Radiologisk bild vid idiopatisk normaltryckshydrocephalus

Transkript

1 Radiologisk bild vid idiopatisk normaltryckshydrocephalus Av: Oliver Andersson Handledare: Johan Virhammar Datum:

2 Innehållsförteckning: Abstract 3 Populärvetenskaplig sammanfattning 3 Förkortningslista 4 Bakgrund 4 Patofysiologi 5 Diagnostik 6 o Kliniska manifestationer 6 o Radiologi 7 o Invasiva tester 9 Behandling 10 Material och metod 11 Material 11 Metod 12 Statistisk analys 15 Reliabilitetskontroll 16 Resultat 16 Diskussion 21 Sammanfattning 24 Referenser 25 2

3 Abstract: Idiopathic normal pressure hydrocephalus (INPH) is a disease associated with enlarged ventricles in the brain but with normal intracranial pressure. The classic symptom triad for INPH are gait disturbance, dementia and urinary incontinence but the diagnosis of INPH can be difficult due to the likeness to other diseases such as Parkinson s disease and Alzheimer s disease. Therefore, the diagnostic evaluation includes invasive tests for diagnosis. This study aimed to investigate radiological differences between patients with INPH, healthy controls and patients with other dementia. Magnetic resonance tomography of the brain from 40 patients with shunt-responsive INPH, 21 patients with different types of dementia and 40 healthy elderly were included. The following radiological findings were evaluated: dilated temporal horns, dilated sylvian fissure, callosal angle, Evan s index, crowding of the gyri at the vertex, focally dilated sulci, focal bulging of the roof of the lateral ventricles, flow void at the cerebral aqueduct, deep white matter hyperintensities, periventricular hyperintensities and white matter hyperintensities of the brainstem. There were significant differences between the groups in dilation of the temporal horns, Evan s index, callosal angle, dilated sylvian fissure, focally dilated sulci, focal bulging of the roof of the lateral ventricle, crowding of the gyri at the vertex and periventricular hyper intensities. The results indicate that callosal angle, dilated sylvian fissure, focally dilated sulci, focal bulging of the roof of the lateral ventricle and crowding of the gyri at the vertex are specific for INPH and are therefore most suitable to use in diagnosis. Populärvetenskaplig sammanfattning: Idiopatisk normaltryckshydrocefalus är en sjukdom som kännetecknas av 3 symtom; gångstörning, demens och urininkontinens. Svårigheten att identifiera sjukdomen idiopatisk normaltryckshydrocefalus är att flertalet andra sjukdomar så som Parkinson sjukdom och Alzheimers sjukdom kan likna idiopatisk normaltryckshydrocefalus. I dagsläget används metoder där man sticker i ryggraden för att få stöd i identifikationen av sjukdomen vilket innebär obehag och risker för patienter. 3

4 Syftet med denna studie var att se om man kan bli säkrare på vilken sjukdom det rör sig om med hjälp av magnetkameraundersökning och se om det finns möjlighet att utforma en skala utifrån mått på hjärnan. I denna studie studerades 40 patienter med konstaterad idiopatisk normaltryckshydrocefalus, 21 patienter med olika typer av demens samt 40 friska kontrollpersoner avseende olika mått på hjärnans vätskerums form och storlek, flöde av vätska i hjärnan samt grad av småkärlssjukdom i hjärnan för att se om något av dessa mått möjligen kan användas för att identifiera idiopatisk normaltryckshydrocefalus. I studien fann vi flera mått som skiljde sig mellan patienter med idiopatisk normaltryckshydrocefalus och kontrollgrupperna och dessa mått skulle kanske kunna användas som hjälpmedel för att sätta diagnosen idiopatisk normaltryckshydrocefalus. Förkortningslista: NPH Normal tryckshydrocefalus INPH idiopatisk normaltryckshydrocefalus CSF cerebrospinalvätska DT Datortomografi MRT Magnet resonans tomografi WMH vitsubstansförändringar (white matter hyperintensities) PVH periventrikulära vitsubtansförändringar (periventricular hyperintensities) DWMH djupa vitsubstansförändringar (deep white matter hyperintensities) Bakgrund: Termen Hydrocephalus beskriver ett överflöd av vätska i hjärnan som kan tillkomma på en mängd olika sätt. Hydrocephalus kan sedan delas in i undergrupper, där de två huvudgrupperna är obstruktiv-, samt kommunicerande hydrocephalus. Obstruktiv hydrocephalus beskriver en ansamling av vätska beroende på ett avflödeshinder i cerebrospinalvätskans (CSF) flödesväg och ger proximal och inte distal hydrocephalus. Den 4

5 andra huvudgruppen, kommunicerande hydrocephalus, beror till viss del på en defekt i reabsorption av CSF. Normaltryckshydrocephalus (NPH) är en form av kommunicerande hydrocephalus. Begreppet myntades först 1965 av Hakim, Adams, Fisher och Ojemann där de beskrev hydrocephalus med förstorade ventriklar, normalt CSF-tryck samt den klassiska symtomtriaden med gångstörning, demens samt urininkontinens (Adams et al., 1965). NPH kan sedan delas in i två grupper, idiopatisk NPH (INPH) samt sekundär NPH. Dessa skiljs åt genom dess orsak, INPH är utan känd orsak och sekundär NPH beror på en bakomliggande orsak, exempelvis meningit, subarachnoidalblödning eller skall trauma. Den största gruppen av vuxna som drabbas av NPH, drabbas av INPH. INPH har en prevalens som liggen mellan 0,3 % till 3,0 % hos en population över 65 års ålder (Hiraoka et al., 2008), (Jaraj et al., 2014). I en studie fann man att i sitt urval hade 0,2 % av testpersonerna mellan 70 och 79års ålder trolig INPH, och att 5,9 % av testpersonerna över 80års ålder hade trolig INPH (Jaraj et al., 2014). Jämför man det med operationsincidensen i Sverige för hydrocephalus som ligger runt 3/ invånare (Tisell et al., 2005) kan man anta att INPH är ett underdiagnostiserat sjukdomstillstånd. Detta beror antagligen på likheten mellan INPH och andra neurodegenerativa sjukdomar, exempelvis Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom. Patofysiologi: Patofysiologin för INPH är högst omdiskuterad, många förslag till patofysiologiska mekanismer finns men ingen är etablerad. Den mest framträdande är störningar i CSF dynamik och resistens, compliance i hjärnparenkym och vaskulära abnormaliteter. CSF-flödet förmodas börja med produktion av CSF från plexus choroideus, till att flöda genom ventriklar, basala cisterner och subarachnoidala rummet för att avslutas genom reabsorption till arachnoidala villi i sinus sagittalis superior. Enligt bulk flow theory är flödet beroende på förhållandet mellan produktion och absorption. Förutom detta finns det pulserande flöde fram och tillbaka över hela hjärnan med lokal utväxling mellan blod, interstitial vätska och CSF där astrocyter, aquaporiner samt andra membrantransportörer är viktiga för denna hjärnvätska och CSF homeostas. CSF cirkulationen runt blodkärl som penetrerar från den subarachnoidala rummet in till Virchow-Robin rummen ger både dränage av molekylära slaskprodukter samt ett utrymme för interaktioner med det systemiska immunförsvaret och hjärnans lokala immunsystem.(brinker et al., 2014) 5

