70 ( ) Sjukhusinläggning 1.83 ( ) Alla infektioner 1.45 ( ) *Justerat för ålder, kön, rökning, leukopeni, kortisonanvändning och diabetes. Doran et al. Arthritis Rheum 2002; 46:

19 Prediktorer för infektion som leder till sjukhusinläggning (Univariat analys; 95 % KI) Alkoholism 2.00 ( ) Leukopeni 2.17 ( ) Organisk hjärnsjukdom 2.94 ( ) Diabetes 2.45 ( ) Kronisk lungsjukdom 2.83 ( ) Doran et al. Arthritis Rheum 2002;

20 Prediktorer för infektion som leder till sjukhusinläggning (Univariat analys; 95 % KI) Extraartikulär sjukdom* 3.22 ( ) Reumatoid faktor ( ) Tidig funktionsnedsättning 1.87 ( ) Förhöjd SR 1.67 ( ) * Vaskulit eller RA associerad lungsjukdom Doran et al. Arthritis Rheum 2002;

21 Traditionella antireumatiska läkemedel predikterade inte infektion med sjukhusinläggning (Univariat analys; 95 % KI) Methotrexat 0.91 ( ) Azatioprin 1.24 ( ) Hydroxyklorokin 1.08 ( ) Sulfasalazin 1.20 ( ) I.m guld 1.12 ( ) P.o guld 1.07 ( ) Penicillamin 1.35 ( ) Doran et al. Arthritis Rheum 2002;

22 Påverkan av andra läkemedel på risken för infektion med sjukhusinläggning (Univariat analys; 95 % KI) Leflunomid 2.22 ( ) Cyklofosfamid 6.14 ( ) Cyklosporin 1.99 ( ) Kortikosteroider 1.90 ( ) Etanercept 0.36 ( ) Doran et al. Arthritis Rheum 2002;

23 Prediktorer för infektion med sjukhusinläggning Multivariat analys (hazard ratio*; 95 % KI) Kronisk lungsjukdom 2.05 ( ) Leukopeni 1.92 ( ) Organisk hjärnsjukdom 1.71 ( ) Alkoholism 1.85 ( ) Extraartikulär RA 2.38 ( ) RF ( ) Tidig funktionsnedsättning 1.35 ( ) Kortikosteroider 1.56 ( ) *Justerat för kön och interaktion ålder-diabetes Doran et al. Arthritis Rheum 2002;

24 Sammanfattning Infektioner och reumatiska sjukdomar Ökad risk för allvarliga infektioner hos RA patienter Riskökningen är särskilt uttalad hos patienter med svår RA Begränsad inverkan på infektionsrisk av de mest använda traditionella antireumatiska läkemedlen (t.ex. metotrexat) Sannolikt liknande mönster vid psoriasisartrit och spondylartrit mindre utförligt studerat Hur stor betydelse har biologiska läkemedel i praktiken för infektionsrisken?

25 Behandling med biologiska läkemedel ur infektionsläkarens perspektiv Per Björkman Infektionskliniken SUS Malmö 2014

26 Immunsuppressiv terapi medför ökad risk för infektioner men med varierande spektrum beroende på typ av behandling Ökad risk för viss typ av infektioner hos patienter som behandlas med biologiska läkemedel TNF-alfahämmare bäst studerade Särskilda hänsyn vid vaccination Information till patienten!

27 Risker och vinster vid immunsuppressiv terapi en avvägning Dåligt behandlad grundsjukdom kan öka infektionsrisken! Immunsuppressiv behandling medför ökad infektionsbenägenhet!

28 TNF-alfa i infektionsförsvaret Central roll i det ospecifika immunförsvaret Främst kontroll av intracellulära bakterier Granulombildning, makrofagfunktion Faktor vid förloppet av kroniska virusinfektioner HIV, kronisk hepatit B och C

29 Hur påverkas risken för infektioner vid behandling med biologiska läkemedel? Typ av grundsjukdom och svårighetsgrad Ålder Samtidiga sjukdomar Diabetes, KOL Övrig immunsuppressiv behandling Steroider, metotrexat Exposition för potentiella patogener

30 Risk för bakteriella infektioner vid TNFalfablockad Hos välbehandlade patienter utan förekomst av andra riskfaktorer finns ingen generellt ökad risk Ibland atypisk sjukdomsbild Ökad risk för infektioner med intracellulära bakterier Legionella, Listeria, Salmonella Tuberkulos

31 Tuberkulos och TNF-alfablockad Ökad risk för reaktiverad TB vid blockad av TNF-alfa Ofta atypisk sjukdomsbild med extrapulmonella manifestationer Screening för aktiv och latent TB rekommenderas inför start av TNFalfahämmare Överväg TB som differentialdiagnos vid oklara infektionskomplikationer under behandling

32 Screening för TB inför immunsuppressiv terapi Frågeformulär för bedömning av risk för exposition för TB Immunologiskt test för att bedöma förekomst av infektion med TB Tuberkulintest har ersatts av Quantiferon högre specificitet Kan ej särskilja mellan latent och aktiv TB! Lungröntgen Bedömning av infektionsläkare Vidare utredning av misstänkta fall Beh av latent TB inleds 1-2 mån innan start av TNF-alfahämmare Aktiv TB utesluten INH 9 mån

