Sekundära maligniteter och sen död. Stefan Söderhäll Astrid Lindgrens Barnsjukhus Karolinska universitetssjukhuset Stockholm

Transkript

1 Sekundära maligniteter och sen död Stefan Söderhäll Astrid Lindgrens Barnsjukhus Karolinska universitetssjukhuset Stockholm

2 Second malignant neoplasms (SMN) Uppskattning av risk: Person-år med risk PY Standardized incidens ratio (SIR) = = Obs/Exp Absolute excess risk (AER) of SMN per 1,000 person-years = Obs-Exp/PY*1,000 Kumulativ risk för SMN vid en given tidpunkt av uppföljning (i procent) Relative risk (RR) att utveckla SMN i relation till exponering och interaktion

3 Cancer registrering i Norden

4 Ca 1 %/år

5 Tidiga publikationer om SMN J. Cohen, GJ. D Angio (Boston): Unusual bone tumors after Roentgen therapy of children - Two case reports. Am J Roentg Rad Ther Nucl Med 1961; 86: W. Regelson et al. (Buffalo): Incidence of second primary tumors in children with cancer and leukemia A seven-year survey of 150 consecutive autopsied cases. Cancer 1965; 18: M. Tefft, GF. Vawter, A. Mitus (Boston): Second primary neoplasms in children. Am J Roentg Rad Ther Nucl Med 1968; 103: FP. Li, JR. Cassidy, N. Jaffe (Boston and Bethesda): Risk of second tumors in survivors of childhood cancer. Cancer 1975; 35: AT. Meadows, GJ. D Angio, AE. Evans et al. (Philadelphia): Oncogenesis and other late effects of cancer treatment in children. Radiology 1975; 114: AT. Meadows et al. (LESG): Patterns of second malignant neoplasms in children. Cancer 1977; 40:

6 Meadows (LESG): Bull Cancer fall av SMN i 353 patienter FMN: retinoblastom 57 (appr. 90% bilateral) Hodgkin lymphom 51 SMN: bensarkom 81 mjukdel sarkom 62 2/3 av SMNs relaterade till radioterapï The majoriteten av sarkom är inte associerade med strålning i patienter med ärftliga tillstånd I 2-års överlevare diagnosticerade under 1979 hade en kumulativ incidens av SMN vid 20 år på 8% motsvarande 15 gångers riskökning mot befolkningen i övrigt

7 Risk för SMN single centres First author (journal year) De Vathaire (Br J Cancer 1999) Neglia (JNCI 2001) Jazbec (PBC 2004) Cardous- Ubbink (Eur J Cancer 2007) Country Number of SMNs France + UK 8 centers US + Canada CCSS Slovenia SIR Cumulative risk at 20 years 4.9% at 25 years The Netherlands 3.2% 7.4% 4.4% AER

8 Risk för SMN i populations-baserade studier First author (journal year) Country Number of SMNs Olsen (BMJ 1993) Nordic countries Magnani (Int J Cancer 1996) Jenkinson (Br J Cancer 2004) MacArthur (PBC 2007): Italy UK Canada SIR Cumulative risk at 20 years 2.6% 3.6% 3.1% 3.0% AER

9 Sekundära maligniteter Det finns en statistiskt signifikant ökning av SMN för alla barn maligniteter Hodgkin lymphoma är den största gruppen av primära maligniteter SIRs är högst för ben och bindvävs sarkom Bröstcancer, CNS tumörer och thyroidea cancer som SMN SIR är högst undr de första tio åren för efter den första diagnosen och minskar gradvis därefter AER ökar snarare med uppföljningstiden

10 SMN cohort studie i Norden. Olsen et al. (BMJ 1993) Observed annual incidence of SMN per cohort members by sex and period of follow up and expected rates derived from cancer registry of appropriate national populations specific for age, sex, and calendar time

11 SMN De flesta studier visar att kvinnor har en högre absolut och relativ risk för SMN Lägre ålder vid första diagnos är relaterad till en ökad relativ risk (SIR) för SMN, Medan den absoluta riskökningen (AER) inte visar ensådan tendens De flesta studier visar enhögre risk för SMN hos de som diagnosticerats på senare år Med ökande ålder Minskar SIR medan AER ökar

12 Garwicz et al.: SMN case-control study of all malignancies Den relativa risken (RR) för att utveckla SMN var förhöjd för ärftliga cancer syndrom och vid NF1 RR ökade signifikant efter strålbehandling även vid justering för ärfliga faktorer RR var högst i barn med primär diagnos före 5 åå, risken ökade med ökande dos odch ökande uppföljningstid Kemoterapi i sig ökade inte RR men potentierade risken med radioterapi

13 Intervall mellan den första och andra maligna diagnosen Garwicz et al.: Int J Cancer 2000 No. of cases Year

14 Tidpunkt för några olika SMN Garwicz et al.: Int J Cancer 2000 Years Digest Connect Skin Breast Nerv oth Brain Leukemia Lymph

15 Svahn-Tapper et al.: Case-control study of development of second malignant solid tumors (SMST) RR ökade bara för strålbehandling som var given tidigare än 5 år före SMN En signifikant ökning av RR på 1.8 sågs redan vid doser under 1 Gy RR ökade snabbt till ett max på 18,3 för doser över 30 Gy Återfall av primär malignitet visades vara en oberoende risk faktor för utveckling av SMN med en högre RR för kvinnor