6 Enligt hypotesen av Hakim och Adam börjar NPH när CSF absorptionen sjunker, vilket leder till ett förhöjt intrakraniellt tryck. Med tiden leder det höga intrakraniella trycket till en kompensatorisk förstoring av ventriklarna då trycket på hjärnparenkym minskar med ökad volym. Detta leder tillslut till ett nytt steady state för det intrakraniella trycket. (Adams et al., 1965) Diagnostik: Kliniska manifestationer: Symtom för INPH är gångstörning, demens samt urininkontinens. Gångstörningen liknar den vid Parkinsons sjukdom, med långsam gång, små steg och balansförlust med mera. I en studie som jämförde Parkinsons sjukdoms med NPH i 4 gångvariabler; gånghastighet, steglängd, stegfrekvens samt frontal- och subkortikal, hypokinetisk gångstörning, så fann man att båda grupper uppvisade gångstörning men NPH patienterna presterade generellt sämre på gångtesterna och hade kortare symtomduration än patienterna med Parkinsons sjukdom. Dessutom såg man subtila skillnader i gångstörningen, framförallt att NPH patienter hade mer frontal gångstörning med till exempel balansstörning, onormal hållning samt posturala justeringar. Alla NPH patienter förbättrades i de fyra gångvariablerna med tappning av CSF, dock ej till samma nivå som kontrollerna. (Bugalho et al., 2013) Demens hos patienter med INPH karakteriseras klassiskt som fronto- subkortikal demens, men det finns en skillnad mellan tidigt stadie och sent stadie av sjukdomen. I tidigt stadie karakteriseras demensen främst av nedsatt uppmärksamhet, psykomotorisk hastighet och minne, vilket talar för frontallobsinvolvering, men i senare stadie är det mer generell kognitiv nedsättning. Generellt för demensen jämfört med den vid Alzheimer är att nedsättningen av minnet och orientering är mildare hos INPH patienter, medan påverkan på uppmärksamhet, psykomotorisk hastighet och beräkning är högre hos INPH patienter jämförelsevis mot Alzheimer patienter. (Picascia et al., 2016) Urininkontinens hos INPH patienter beror framförallt av en överaktivitet av detrusormuskeln. I en studie om urinblåsa dysfunktionen hos INPH patienter fann man att 95 % av de 42 testpersonerna hade detrusormuskel överaktivitet. Av dessa testpersoner hade 93 % nedre urinvägsproblem (LUTS) och av dessa hade 93 % problem med lagringssymtom (urgency, nykturi och ökad miktionsfrekvens) och 71 % hade problem med tömningssymtom (Startsvårigheter, svag stråle och känsla av dålig tömning)(sakakibara et al., 2008) 6

7 Radiologi: I diagnostiken av INPH används antingen datortomografi (DT) eller magnetresonanstomografi (MRT). DT är bra på att se huvudsakliga strukturer så som form och storlek på ventriklarna, kompression av sulci eller atrofi. Oftast väcker DT bilden, tillsammans med kliniska symtom, misstanke om NPH varefter MRT oftast görs, dels för att utesluta obstruktiva orsaker, dels för att bättre se mjukdelar i hjärnan och ger bättre information om CSF-utrymmen. I de amerikanska riktlinjerna för diagnostik av INPH ska man kontrollera ventrikelförstoring som inte enbart kan förklaras med atrofi eller kongenital förstoring, att det inte finns något avflödeshinder, om det finns förstorade temporalhorn som inte uteslutande kan förklaras med hippocampus atrofi, om det finns periventrikulära signalförändringar, om det finns ett flow void (ett område med signalförlust för CSF i CSF kanalen) samt att det ska finnas en vinkel på corpus callosum på mer än 40 grader (Relkin et al., 2005) vilket är lite förvirrande då man i en annan studie fann att en vinkel på corpus callosum på under 90 grader hade en sensitivitet på 97 % och en specificitet på 88 % på INPH jämförelsevis mot Alzheimers sjukdom (Ishii et al., 2008a) Evans index är ett index mellan bredaste punkten av sidoventriklarnas framhorn och bredaste innerdiametern av hjärnan. Ett värde över 0,3 anses vara ett tecken på ventrikelförstoring vilket i sin tur är ett tecken på bland annat INPH. (Missori et al., 2016) Dock finns det tecken som tyder på att 0,3 inte är tillräckligt för att skilja ut vad som är patologiskt då Evans index stiger naturligt med ålder och är generellt större hos män än kvinnor. I en studie fann man att många friska åldringar hade Evans index på över 0,3 vilket indikerar att man kan behöva ett referensintervall som skiljer sig åt beroende på kön och ålder (Brix et al., 2017) Ett annat mått på ventrikulär förstoring är en breddökning av temporalhornen, där medelvärdet av bredden på bägge temporalhorn är av signifikant betydelse. Det är, tillsammans med förstoring av sidoventriklarna, ett av de första tecknen på hydrocephalus på både DT och MRT. Dock visade en studie att Alzheimers sjukdom egentligen hade större ökning av temporalhornsbredd än inph (Kojoukhova et al., 2015), vilket då anses bero på atrofi av mediala temporallober. Ett relativt nyupptäckt fynd hos patienter med INPH är fokala utbuktningar i ventrikeltaken. Man vet inte riktigt prevalensen av detta fynd i andra grupper med ventrikulär förstoring, eller friska kontrollpersoner. I studien spekulerades det att dessa utbuktningar berodde på CSF 7