33 TB-screening inför TNF-alfablockad i Malmö Latent TB hos 77/600 patienter Riskfaktorer Härkomst i endemiskt område Ålder >45 år Yrke (ffa sjukvård) Inga fall av aktiv TB hos screenade patienter som fullföljt ordinerad beh för latent TB

34 Andra opportunistiska infektioner vid TNFalfablockad Infektioner med flertal ovanliga agens beskrivna Pneumocystis jiroveci, invasiva svampinfektioner Generellt ingen säker riskökning Ingen indikation för profylaktisk terapi

35 Virusinfektioner och TNF-alfahämmare Risk för reaktivering av kronisk hepatit B Screening innan behandlingsstart Antiviral terapi till patienter med kronisk hepatit B Ökad risk för herpes zoster Kronisk hepatit C utgör ingen kontraindikation Patienter med välbehandlad HIV kan behandlas Rituximab hög risk för reaktivering av hepatit B Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML; JC-virus)

36 Risk för komplikationer till andra virusinfektioner? Immunsuppression känd riskfaktor för svårare förlopp och reaktivering av kroniska virusinfektioner CMV, herpes simplex, EBV Vissa kroniska virusinfektioner har betydelse för carcinogenes HPV, EBV Inga säkra hållpunkter för generellt ökad risk vid biologiska läkemedel Regelbunden cervixkontroll för kvinnor (enl ordinarie program)

37 Infektioner hos personer med biologiska läkemedel Handlägg vanliga infektioner enligt gängse riktlinjer Ingen utökad indikation för antibiotikabehandling vid vanliga infektioner Samma preparat bör användas (undvik bredspektrumantibiotika) Behandlingsuppehåll vid svårare infektioner Ökad risk för infektioner med vissa agens Screening innan behandlingsstart Kontakt med infektionsläkare vid tecken till svårare infektion eller atypisk bild!

38 Vaccinationer vid behandling med biologiska läkemedel Inaktiverade vacciner Ingen ökad risk för biverkningar Sämre effekt vid immunsuppression överväg upprepade doser och titerkontroll Vaccination innan start av immunsuppression? Levande vacciner Ökad risk för biverkningar Skall ej ges under pågående behandling med TNF-alfahämmare Beh skall sättas ut 3 mån innan levande vaccin ges och kan påbörjas 1 mån efter levande vaccin

39 Vaccinationsrekommendationer inför behandling med biologiska läkemedel Influensa Pneumokocker MPR Varicella zoster årligen om seronegativ (obs levande vaccin) om seronegativ (obs levande vaccin) Frikostigt vid indikation/risk TBE Hepatit A+B HPV

40 Risken för infektioner vid biologisk behandling mot reumatologisk sjukdom Vilken information ger långtidsuppföljning i kvalitetsregister?

41 5.0 Follow-up period of risk estimate British Register Relative Risk (95% CI) a b US claims data1 Bongartz meta-analysis ARTIS German Register US claims data Askling J, Dixon W. Curr Opin Rheumatol 2008

42 RA och infektioner Patienter med RA har en ökad risk för infektioner jämfört med befolkningen i allmänhet (Doran 2002) Svår sjukdom med uttalad inflammation och tidig funktionsnedsättning ökar risken för allvarliga infektioner vid RA (Doran 2002) TNF-hämmare och andra biologiska läkemedel ger en viss riskökning för infektioner En förbättrad kontroll av sjukdomen bör vara positiv ur infektionssynpunkt Minskningen av den relativa risken för allvarliga infektioner över tiden förklaras sannolikt dels av tidig exklusion av infektionskänsliga fall, dels av positiv effekt på grundsjukdomen över tid Dessa resonemang är rimligen tillämpliga även på en del andra inflammatoriska sjukdomar

43 Vaccination till patienter med Inflammatorisk Reumatisk Sjukdom Vilka resultat finns att luta sig mot? Vad rekommenderar Svensk Reumatologisk Förening?

44 Andel med positiv immunrespons efter H1N1 vaccination Kapetanovic MC et al. Arthritis Res Ther 2014 Jan 2;16(1):R2. [Epub ahead of print]

45 Ur Svensk Reumatologisk Förenings Rekommendationer Vaccination till patienter med Inflammatorisk Reumatisk Sjukdom kan ges under pågående behandling med disease modifying anti rheumatic drugs (DMARDs) och tumor necrosis factor (TNF) alpha blockad, men bör ges före biologisk anti B cells terapi Patienter med Inflammatorisk Reumatisk Sjukdom bör i idealfallet vaccineras när sjukdomen är stabil

46 Några framgångsfaktorer i handläggning av patienter med reumatologiska sjukdomar Terapibeslut förankrade i evidensbaserade riktlinjer och behandlingskonferenser som eftersträvar konsensus Noggrann uppföljning i kvalitetsregister som möjliggör forskning och utveckling God tillgänglighet i öppenvården Välfungerande samarbete mellan primärvård och specialistvård Välfungerande samarbete mellan olika specialiteter (t.ex. reumatologi och infektion)