Reumatiska sjukdomar - klinik och farmakologi. Lennart Jacobsson

Transkript

1 Reumatiska sjukdomar - klinik och farmakologi Lennart Jacobsson

2 DIPOSITION Reumatologi allmän del Smärtsyndrom Artros Farmakologi analgetika, NSAID Inflammatoriska sjukdomar (RA, AS, gikt, SLE) Reumatoid artrit som ett exempel Anti-inflammatoriska läkemedel Kortison Immundämpande läkemedel Gikt och dess behandling

3 VAD ÄR REUMATOLOGI? Läran om rörelse- och stödjeorganens medicinska sjukdomar, d v s sjukdomar engagerande skelett, leder, muskler och senor.

4 HUR MÅNGA LIDER AV VÄRK FRÅN RÖRELSEAPPARATEN? Bland åriga Malmöbor har 40% värk mer än 6 veckor under 1 år. Orsakerna fördelar sig enligt följande: Skuldervärk 7% Ledvärk 5% Tendiniter 5% Ländryggsvärk Nackvärk 6% 6% Artros 8% Infl ledsjd 2% Fibromyalgi 1% "Friska" 60%

5 Smärta utan(perifer) orsak, där orsaken till stor del rör sig om centralnervös sensitisering

6 Vad är Smärta? Smärta är en obehaglig sensorisk eller emotionell upplevelse till följd av verklig eller möjlig vävnadsskada eller beskriven i termer av sådan skada. Smärtan är alltid subjektiv och kan uppträda i frånvaro av vävnadsskada IASP

7 Smärta utan perifer skada/inflammation: Kronisk ryggsmärta fibromyalgi Smärta med perifer skada/inflammation: artros, reumatoid artrit gikt Plus ett hunraatal diagnoser

8 Smärta och ålder % Kvinnor Män Åldersintervall

9 Tenderpoints vid Fibromyalgi För diagnosen fibromyalgi krävs att 11 av 18 tenderpoints är positiva, dvs smärtande vid palpation med ett tryck på 4 kg/cm 2

10 Modell för kronisk smärta Kön Etniskt ursprung Arv Livsstil Fysisk inaktivitet Rökning 1.Sårbarhet - biologisk - inlärd 2. Påverkan Psykosocial situation Långvarig stress i arbete eller privatliv Krav Kontroll Kasam Yrkesliv Familjeliv Personligt stöd Skada Olycka Långvarig fysisk belastning Infektioner Rökning Förändringar i centrala nervsystemets smärtreglering som gör att symtomen kvarstår under lång tid även om bakomliggande orsaker undanröjs 3. Neurohormonella förändringar

11 Behandling Tryptizol mg t n medför minskad värk- mycket måttlig effekt. Cymbalta (Serotonin/NA-hämmare) Lyrica (pregabalin) Fysisk träning med låg belastning medför ökat välbefinnande och bättre funktion. Värme upplevs av många patienter som positivt. Beteendepåverkan att ändra patienternas copingbeteende - beteendeterapi. Analgetika har tveksam effekt, möjligen med undantag av blockad av NMDA receptorer på ryggmärgsnivå med t ex ketamin, alkohol (?). Alternativa behandlingar??

13 Smärta med (perifer) orsak, som tex: Inflammation: Ledgångsreumatism (reumatoid artrit (RA)) Akut inflammation (tex gikt)belastningsrelaterad smärta. Ringa morgonstelhet. etc Strukturell skada: Sekundärt till långvarig inflammation ( som tex RA, gikt) Degenerativ ledsjukdom (artros)

14 Artros Kliniska fynd: Belastningsrelaterad smärta. Ringa morgonstelhet. Vid u s rörelseinskränkning samt ev osteofyter. Inga inflammationstecken. Röntgenologiskt broskreduktion med lednära osteofyter och lednära skleros. Leddistribution: Distala interfalangealleder (Heberden). Proximala interfalangealleder (Bouchard). Karpo-metakarpofalangealled I (tumbas). Höftled. Knäled. Metatarsofalangealled I (hallux rigidus).

15

16

17

18

19 Artros Behandling: 1 Analgetika 2 Avlastning, (inkl sjukgymnastik) 3 Operation 4 Ev i framtiden farmakologisk behandling 5 Artrox?