8 pulsationer i de laterala ventriklarna i ett försvagat spongiformt ependym och ödematöst periventrikulärt hjärnparenkym lokerat mellan periventrikulära vener. (Virhammar et al., 2014) En skillnad som finns mellan differentialdiagnosen Alzheimers sjukdom (AD) och NPH är att den ventrikulära förstoringen kommer sekundärt till atrofi hos AD, (Koedam et al., 2011) vilket leder till att de inte får trånga fåror medan hos NPH patienter är det vanligt med trånga sulcii (Sasaki et al., 2008). Till följd av den ökade mängden CSF i hjärnan sker det strukturella förändringar av hjärnan. En av dessa förändringar är en förstorad fissura sylvii. Detta är ett tecken man ser på både DT och MRT av hjärnan och finns även hos AD patienterna, men då till följd av atrofi snarare än ökad mängd CSF. I studier ser man att en milt till måttligt förstorad fissura sylvii inte är ovanligt hos AD patienter och patienter med cerebrovaskulära sjukdomar, men förstoringen är vanligare och mer uttalad hos patienter med INPH (Kitagaki et al., 1998), (Ishii et al., 2008b). En annan strukturell förändring som ibland uppkommer hos patienter med INPH är fokalt förstorade fåror, dessa ska dock ej förväxlas med atrofi. Dessa fåror tros vara i kommunikation med ventriklarna och agera som en slags reservoar för CSF. Fokalt förstorade fåror går även under namnet transportfåror och försvinner eller reduceras efter shuntoperation (Kitagaki et al., 1998), (Holodny et al., 1998). På MRT bilder är det även vanligt med vitsubstansförändringar (white matter hyperintensities (WMH)) hos både äldre friska personer och i patologiska förhållanden. Man delar oftast in dessa i två grupper; periventrikulära hyperintensiteter (PVH) som är belägna till ventriklarna, och djup WMH (DWMH) som är belägna i subkortikal vit substans. Dessa förändringar är hyperdensa på T2 viktad MRT eller FLAIR MRT, men är hypodensa på DT och T1 viktad MRT. Små fokala DWMH är vanliga hos friska äldre personer. Om de har samma intensitet som CSF så är det vidgade perivaskulära hålrum även kallade Virchow-Robin spaces (Chimowitz et al., 1992), (Munoz et al., 1993). Multipla små DWMH eller mer spridda konfluerande lesioner har ofta blivit beskrivna som småkärlssjuka i hjärnan (Shim et al., 2015). Dock finns det ingen klar evidens att DWMH är ett resultat av ischemi, men mer utspridda lesioner är associerade med riskfaktorer för kärlsjukdomar så som hypertension, hyperkolesterolemi, rökning och ålder (Pantoni et al., 2005) 8

9 Mjuka WMH vid sidoventriklarna med kontinuitet med ventrikelväggarna refereras som PVH. Small caps och Pencil-thin lining runt ventriklarna har rapporterats som normala fynd hos friska äldre personer (Fazekas et al., 1987). Mer utspridda PVH är associerade med riskfaktorer för kärlsjukdomar, exempelvis hypertension. (Hernández et al., 2014) PVH verkar uppkomma i alla typer av hydrocephalus.(yamada et al., 1978), (Mori et al., 1980) Hos hydrocefaluspatienter tros PVH vara ett ödem orsakat av trans-ependymal passage av CSF genom håligheter i ependymet (Milhorat et al., 1970), (Murata et al., 1981). Både PVH och DWMH är vanligare hos INPH patienter än hos den friska populationen (Krauss et al., 1997b) och riskfaktorer för kärlsjukdomar är vanligare hos INPH patienter (Casmiro et al., 1989). WMH i hjärnstam är dock inte lika associerat med NPH utan beror på andra orsaker, vanligast av dem är ischemi (Guzmán-De-Villoria et al., 2010). Prevalensen av PVH och DWMH är förenat med värre symtombild hos NPH patienterna. (Tullberg et al., 2001), (Krauss et al., 1996). Ett snabbt flöde av CSF ger upphov till en signalförlust på T2 viktade MRT och kallas då för flow void. Det har föreslagits att detta fenomen är en bra prediktor för shuntoperation (Bradley et al., 1991) men detta har senare blivit ifrågasatt (Algin et al., 2009), (ref 119, 120). Dessutom kan flow void vara ökat hos patienter med atrofi eller friska äldre kontrollpersoner, vilket gör att flow void har låg specificitet för NPH både för diagnostik och prognostiskt (Ishii et al., 2008a), (Krauss et al., 1997a). Invasiva tester: Likvortapptest går ut på att man utför en lumbalpunktion och dränerar mellan 30ml och 50ml likvor. Klinisk analys utförs både innan och efter tapptestet för att utvärdera resultat. Oftast används detta som ett prediktivt test av behandlingsresultatet där en förbättring (positivt tapptest) indikerar ett bra behandlingssvar, dock indikerar ett negativt tapptest inte att dessa patienter skall uteslutas från behandling. En studie visade att tapptest hade ett positivt prediktivt värde på 88 %, men hade ett negativt prediktivt värde på bara 18 % (Wikkelsø et al., 2013). Får man ett negativt tapptest övergår man ibland till att göra en långtidstappning med extern lumbalt dränage. Det är liksom tapptestet menat att efterlikna en shunt men är närmare den riktiga behandlingen. Det går till som följande att en kateter sätts in i subarachnoidala rummet i ryggmärgskanalen och dränerar ml CSF per dag under 3-5 dagar. Detta har ett högre 9

10 positivt prediktivt värde ( %) (Marmarou et al., 2005) än tapptestet. Nackdelen är dock att det är förenligt med en högre risk för allvarliga komplikationer, exempelvis meningit, överdränage och intrakraniella blödningar (Governale et al., 2008). Ett annat test är infusionstest som kan göras på olika sätt, dock är den grundläggande principen densamma, att mäta CSF dynamiken medan den blir påverkad av infusion av vätska. Oftast görs detta genom att sätta in en eller två lumbalnålar i det subarachnoidala rummet i lumbalnivå på ryggraden. Vätska infunderas sedan i en nål medan en dator mäter CSF trycket och pulsationsamplituden. Resistensen på CSF utflöde (Rout) kan sedan räknas ut. Många studier visar på att ett Rout) på 18mm Hg/ml eller högre ger en prediktion om en bättre shuntrespons (Boon et al., 2000). I Europeiska INPH multicenterstudien visade CSF dynamiktestet en liknande bild med tapptestet med högt positivt prediktivt värde men väldigt lågt negativt prediktivt värde varför man antagligen inte kan exkludera patienter från shuntoperation på basen av dessa tester. Behandling: Den vanligaste behandlingen vid INPH är ventrikuloperitoneal shuntoperation (VPS) där runt 73 % av operationerna är lyckade (Gölz et al., 2014). Det går till som så att en proximal kateter sätts in i ventrikulärt och en distal kateter som sätts in i peritoneala rummet. Mellan dessa finns en ventil som öppnas som svar till ändring i tryck mellan katetrarna. Det finns två typer av ventiler, en gravitationell som öppnas beroende på mängden vätska, samt en programmerbar som kräver ett visst tryck för att öppnas. Om de programmerbara är felinställda kan det leda till överdränage eller underdränage som i sin tur kan leda till subduralhematom respektive ineffektiv shuntning. En studie jämförde resultatet av effektivitet mellan dessa två ventiler där man kom fram till att den gravitationella varianten var att föredra på grund av en minskad risk för överdränage (Lemcke et al., 2013). Denna studie var dock sponsrad av företaget som tillverkade dessa shuntar. Den här studien gjordes för att undersöka de radiologiska skillnaderna mellan INPH, friska äldre kontrollpersoner samt kontrollpersoner med demens, för att utvärdera om en framtida graderingsskala skulle kunna utvecklas för lättare radiologisk diagnostik av INPH. Vår hypotes är att det finns en radiologiskt urskiljbar skillnad mellan kontroller och INPH 10