16 Guérin et al.: Case-control study of SMN after solid tumors Int J Cancer 2006 Den lokala stråldosen ökade signifikant RR för SMN RR ökade efter kombination med kemoterapi också efter korrigering för den lokala stråldosen Man hittade inget dos-effekt samband för någon grupp av mediciner och SMN risk Samtidig kemo-radioterapi gav en signifikant högre RR än en sekventiell behandling

17 SMN: slutsatser SMN är en av de allvarligaste seneffekterna till bancancer Den absoluta risken för SMN är emellertid liten och önskan att minmera SMN får inte hämma försök till förbättring av överlevnad Det kan finnas skäl att undersöka genetisk predisposition att utveckla SMN Stategier att primärt förebygga SMN måste beakta utformningén av primära behandlingsprotokoll Sekundär prevention bör innefatta uppföljningsrutiner och rådgivning beträffande livsstil ESLCCC 2007

18 Sen död bland 5-års överlevare Risk för bias beroende på metodologi: Center baserade gentemot popiulationsbaserade studier Sammansättning av kohorten utifrån ingångsdiagnoser och tidsperiod Verifikation av dödsorsak (c.o.d.): officiell jämfört medvaliderad Bedömning av : SMR standardiserad dödsfraktion AER absolut risk bedömning Kumulativ dödlighet vid en given uppföljningstid

19 Fördelning av primära tumörer (IARC) bland 5-års överlevare Möller et al., JCO 2001 Other malignant neoplasms Carcinomas Leukaemias Germ-cell tumours Hodgkin s disease Soft tissue sarcomas Bone tumours Hepatic tumours Renal tumours Retinoblastoma Other lymphomas Central nervous system Sympathetic nervous system

20 Distribution of selected primary tumors by decade of diagnosis Möller et al., JCO n = n = n = Leukaemias Hodgkin s disease CNS Germ-cell tumours Carcinomas Other tumours

21 First author (journal year) Country: center Sen död bland 5-års överlevare sjukhusbaserade studier Green (Med Pediat Oncol 1994) USA: Roswell Park Hudson (JCO 1997) USA: St Jude Mertens (JCO 2001) USA: CCSS Cardous-Ubbink (PBC 2004) The Netherlands: EKZ Amsterdam No of dead (%) 71 (12.0) 258 (12.6) 2030 (10.0) 120 (8.7) % due to recurr % due to SMN % treatm-relat SMR AER

22 First author (journal year) Sen dödlighet bland 5-år överlevare i populations-baserade studier Robertson (BMJ 1994) Möller (JCO 2001) Country UK Nordic countries Dama (Haematologica 2006) Italy - Piedmont MacArthur (PBC 2007) Canada No of dead (%) 793 (8.7) 1422 (10.4) 144 (8.5) 181 (7.7) % due to recurr % due to SMN % treatm-relat SMR AER

23 Sen dödlighet bland 5-år överlevare: uppdatering av CCSS-studien; Mertens, PBC 2007 Uppföljningstid years 2,823 (13.6%) hade dött, de största fraktionerna bland de med CNS tumör och Hodgkin lymfom som primär diagnos Overall SMR var 8.2 Dödsorsaker: återfall 57%, SMN 15%, hjärttoxicitet 7%, luftvägssjukdom 2%, andra sekvele 4%, icke behandlingsrelaterad död (?) 15%

24 Dödlighet bland 15+ år överlevare Green et al., JCO 1999; Lawless et al., PBC long-term survivors (310 males, 255 females) 38 death SMN primary ca cardiac SMRs were increased for overall mortality for both genders in those who experienced relapse but not in those without relapse

25 Sen dödlighet: Slutsatsser Det mest effektiva sättet att minska sen dödlighet bland 5-års överlevare är att förbättra behandlingen av den primära maligniteten. (?) Andra viktiga preventions strategier bör vara att mnimera skador på vitala organ med den primära behandlingen Mycket kunskap saknas beträffande värdet av tidig screening för cancer, hjärtsjukdom och allmänna hälsobefrämjande åtgärder I populationen med barn som botats från en cancer

26 SMN och sen dödlighet övergripande strategier Barnonkologin söker sig från bot till varje pris mot bot till lägsta möjliga pris Kunskapen som SMN och seneffektstudier resulterat i bör användas vid designen av nya protokoll och stragier för uppföljning Både långtidsöverlevare och sjukvårdssystemet behöver utbildas/informeras om risker för seneffekter och SMN för att preventionen skall kunna förbättras

27 Vardagen Vad sticker ut? Kvinnor strålade mot brösten för Hodgkins lymfom bröstcancer ALL och CNS maligniteter strålade mot CNS hypthyreos, thyreoideacancer meningeom ett antal accidentellt upptäckta AML/MDS hos Standardrisk ALL patienter AML (t(4;11)) efter etoposid Hudmaligniteter i strålade områden Retinoblastom osteosarkom

28 Öka observans på symptom som behöver utredas i synnerhet för denna grupp (Rekommendationer USA) Blåmärken,blödningar Blekhet Uttalad trötthet Smärtor i ben Sår som inte läker Knölar Sväljningssvårigheter Ändrade tarmvanor Blod i avföring eller urin

29 Symptomobservans forts Smärta vid avföring Ihållande hosta eller heshet, blodig upphostning Andfåddhet Svårläkta sår i munnen Ihållande huvudvärk Synpåverkan, ändringar Ihållande morgonkräkningar

30 Prevention USA rekommendationer Rökning även passiv Alkohol Sol Matvanor, fett, inläggningar med konserveringsmedel--- fibrer, grönsaker, Vit C och A intag

31 SMN varför? Bakomliggande genetik som bidragit både till malignitet 1 och 2? Strålning! Vissa cytostatika! Livsstil?