20 Nociceptiva systemet Vävnadsskada Nociceptor A-delta C-fibrer Hjärnan Thalamus Endorfiner Serotonin Noradrenalin - Smärta Perception (varseblivning) Kognition (tanke/minne) Emotion (rädsla/oro/depression) Beteende (t.ex undvikande) Beröring Beröring A-beta - Ryggmärgen Perifer vävnad t.ex muskel

21 ANALGETIKA VI ANVÄNDER COX-hämmare (cox1 respektive cox2) Selektiva COX-2-hämmare (Arcoxia, Celebra ) Oselektiva (=nsnsaid; Diklofenac, Naproxen, Brufen etc) Kontraindikation: ASA överkänslighet Biverkningar: magsår (ex cox2!), vätskeretention, hypertoni, ökad blödningsbenägenhet Försiktighet vid njursvikt, hjärtkärlsjukdom, tidigare magsår, IBD

22 ANALGETIKA VI ANVÄNDER Paracetamol (t ex Alvedon, Panodil ) Perifert verkande Biverkningar: Få Smalt terapeutiskt fönster. 10 gr (Speciellt om kombinerat med alkhol) kan räcka för akut leverskada Tradolan (tex Tramadol, Tiparol ) Centralnervöst verkande Biverkningar: yrsel, illamående, dåsighet Försiktighet till äldre och vid missbruksbenägenhet

24 Inflammatoriska reumatiska sjukdomar ARTRIT-SJUKDOMAR: RA 40% (alla leder, spec. händer/fötter) Spondylartriter (rygg och ibland höfter/knä/fötter) Akuta artriter (akut i en eller ett par leder tex gikt) Reumatiska systemsjukdomar SLE (småkärl i hud och inre organ) Sjögrens syndrom (körtlar) Sklerodermi (fibros i hud, lungor och andra inre organ) Polymyosit (muskler)

25 BEHANDLING MED IMMUNDÄMPANDE LÄKEMEDEL

26 KORTISON

27 KORTISON - Verkningsmekanimser Snabb effekt - Dämpar det akuta inflammationsvaret: Minskad vasodilatation Minskad kärlpermabilitet Minskad migration till vävnaden av granulocyter Något långsammare insättande - Dämpar kronisk inflammation: Nedreglerar en mängd gener med såväl proinflammatorisk som metabol effekter Dessa effekter är dosberoende och mer uttalade vid högre doser Dessa effekter är ansvariga både för den goda effekten på inflammation och de många biverkningarna

28 KORTISON reglering/effekter hypertoni lipolys glukoneogenes katabolism

29 KORTISON - BIVERKNINGAR Immundämpande (högre doser): Infektionsrisk ökar (ge extra hydrokortson vid akut svår infektion) Skelett: Benskörhet (ge osteoporis profylax parallellt!) Muskler/fett (höga doser): Muskelatrofi, fettansamling på bålen Metabola: Kan utlösa latent diabetes Njurar: Vätskeretention (försiktighet hos äldre med hjärtsvikt) Ögon: Katarakt (Går starr) Gastrointestinalt: Magsår (speciellt vid samtidig NSAID-medicinering)

30 KORTISON PREPERAT GENERIKA ENDOGEN PROD. MINERAL KROTIKOID BIOL t½ ANVÄNDNING Hydrokortison 25 mg Ja 8-12 Substution Prednisolon ca 5 mg Ja Långvarig antiinflammatorisk behandling Betametason ca. 0,6 mg Nej Allergi Astma

31 Kronisk ledgångsreumatism reumatoid artrit (RA)

32 RA early disease

33 RA after 5 10 yrs

34 RA late destructive (untreated) disease

35 Radiographic abnormalities

36 Progress of disability Bad Total functional decrease Due to destruction Good TIME (yrs) Due to inflammation

37 RA patofysiologi (synovit) Makrofag Osteoklast Kondrocyt Rituximab B T Abatacept HLA APC TNF X IL-1 Il-6 Granulocyt Leukocyt: B-cell, T-cell, Makrofag, Granulocyt APC: Antigen Presenterande Cell Makrofag: Huvudsakliga TNF/IL-1 producenten, vilket leder till inflammation/vävnadsnedbrytning Osteoklaster: Benedbrytande celler Kondrocyter: Kan bilda brosknedbrytande enz

38 Behandlingsprinciper vid RA MTX + ev Kortison Otillräcklig effekt Biologiskt läkemedel - TNF hämmare - Rituximab - Abatacept - IL-6 hämmare Annat DMARD - Antimalariamedel - Sulfasalazin - Ciklosporin - Guldsalt - Leflunomid