11 Metod och material: Material: Studien utfördes retrospektivt med alla radiologiska och kliniska undersökningar som ligger till grund för studien var redan gjorda. Studien godkändes av etikprövningsnämnden i Uppsala. Studien bestod av 3 grupper: Grupp 1 bestod av patienter med INPH som opererats med ventrikuloperitoneala shuntar mellan år 2011 och 2015 på akademiska sjukhuset. Dessa är avbildade med MRT preoperativt och med CT 6 veckor postoperativt. Ålder INPH Demens Frisk Figur 1 Boxplot över gruppernas ålder Inklusionskriterier för denna grupp var att det fanns preoperativa MRT bilder med tunna snitt (ca 1mm), antingen i T1 viktad bilder eller i T2 FLAIR, exklusionskriterium var att de ej fick signifikant förbättring av symtom efter operation. Totalt 274 patienter med tillförlitliga kliniska bedömningar pre- och postoperativt opererades mellan Av dessa hade 70 preoperativa MR-undersökningar av hjärnan som uppfyllde inklusionskriterierna ovan. Av dessa 70 patienter slumpades 40 patienter ut till detta studentprojekt. Av dessa 40 var medianåldern 71,5år (57 82år) och 17 var män (42,5%) och 23 var kvinnor (57,5%). 11

12 Figur 2 Könsfördelning mellan grupperna Grupp 2 bestod av 21 patienter med atrofiska demenssjukdomar (11 frontotemporaldemens, 7 Alzheimers sjukdom, 2 Lewy kroppsdemens, 1 corticobasal degeneration). Dessa utgjorde kontrollgrupp A. Dessa patienter har tidigare undersökts med MRT hjärna i en del av en studie om demens och har lämnat informerat samtycke till att delta i denna studie och finns avidentifierade i en forskningsdatabas. Median ålder för dessa var 72år (50 85år) och 13 var män (62%) och 8 var kvinnor (38%). Grupp 3 bestod av 64 friska äldre personer och utgjorde kontrollgrupp B. 25 av dessa personer inhämtas från en tidigare studie och har lämnat informerat samtycke (Virhammar et al., 2017). Övriga 39 forkningspersoner hämtas från samma studie som kontrollgrupp A, och har lämnat informerat samtycke till att delta i studie och ingå i en avidentifierad databas. Ur dessa 64 kontrollpersoner slumpades 40 forskningspersoner ut till detta studentprojekt. Av dessa 40 var median åldern 73,5år (58 84år) och 25 var män (62,5%) och 15 var kvinnor 37,5%). Metod: På MRT bilderna undersöktes 11 olika parametrar på alla 101 forskningspersoner. Dessa 11 parametrar som bedömdes var: Fissura sylvii mättes i coronarplan på T1 viktad bild, vinklat parallellt mot hjärnstammen jämfört med ett sagitellt plan. Mätningen skedde i ungefär mitten av Fissura sylvii och delades in i en nominalskala där det bedömdes om det fanns en vidgning eller ej, jämfört med övriga fåror där en bredd på Fissura sylvii på över 5mm var ett riktmärke för vidgning (Kitagaki et al., 1998) (Hashimoto et al., 2010). 12

13 Ojämna ventrikeltak, vilket menar fokala utbuktningar i taken på sidoventriklarna, bedömdes på sagitella bilder, i första hand T1 viktad, och om möjligt med kontroll mot T2 viktad bild att gränserna på utbuktningarna utgjordes av blodkärl. Mätningarna delades in i en ordinalskala med 3 steg; 0 som betydde jämna tak på sidoventriklarna, 1 som betydde 1 fokal utbuktning av ventrikeltaket uni- eller bilateralt, (figur 1) samt 2 som betydde 2 eller fler utbuktningar på ventrikeltaken uni- eller bilateralt. Temporalhornen mättes i axiellt plan och Figur 3 Fokal utbuktning ventrikeltak mättes vid det vidaste stället i millimeter bilateralt, mättes ovanför plexus choroideus. Därefter beräknades medelvärde för höger och vänster temporalhorn. Djupa vitsubstansförändringar, på engelska - deep white matter hyperintensities (DWMH) mättes i transversella T2 FLAIR och bedömdes enligt Fazekas, där bara de som till större delen var fristående från ventriklarna räknades med. mätningarna delades in i en ordinalskala där; 0 var normalt, utan WMH, 1 var enstaka WMH över ungefär 3mm som riktmärke, 2 var WMH som börjat konfluera och 3 var konfluerade WMH (Fazekas et al., 1987). WMH hjärnstam mättes med T2 FLAIR där hjärnstammen genomsöktes efter WMH igenom medulla oblongata upp till Pons. Mätningarna delades in i en nominalskala där 0 var normalt utan WMH och 1 var med WMH i hjärnstammen, dock räknades flödesartifakter bort. PVH mättes i T2 Flair där WMH som var i direkt kontakt med ventriklarna räknades med. Mätvärdena delades in i en ordinalskala där; 0 var normalt, vilket även inkluderade small caps och pencil-thin lining, 1 var när det utgick mer än pencil-thin lining från ventriklarna med ingen slät kontur eller att det utgick mer än small caps från 13

14 ventrikelhornen och 2 var konfluerande WMH angränsande till ventriklar, som gick ut i djup vitsubstans och angränsade till större delen av ventriklarna (Fazekas et al., 1987). Transportfåror, vilket mättes i första hand i T1 viktad bild, både i axiella, coronara och transversella bilder och delades in i en nominalskala där det antingen fanns transportfåror som skall vara en eller fler fokalt vidgade fåror jämfört med övriga fåror, dock räknades inte atrofiska fåror med som är mer spetsiga i sitt utseende, Figur 4 Hornsvidd och skallvidd eller så finns det inte transportfåror (Holodny et al., 1998) (Wikkelsö et al., 1989). Evans index mäts i första hand i T2 FLAIR transversellt, i andra hand i T1 transversellt snitt. Anges av en kvot av hornsvidd och skallvidd. Hornsvidd är frontalhornens maximala vidd, mätt vinkelrätt mot skallens längsriktning, skallvidd mätt i samma snitt som hornsvidden, parallellt mot hornsvidden, mätt från insidan av dura mater (figur 2). Callosal angle mäts i första hand i T1 tunna 3D snitt. Vinkeln av corpus callosum mäts i coronar bild vinkelrätt mot en linje mellan främre och bakre kommisuren i plan mot den bakre kommisuren, vilket riktas ut i Figur 5 Callosal angle, mätteknik 14

15 sagitell bild (figur 3) (Ishii et al., 2008a). Vid små ventriklar mättes vinkeln mellan topparna av ventriklarna mot en linje i golvet av ventriklarna (figur 4) Utslätade fåror bedömdes utifrån hur utslätad cortex var över konvexiteten samt mellan hemisfärerna i coronar bild. Mäts i första hand i T1 viktad bild i coronart och transversellt snitt. Bedömning delades in i en ordinalskala där; 0 var ingen utslätning, 1 var utslätat parafalcint mellan hemisfärerna och 2 var utslätade fåror över konvexiteten. (Sasaki et al., 2008) Flow void mättes i T2 viktad bild i sagitella snitt utan flödeskompensation om det fanns. Mättes över akvedukten och tredje och fjärde ventrikeln. Delades in i Figur 6 Callosal angle, mätteknik små ventriklar ordinalskala där 0 var ingen flow void, 1 var flow void enbart i akvedukten, 2 var flow void i akvedukten som sträckte sig ner till övre halvan av fjärde ventrikeln och/eller in i nedre halvan av tredje ventrikeln, och 3 var flow void som sträcker sig ned till nedre halvan av fjärde ventrikeln eller uppåt till övre delen av tredje ventrikeln. Statistisk analys: Av datan gjordes statistiska analyser för jämförelse mellan Grupp 1 och kontrollgrupperna. Först gjordes en analys av skillnader mellan de 3 grupperna, och om det fanns en statistiskt signifikant skillnad, gjordes en jämförelse mellan individuella grupper. För parametriska data användes ANOVA vid jämförelse av 3 grupper och students t-test vid jämförelse av 2 grupper. För icke parametrisk data användes Kruskal- Wallis vid jämförelse av 3 grupper och Mann-Whitney vid jämförelse av 2 grupper. Chi-Square test användes vid nominell data. Den beskrivande statistiken gjordes beroende på vilken typ av data. 15

16 Reliabilitetskontroll: Inför mätningarna utbildades granskaren av handledare i hantering av radiologiprogrammet och hur mätningarna skulle utföras. Efter denna utbildningsperiod genomfördes en reliabilitetskontroll mellan granskaren och handledaren på slumpvist utvalda forskningspersoner i urvalet, 5 ur INPH gruppen, 5 ur demensgruppen och 10 ur den friska kontrollgruppen. Intra class correlation användes för reliabilitetskontroll av parametriska mätvärden, Cohen s kappa användes för reliabilitetskontroll av icke parametrisk, dikotoma data och weighted kappa användes för reliabilitetskontroll av icke parametrisk data i ordinal skala. Resultaten av dessa analyser var som följande där 1 är perfekt samstämmighet och 0 är ingen samstämmighet; temporalhorn 0,98, Evans index 0,969, Callosal angle 0,974, Fissura sylvii 0,583, WMH hjärnstam 0,773, Transportfåror 0,615, DWMH 0,975, PVH 0,9, Utslätade sulcii 0,839, Flow void 1. Resultat: Bedömningen av MRT bilderna visade att 29 (72,5 %) av patienterna med verifierad INPH hade en vidgad fissura sylvii jämfört med kontrollgrupperna där 6 personer (29 %) av demensgruppen och 3 personer (8 %) av den friska kontrollgruppen hade en vidgad fissura sylvii (tabell 1) där skillnaden var signifikant (p < 0,001). Mellan INPH- och demensgruppen var skillnaden signifikant (p < 0,001), mellan INPH gruppen och den friska kontrollgruppen var även där skillnaden signifikant (p < 0,001) och mellan den friska kontrollgruppen och demensgruppen var skillnaden även där signifikant ( p 0,028) (figur 5). För ojämna ventrikeltak graderades 5 personer (12,5 %) som 2 och 12 personer (30 %) som 1 hos INPH gruppen. Hos demensgruppen graderades 2 personer (9,5 %) som 1 men ingen som grad 2. I den friska kontrollgruppen graderades 3 personer (2,5 %) som 2 men ingen som grad 1 (tabell 1) Skillnaden mellan grupperna var signifikant (p < 0,001). Skillnaden mellan INPH gruppen och demensgruppen var signifikant (p < 0,008) och skillnaden var även signifikant mellan INPH gruppen och den friska kontrollgruppen (p < 0,001) men ej mellan den friska kontrollgruppen och demensgruppen (p 0,55) (figur 5) 16

17 Gällande temporalhorn var medelvärdet på vidden av temporalhornen för INPH 6,09mm (5,51 6,67mm 95 % CI), för demensgruppen var medelvärdet 4,68mm (3,94 5,42mm 95 % CI) och för den friska kontrollgruppen var medelvärdet 3,28mm (2,90 3,66mm 95 % CI) (tabell 2). 3 Skillnaden mellan grupperna var signifikant (p < 0,001) och signifikant skillnad mellan INPH gruppen och demens gruppen (p 0,004), mellan INPH gruppen och den friska kontrollgruppen (p < 0,001) och mellan den friska kontrollgruppen och demensgruppen (p <0,001) (figur 5). 17

18 För DWMH hade i INPH gruppen 7 personer (17,5 %) grad 3, 12 (30 %) grad 2, 17 (42,5 %) grad 1 och 4 (10 %) normalt. För demens gruppen hade 5 (23,8 %) grad 3, 4 (19 %) grad 2, 11 (52,4 %) grad 1 och 1 (4,8 %) hade ingen DWMH. För den friska kontrollgruppen var det 9 (22,5 %) med grad 3, 11 (27,5 %) med grad 2, 14 (35 %) med grad 1 och 6 (15 %) utan DWMH (tabell 1). Det fanns ingen signifikant skillnad mellan grupperna (p 0,984) (figur 5). För WMH hjärnstam var det i INPH gruppen 17 (43 %) som hade WMH i hjärnstammen, 5 (24 %) som hade det i demensgruppen och 12 (30 %) som hade det i den friska kontrollgruppen (tabell 1). Skillnaden mellan grupperna var ej statistiskt signifikant (p 0,224) (figur 5). För PVH hade INPH gruppen 11 (27,5 %) grad 2, 20 (50 %) grad 1 och 9 (22,5 %) normalt, i demensgruppen hade 3 (14,3 %) grad 2, 7 (33,3 %) grad 1 och 11 (52,4 %) normalt och i den friska kontrollgruppen hade 4 (10 %) grad 2, 14 (35 %) grad 1 och 22 (55 %) normalt (tabell 1). Skillnaden var signifikant (p 0,002). Det fanns signifikant skillnad mellan INPH gruppen och demensgruppen (p 0,015) och mellan INPH och den friska kontrollgruppen (p 0,001). Det var ingen signifikant skillnad mellan demensgruppen och den friska kontrollgruppen (p 0,79) (figur 5). Transportfåror hade 18 (45 %) av personerna i INPH gruppen, 1 (5 %) av personerna i demens gruppen samt 1 (3 %) av personerna i den friska kontrollgruppen (tabell 1). Skillnaden mellan grupperna var signifikant (p < 0,001). Skillnaden var signifikant mellan INPH gruppen och demensgruppen (p 0,0011) samt mellan INPH och den friska kontrollgruppen (p < 0,001) medan skillnaden mellan demensgruppen och den friska kontrollgruppen ej var signifikant, utan i stort identiska (p 1,0) (figur 5). 18