39 METOTREXAT Verkningsmekanism (oklar) Inhib av dihydrofolat reduktas (hämmad celldelning) Inhib av AICAR* Ökad camp produktion anti-inflamatoriskt svar ( Th1 cytokiner, Th2 cytokiner) Effekt Anti-inflammatorisk, effekt kommer efter tidigast 6-8 veckor Biverkningar Illamående Leverpåverkan (om stegring av s-alat 2-3 ggr dosminskning) Pneumonit (< 1%/år), Behandling: Utsättning av MTX + steroider Benmärgshämning (bara vid samtidig njur insufficiens) Dosering mg 1 dag per vecka!!!! Folsyratillskott 2 dagar per vecka (T Folacin 5mg) för att minska biverkningsrisken *) Ett enzym som bidrar till nedbrytningen av adenosin intracellulärt

40 TNF-hämmare Verkningsmekanismer för TNF: Produktion av andra inflam cytokiner ex IL-1 Produktion av adhesionsmolekyler på endotel och rekrytering av leukocyter Produktion av kemotaxiner attraktion av inflam celler Tillväxt av synovian pannusbildning Produktion av metalloproteinaser - bryter ned brosk & ben HÄMNING av ovanstående resulterar i MINSKAD ben & broskdestruktion Preparat (adminstrationssätt): - Etanercept (Enbrel ), ges subkutant 1g/vecka - Infliximab (Remicade ) ges iv var 8:e vecka - Adlimumab (Humira ) ges subkutant var annan vecka - Certolizumab (Cimzia ) ges subkutant var annan vecka - Golimumab (Simponi ) ges subkutant var 4:e vecka Biverkningar: - Lokala reaktioner vid injektionsställe, infektionsrisk (spec uppblossning av TB) -Indikationer: -RA, Spondylartriter, (svåra uveiter, aortitiet etc) -Psoriasis -Mb Crohn, Ulcerös kolit

41 Övriga biologiska preparat Rituximab (Mabthera ): - Anti-CD20 antikropp, cytotoxisk mot B-celler - Ges iv var 6:e månad, - Långsamt insättande effekt - Biverkningar: Infusionsreak., på sikt ev hypogammglobulinemi - Indikationer: KLL, Lymfom, RA, (SLE, småkärlsvaskulit) Abatacept (Orencia ): - Blockerar reversibelt ko-stimulering av T-celler via CTLA4-Ig - Ges iv var 4:e vecka, - Effekt kommer över 2-3 månader vid RA - Biverkningar: Infusionsreaktioner, lätt ökad infektionsrisk, - Indikationer: RA,

42 Övriga biologiska preparat Tosilizumab (Roactemra ): - Binder till IL-6-receptorn och hindrar IL6 bindning - Ges iv var 4:e vecka, - Effekt kommer över 2-3 månader vid RA (CRP normaliseras direkt) - Biverkningar: Infusionsreaktioner, tendens till leukopeni, leverpåverkan, lipidstegring - Indikationer: RA Kineret (Anakinra ): - Binder till IL-1-receptorn och hindrar IL1 bindning - Ges subkutant dagligen!! - Relativt snabbt insättande effekt - Biverkningar: Lokala reaktioner vid injektionsställe, infektionsrisk - Indikationer: RA, ( familjära febersjukdomar, akut gikt)

43 Antimalariamedel Verkningsmekanism/historik: - Användning vid RA och SLE sedan 1950-talet - Ackumuleras i vesikler i leukocyter effekt på antigenpresentation? - Full effekt först efter 4-6 månader Preparat (adminstrationssätt): - Hydroxyklorokin (Plaquenil ) dagligen 2-4 mg/kg per oralt Biverkningar: -Toxiska retinainlagringar?, huvudvärk, yrsel, illamående Indikationer: - RA (förhindrar ej leddestruktion men dämpar inflammation) - SLE (förebygger skov, speciellt effektivt mot hudsymptom)

44 Sulfasalazin Verkningsmekanism: Utvecklat av Nanna Svartz & Pharmacia på 1940-talet Konceptet bygger på kombination av sulfa och salicylsyra Påvisade effekter: blockering av reaktiva syreradikaler i makrofager, nedreglering av leukotriener Preparat (adminstrationssätt): - Sulfasalazin (Salazoprin ) dagligen 500 mg 2-3 x 2 per oralt Biverkningar: - Illamående, buksmärtor, huvudvärk, cytopeni (de första mån), urtikariell hudreaktion, hepatit, nedsatt spermamotilitet Indikationer: Använt sedan länge vid inflammatorisk tarmsjukdom Från slutet av 1970-talet: RA (förhindrar leddestruktion), SpA, Psoriasisartrit (sannolikt liten effekt)