19 För Evans index var medelvärdet för INPH gruppen 0,376 (0,362 0, % CI), för demensgruppen var medelvärdet 0,281 (0,269 0, % CI) och för den friska kontrollgruppen var medelvärdet 0,279 (0,268 0, % CI) (tabell 2). Skillnaden var signifikant mellan grupperna (p<0,001). Skillnaden mellan INPH och demens signifikant (p < 0,001) och skillnaden mellan INPH och den friska kontrollgruppen var signifikant (p < 0,001) medan skillnaden mellan demensgruppen och den friska kontrollgruppen inte var signifikant (p 0,816) (figur 5). För callosal angle var medelvärdet för INPH 67,35 (61,73 72,97 95 % CI) för demensgruppen var medelvärdet 113,13 (107,21 119,05 95 % CI) och för den friska kontrollgruppen var medelvärdet 114,91 (111,82 118,00 95 % CI) (tabell 2). Denna skillnad mellan grupperna var signifikant (p<0,001). Skillnaden mellan INPH gruppen och demensgruppen var signifikant (p < 0,001) och skillnaden mellan INPH gruppen och demensgruppen var signifikant (p < 0,001) men skillnaden mellan demens gruppen och den friska kontrollgruppen var inte signifikant (p 0,549) (figur 5). I INPH gruppen hade 26 (65 %) grad 2 på utslätade sulcii och 3 (7,5 %) hade grad 1 på utslätade sulcii. Ingen i demensgruppen och den friska kontrollgruppen hade utslätade sulcii (tabell 1). Skillnaden mellan grupperna var signifikant (p < 0,001). Skillnaden mellan INPH gruppen och demens gruppen var signifikant (p < 0,001), mellan INPH gruppen och den friska kontrollgruppen var signifikant (p < 0,001) samt mellan demensgruppen och den friska kontrollgruppen var signifikant (p < 0,001) (figur 5). För Flow void hade alla MR undersökningar inte tillgång till T2 sagitella snitt. Ingen av undersökningarna i demensgruppen hade T2 sagitella snitt, 31 av undersökningarna i INPH gruppen hade T2 sagitella snitt och 23 undersökningar i den friska kontrollgruppen. I INPH gruppen hade 8 (25,8 %) grad 3, 12 (38,7 %) grad 2 samt 11 (35,5 %) grad 1. Ingen undersökning i INPH gruppen graderades normal. I den friska kontrollgruppen hade 4 (17,4 %) grad 3, 8 (34,8 %) och 11 (47,8 %) grad 1. Ingen undersökning i den friska kontrollgruppen graderades heller normal (tabell 1). Skillnaden mellan dessa två grupper var ej signifikant (p 0,373) (figur 5). 19

20 demensgruppen var signifikant (p < 0,001) och skillnaden mellan INPH gruppen och Figur 7: Diagram som illustrerar skillnaderna mellan grupperna för de olika radiologiska måtten. 20

21 Diskussion: I den här retrospektiva studien undersöktes den radiologiska skillnaden mellan 40 INPH patienter och 21 patienter med demens samt 40 friska äldre kontrollpersoner. Det förelåg en signifikant skillnad mellan patienter med INPH och kontrollgrupperna i de radiologiska måtten: callosal angle, temporalhornsvidgning, Evans index, ojämna ventrikeltak, fissura sylvii, transportfåror, utslätade fåror samt PVH. Skillnaden var inte signifikant för flow void, DWMH eller WMH hjärnstam. Skillnaden mellan INPH patienter och kontrollgrupperna för callosal angle var signifikant vilket stämmer överens med tidigare forskning där man har sett att en callosal angle <90 hade en specificitet på 92 % och en sensitivitet på 88 % för att skilja INPH mot Alzheimers sjukdom (Ishii et al., 2008a). Den här studien visar att callosal angle är ett bra redskap i diagnostik av INPH då det fanns väldigt lite överlapp mellan INPH och kontrollgrupperna och en klar skillnad i medelvärde. Det nya med denna studie jämfört med Ishiis resultat är att skillnaden tycks gälla även för andra typer av demens än Alzheimers sjukdom. Medeldiametern av temoralhornen skiljde sig också signifikant mellan patienter med INPH och kontrollgrupperna, vilket visar på en ventrikulär förstoring. Dock var skillnaden i medelvärde mellan INPH gruppen och demens kontrollgruppen inte så stor, och det fanns en del överlapp mellan grupperna. Tidigare forskning har dessutom visat att temporalhornen egentligen vidgar sig mer hos patienter med Alzheimers sjukdom (Kojoukhova et al., 2015). Vidgningen vid demenssjukdomarna orsakas troligen av atrofi av mediala temporallober medan det vid INPH beror på dilatation av sidoventriklarna. Detta tillsammans med de data som samlats in i denna studie antyder att temporalhornsvidgning inte är det bästa redskapet för diagnostik av INPH. Dock finns det rapporter om att måttet har ett prediktivt värde för selektion av patienter för kirurgi (Virhammar et al., 2014). Evans index används som ett mått på ventrikelförstoring. Ett värde på över 0,3 anses vara tecken på ventrikelförstoring (Missori et al., 2016). I denna studie fann vi att skillnaden mellan INPH patienter och kontrollgrupperna var signifikant, dock ska det tilläggas att 6 (28,6 %) av demenspatienterna och 9 (22,5 %) av de friska kontrollpersonerna hade Evans index på 0,3 eller över med maxvärdet hos demensgruppen på 0,319 och maxvärdet för den friska kontrollgruppen på 0,344. Detta betyder att nuvarande gräns för Evans index (0,3) kan leda till falskt positiva slutsatser om ventrikelförstoring, vilket stöds av tidigare forskning (Brix et al., 2017). Tidigare studier och denna studie visar att Evans index inte är tillräckligt specifikt 21

22 för INPH för att användas som diagnostiskt verktyg, men är bra för upptäckt av INPH då man kan finna personer med ventrikelförstoring. För ojämna ventrikeltak fanns det en klar signifikant skillnad mellan INPH patienterna och kontrollgrupperna. En stor del av INPH patienterna hade en eller flera fokala utbuktningar på ventrikeltaken medan hos patienterna i demensgruppen och den friska kontrollgruppen hade nästan ingen någon utbuktning alls. Detta tyder då på att ojämna ventrikeltak verkar vara ganska specifikt för INPH och verkar därför vara av bra diagnostiskt värde. För vidgad fissura sylvii var skillnaden mellan grupperna signifikant, i INPH gruppen hade en stor majoritet en vidgad fissura sylvii medan hos demensgruppen hade nästan en tredjedel en vidgad fissura sylvii medan ytterst få i den friska kontrollgruppen hade en vidgning. Detta är förenligt med tidigare forskning som visat att vidgad fissura sylvii inte är ovanligt hos AD men mer uttalad och vanligare hos INPH patienter (Kitagaki et al., 1998), (Ishii et al., 2008b). Detta betyder att fissura sylvii kan vara en bra diagnostisk metod men att man får vara medveten om att patienter med demens kan bli falskt positiva då överlappet ändå är ganska stort. Skillnaden var signifikant mellan INPH gruppen och kontrollgrupperna för transportfåror där en stor del av INPH patienterna hade transportfåror medan en ytterst liten del av demensgruppen och den friska kontrollgruppen hade transportfåror. Eftersom transportfåror var så pass mycket vanligare i INPH gruppen tyder det på att det skulle kunna vara av diagnostiskt värde. Utslätade fåror hade en signifikant skillnad mellan INPH gruppen och kontrollgrupperna där en klar majoritet av INPH patienterna hade någon grad av utslätade fåror medan ingen i varken demensgruppen eller den friska kontrollgruppen hade utslätade fåror. Detta tyder på att specificiteten är hög och att utslätade fåror är ett bra diagnostiskt verktyg. För PVH var skillnaden mellan INPH patienterna och kontrollgrupperna signifikant. I INPH gruppen hade mer än en fjärdedel grad 2 och hälften grad 1, medan i demensgruppen och den friska kontrollgruppen hade färre grad 2 och färre grad 1, dock hade en betydande andel hos bägge kontrollgrupper både grad 1 och 2. Detta stämmer med tidigare forskning som visat att PVH är vanligare hos NPH än i den friska befolkningen (Krauss et al., 1997b). Dock är det ändå många i kontrollgrupperna som har PVH vilket tyder på att specificiteten inte är speciellt hög vilket gör det till ett sämre diagnostiskt verktyg då överlappet mellan grupperna ändå är stort. 22

23 Det fanns ingen signifikant skillnad mellan grupperna för DWMH. Större grad av DWMH var till och med vanligare i båda kontrollgrupperna jämfört med INPH gruppen. Detta resultat talar emot studier som visar på att DWMH är vanligare hos patienter med NPH än hos den friska befolkningen (Krauss et al., 1997b) vilket betyder att DWMH skulle vara ett dåligt verktyg för att diagnostisera INPH. För WMH hjärnstam fanns ingen signifikant skillnad mellan grupperna, dock fanns en trend som visar att det var mer vanligt hos INPH patienterna än hos kontrollgrupperna. Detta kan stämma överens med tidigare forskning som visar att riskfaktorer för hjärt- och kärlsjukdomar är vanligare hos INPH patienter (Casmiro et al., 1989) och att WMH i hjärnstammen är mer förenligt med ischemi (Guzmán-De-Villoria et al., 2010). För Flow void fanns ingen signifikant skillnad mellan INPH gruppen och den friska kontrollgruppen, dock fanns det möjligtvis en trend som antydde att högre grad av flow void var vanligare hos INPH patienter. Ingen MR undersökning för att mäta flow void var utförd för demensgruppen. Detta stämmer överens med tidigare forskning som har beskrivit att flow void har låg specificitet för INPH (Ishii et al., 2008a) (Krauss et al., 1997a). Av resultaten i denna studie verkar de radiologiska måtten callosal angle, ojämna ventrikeltak, fissura sylvii, transportfåror och utslätade fåror vara de mått som har högst specificitet för INPH och därför vara mest lämpade för radiologisk diagnostik av INPH. Även PVH, Evans index och temporalhorn hade signifikant skillnad inom grupperna dock inte lika stor skillnad och verkar inte vara lika specifika för INPH. Ett intressant bifynd i studien var att demensgruppen hade ungefär lika Evans index som den friska kontrollgruppen med tanke på att demensgruppen valdes in för att få en kontrollgrupp med förstorade ventriklar som är därför svår att skilja diagnostiskt både radiologiskt och kliniskt mot INPH. Möjliga felkällor med denna studie är framförallt demensgruppen då den var heterogen och liten vilket gör att gruppen inte blir lika representativ för patienter med demenssjukdomar och den radiologiska skillnaden mellan de olika demenssjukdomarna kan också skilja sig lite vilket gör att medianvärdet eller medelvärdet kan vara missvisande. I urvalet av patienter föll även en del bort då de saknade tunna snitt på MRT, vilket kan orsaka att de med tunna snitt på MRT inte är representativa för gruppen i helhet, dock var tunna snitt en förutsättning för att mäta många av de mått som mättes varför denna inklusionskriterie var ett måste att ha med. En annan svaghet i denna studie var att det fanns problem med blindning då den radiologiska 23

24 granskaren har varit blindad till kliniska data och har därför inte fått tillgång till diagnos, men på grund av att sekvenserna var anpassade efter frågeställning blev det snabbt klart vilken diagnos patienterna hade. En tredje svaghet i studien är att det var en medicinstudent som granskade de radiologiska bilderna och gjorde bedömningarna dock efter utbildning i hur man går tillväga samt en tillförlitlighetsanalys mellan granskaren och handledare med vana vid radiologi av INPH patienter, dock kan det inte ersätta kompetens och erfarenhet hos en neuroradiolog. Styrkor med denna studie är att alla INPH patienterna inkluderade har verifierad diagnos då de fått förbättring i symtom efter shuntoperation. Dessutom är det en studie som undersöker MRT skillnader mellan INPH patienter, demenspatienter och friska kontrollpersoner på många olika radiologiska mått på ett övergripande plan vilket inte gjorts förut. Sammanfattning: Denna studie pekar på att framför allt Callosal angle, ojämna ventrikeltak, fissura sylvii, transportfåror och utslätade fåror är mått som bör vara med i en diagnostisk radiologisk skala då de verkar vara mest specifika. Vidare forskning kring radiologisk diagnostik behövs. Mätning av dessa radiologiska måtts specificitet och sensitivitet samt positivt prediktivt värde och negativt prediktivt värde behöver bedömas för vidare utveckling av en radiologisk diagnostik av INPH så man i framtiden kanske kan ställa diagnosen enbart genom klinisk och radiologisk bild och på så sätt slippa riskerna med invasiva tester. 24