45 Inflammatorisk ryggsjukdom Spondylaartrit (Bechterews sjd eller Ankyloserande spondylit är den svåraste varianten)

46 Anyloserande spondylit

47 Behandlingsprinciper vid Spondylartrit MTX + ev Kortison Otillräcklig effekt Biologiskt läkemedel - TNF hämmare - Rituximab - Abatacept - IL-6 hämmare - Hämmare av IL-1, IL-17? Annat DMARD -Antimalariamedel - Sulfasalazin? - Ciklosporin - Guldsalt - Leflunomid

48 GIKT

49 LEDSJUKDOM: Klinik Akut debut ofta nattetid(intraartikulär dehydrering) Intensivt smärtsam mono- oligoartrit Oftast MTP 1, fotleden, knäleden (pga lägre temperatur och varierande hydrering ) Rodnad, värmeökning, periartikulär svullnad kraftigt ömmande. Feber, frysningar, sjukdomskänsla. Spontan förbättring efter 12-tim till 1-2 veckor. ÖVRIGT: Tofi?? Anna komorbiditet: njurfunktion, metabolt syndrom

50 Möjliga behandlingsalternativ gikt Purin omsättning (resultat av cell-nedbrytning i kroppen) Xanthine Urinsyra >420 µmol/l Njur avsöndring Gastrointestinal avsöndring Löslig urinsyra, I överflöd Allantoin Urat deposition, tophi Inflammation

51 Klinik

52 Tophi

53 Diagnostik Klinisk bild Analys av ledvätska eller tofi!! Serum - urat - men 1/3 av pat kan ha normalt S-urat under en gikt attack!! Imaging Röntgenförändingar efter flera år Ultraljud eller dual eneregy CT (i tidigare skede)

54 Polariserat ljus med eller utan lamda-platta Gula vid belysning längs med Blå vid belysning i 90 graders vinkel Skinande vita

55 Bilddiagnostik - röntgen Periartikulära erosioner och cystor

56 Bilddiagnostik andra diagnostiska undersökningar Ultraljud Dual Energy CT (DECT) Dubbelskugga, Typiskt eko från tofi Ev mjukdels-eko Identifikation av erosioner > 95% sensitivitet på mikroskopiveriferad gikt 50% av klinisk men mikroskopinegativ gikt har infiltrat

57 Möjliga behandlingsalternativ gikt Purin omsättning (resultat av cell-nedbrytning i kroppen) Xanthine Urinsyra >420 µmol/l Njur avsöndring Gastrointestinal avsöndring Löslig urinsyra, I överflöd Allantoin Urat deposition, tophi Uricosuri Anti-inflammatorska läkemedel Inflammation

58 Behandling av akuta giktanfall Akut - inflammationsdämpning NSAID indometacin, naproxen Kortison peroralt (30 mg i 5 dgr / intraartikulärt) Kolkicin (Colrefuz ), 0,5 mg x 2-3 IL-1B blockad Anakinra (Kineret ), subcutan inj

59 Möjliga behandlingsalternativ gikt Purin omsättning Xanthine Xanthine oxidas inhibitor Urinsyra >420 µmol/l Njur avsöndring Gastrointestinal avsöndring Löslig urinsyra, I överflöd Allantoin Urat deposition, tophi Uricosuri Inflammation

60 Roten till det onda är urat ackumulering!! ORGANISATIONSNAMN (ÄNDRA SIDHUVUD VIA FLIKEN INFOGA-SIDHUVUD/SIDFOT)

61 Behandling med ULT Lancet Jan 8;377(9760):

62 Förebyggande läkemedelsbehandling av gikt Allopurinol - förstahandsmedel Xantinoxidashämmare Successiv dosökning tills urat<360 ug/l, kontrollera s- urat ca var 3-4 vecka Doser upp till mg Njursvikt dosjustering Hudutslag 2% av patienter ge aldrig allopurinol igen risk för dödlig utgång! Flera år behandling för att få tofireduktion Det råder stor brist på kunskap/information om detta!!

63 SAMMANFATTNING Analgetika Perifert verkande (används vid perifer skada/inflammation, tex NSAID) Centralt verkande (vid svår eller akut smärta, tex morfin-derivat) Kortison det mest potenta och generella inflammationshämmande läkemedlet Immunmodulerande (kortisonsparande, nedreglerar kronisk inflammation) De med diffus verkningsmekanism (tex Methotrexat vid RA) De specifika cytokinhämmare (tex TNF-hämmare vid RA) Läkemedel som sänker serum-urat (tex Allopurinol vid gikt) Cytostatika (vid svåra/livshotande tillstånd, tex svår kärlinflammation, tex Cyklofosfamid)