25 Referenser: Adams, R.D., Fisher, C.M., Hakim, S., Ojemann, R.G., Sweet, W.H., Symptomatic Occult Hydrocephalus with Normal Cerebrospinal-Fluid Pressure. N. Engl. J. Med. 273, Algin, O., Hakyemez, B., Taskapilioglu, O., Ocakoglu, G., Bekar, A., Parlak, M., Morphologic Features and Flow Void Phenomenon in Normal Pressure Hydrocephalus and Other Dementias: Are They Really Significant? Acad. Radiol. 16, Boon, A.J.W., Tans, J.T.J., Delwel, E.J., Egeler-Peerdeman, S.M., Hanlo, P.W., Wurzer, H.A.L., Hermans, J., The Dutch Normal-Pressure Hydrocephalus Study: How to select patients for shunting? AN ANALYSIS OF FOUR DIAGNOSTIC CRITERIA. Surg. Neurol. 53, Bradley, W.G., Whittemore, A.R., Kortman, K.E., Watanabe, A.S., Homyak, M., Teresi, L.M., Davis, S.J., Marked cerebrospinal fluid void: indicator of successful shunt in patients with suspected normal-pressure hydrocephalus. Radiology 178, Brinker, T., Stopa, E., Morrison, J., Klinge, P., A new look at cerebrospinal fluid circulation. Fluids Barriers CNS 11, Brix, M.K., Westman, E., Simmons, A., Ringstad, G.A., Eide, P.K., Wagner-Larsen, K., Page, C.M., Vitelli, V., Beyer, M.K., The Evans Index revisited: New cut-off levels for use in radiological assessment of ventricular enlargement in the elderly. Eur. J. Radiol. 95, Bugalho, P., Alves, L., Miguel, R., Gait dysfunction in Parkinson s disease and normal pressure hydrocephalus: a comparative study. J. Neural Transm. 120, Casmiro, M., D Alessandro, R., Cacciatore, F.M., Daidone, R., Calbucci, F., Lugaresi, E., Risk factors for the syndrome of ventricular enlargement with gait apraxia (idiopathic normal pressure hydrocephalus): a case-control study. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 52, Chimowitz, M.I., Estes, M.L., Furlan, A.J., Awad, I.A., Further Observations on the Pathology of Subcortical Lesions Identified on Magnetic Resonance Imaging. Arch. Neurol. 49, Fazekas, F., Chawluk, J., Alavi, A., Hurtig, H., Zimmerman, R., MR signal abnormalities at 1.5 T in Alzheimer s dementia and normal aging. Am. J. Roentgenol. 149, Gölz, L., Ruppert, F.-H., Meier, U., Lemcke, J., Outcome of modern shunt therapy in patients with idiopathic normal pressure hydrocephalus 6 years postoperatively. J. Neurosurg. 121, Governale, L.S., Fein, N., Logsdon, J., Black, P.M., Techniques and Complications of External Lumbar Drainage for Normal Pressure Hydrocephalus. Oper. Neurosurg. 63, ONS379-ONS Guzmán-De-Villoria, J.A., Fernández-García, P., Ferreiro-Argüelles, C., Differential Diagnosis of T2 Hyperintense Brainstem Lesions: Part 1. Focal Lesions. Semin. Ultrasound CT MRI, Brainstem Anatomy and Pathology 31, Hashimoto, M., Ishikawa, M., Mori, E., Kuwana, N., Diagnosis of idiopathic normal pressure hydrocephalus is supported by MRI-based scheme: a prospective cohort study. Cerebrospinal Fluid Res. 7,

26 Hernández, M.C.V., Piper, R.J., Bastin, M.E., Royle, N.A., Maniega, S.M., Aribisala, B.S., Murray, C., Deary, I.J., Wardlaw, J.M., Morphologic, Distributional, Volumetric, and Intensity Characterization of Periventricular Hyperintensities. Am. J. Neuroradiol. 35, Hiraoka, K., Meguro, K., Mori, E., Prevalence of idiopathic normal-pressure hydrocephalus in the elderly population of a Japanese rural community. Neurol. Med. Chir. (Tokyo) 48, ; discussion Holodny, A.I., George, A.E., de Leon, M.J., Golomb, J., Kalnin, A.J., Cooper, P.R., Focal dilation and paradoxical collapse of cortical fissures and sulci in patients with normal-pressure hydrocephalus. J. Neurosurg. 89, Ishii, K., Kanda, T., Harada, A., Miyamoto, N., Kawaguchi, T., Shimada, K., Ohkawa, S., Uemura, T., Yoshikawa, T., Mori, E., 2008a. Clinical impact of the callosal angle in the diagnosis of idiopathic normal pressure hydrocephalus. Eur. Radiol. 18, Ishii, K., Kawaguchi, T., Shimada, K., Ohkawa, S., Miyamoto, N., Kanda, T., Uemura, T., Yoshikawa, T., Mori, E., 2008b. Voxel-Based Analysis of Gray Matter and CSF Space in Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 25, Jaraj, D., Rabiei, K., Marlow, T., Jensen, C., Skoog, I., Wikkelsø, C., Prevalence of idiopathic normal-pressure hydrocephalus. Neurology 82, Kitagaki, H., Mori, E., Ishii, K., Yamaji, S., Hirono, N., Imamura, T., CSF spaces in idiopathic normal pressure hydrocephalus: morphology and volumetry. Am. J. Neuroradiol. 19, Koedam, E.L.G.E., Lehmann, M., van der Flier, W.M., Scheltens, P., Pijnenburg, Y.A.L., Fox, N., Barkhof, F., Wattjes, M.P., Visual assessment of posterior atrophy development of a MRI rating scale. Eur. Radiol. 21, Kojoukhova, M., Koivisto, A.M., Korhonen, R., Remes, A.M., Vanninen, R., Soininen, H., Jääskeläinen, J.E., Sutela, A., Leinonen, V., Feasibility of radiological markers in idiopathic normal pressure hydrocephalus. Acta Neurochir. (Wien) 157, Krauss, J.K., Droste, D.W., Vach, W., Regel, J.P., Orszagh, M., Borremans, J.J., Tietz, A., Seeger, W., Cerebrospinal fluid shunting in idiopathic normal-pressure hydrocephalus of the elderly: effect of periventricular and deep white matter lesions. Neurosurgery 39, ; discussion Krauss, J.K., Regel, J.P., Vach, W., Jüngling, F.D., Droste, D.W., Wakhloo, A.K., 1997a. Flow void of cerebrospinal fluid in idiopathic normal pressure hydrocephalus of the elderly: can it predict outcome after shunting? Neurosurgery 40, 67-73; discussion Krauss, J.K., Regel, J.P., Vach, W., Orszagh, M., Jüngling, F.D., Bohus, M., Droste, D.W., 1997b. White matter lesions in patients with idiopathic normal pressure hydrocephalus and in an age-matched control group: a comparative study. Neurosurgery 40, ; discussion Lemcke, J., Meier, U., Müller, C., Fritsch, M.J., Kehler, U., Langer, N., Kiefer, M., Eymann, R., Schuhmann, M.U., Speil, A., Weber, F., Remenez, V., Rohde, V., Ludwig, H.-C., Stengel, D., Safety and efficacy of gravitational shunt valves in patients with idiopathic normal pressure hydrocephalus: a pragmatic, randomised, open label, 26