Eva Kimby MD, PhD, Professor Emerita Karolinska Institutet f.d. överläkare Karolinska Universitetssjukhuset, Hematologiskt centrum

Transkript

1 Indolenta lymfom Eva Kimby MD, PhD, Professor Emerita Karolinska Institutet f.d. överläkare Karolinska Universitetssjukhuset, Hematologiskt centrum Lymfom dagen 15th World Lymphoma Awareness Day 15 september 2018 Stockholm

2 Patientensymposium th World Lymphoma Awareness Day In 50 countries around the world 2

3 Conflict of interest disclosures Eva Kimby Advisory Board Educational lectures Research Funding Roche, Celgene, Janssen, AbbVie, Pfizer, Mei Pharma Sandoz Gilead, Roche, Celgene, Janssen, Abbvie Pfizer 3 Emanuele Zucca June 17, 2015 NLG

4 Låg- maligna lymfom Diagnostik Riskfaktorer Prognosfaktorer Terapi Cytostatika Monoklonala antikroppar Andra biologiska läkemedel Transplantation

5 Lymfom : Hög-maligna / akuta lymfom kan botas snabbt omhändertagande och cytostatika behandling Låg-maligna lymfom är ej botbara Behandlingsbara men kroniska (liksom högt blodtryck, diabetes m.m.) Rätt diagnos och prognosbedömning kräver noggrann utredning Många behandlingsalternativ

6 Lymfom förbättrad prognos Nya mediciner

7 Förbättringen beror inte bara på Noggrann diagnostik en förutsättning för adekvat terapi nya mediciner Rätt diagnos Lär känna sjukdomen och patienten innan val av behandling 7

8 Låg-maligna lymfom Låg-maligna lymfom är många olika sjukdomar inom blod - immunsystemet Kroniska- indolenta Många undergrupper Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) - 24 november

9 Immunsystemet Vita blodkroppar, av lymfocyt typ, mognar ut i benmärg lymfknutor och thymus till Funktionsdugliga immunceller B och T-lymfocyter Förmåga att döda bakterier och virus Hindra cancercellers utveckling Vid vissa biologiska läkemedel är T-celler viktiga för effekten 9

10 Vid lymfom består tumören av lymfocyter Lymfocyter som utvecklas och inte mognar normalt Olika typer av lymfocyter med olika fenotyp (antigen på cellytan) CD (cluster of differentiation) B-cells lymfom uttrycker CD19 och CD20 T-cells lymfom uttrycker CD3

11 Lymfom utgår från lymfoid vävnad Lymfoid vävnad i Nasopharynx Epipharynx Tonsiller Lymfknutor Lever Lymfoid vävnad gastro-intestinalt Benmärg Blod Mjälte 11

12 Lymfocyter finns i lymfknutorkomplicerade organ B-lymfocyter Omogna B-lymfocyter mognar Follikel T-celler

13 WHO klassifikationen uppdaterad 2016 Tumörceller=vita blodkroppar = lymfocyter eller myeloida celler Röda blodkroppar (erytropoetiska) Olika typ Morfologi och växtmönster Antigen på cellytan CD (cluster of differentiation) B-lymfocyter: CD19 och CD20 Myeloida: CD34 T-celler: CD3, 4, 8 Gener: mutationer, translokationer Klinisk bild

14 WHO klassifikationen, uppdaterad 2008 B-cells lymfom Låg-maligna indolenta Hög-maligna, aggressiva Follikulära lymfom Marginalzonslymfom Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) Småcelligt lymfocytärt lymfom (SLL) Lymfoplasmocytiskt lymfom (immunocytom / Waldenström s makroglobulinemi) Diffusa storcelliga B- cells lymfom (DLBCL) Burkitt s lymfom Precursor B-cell lymphoma (ALL) Mantelcellslymfom Hodgkin`s lymfom 14

15 Att ställa rätt diagnos Anamnes: Sjukdomssymtom Läkarundersökning Palpation: lymfknutor, lever, mjälte Inspektion: svalg, tonsiller, hud Blodprov Röntgen Biopsi(er) för mikroskopi

16 Patienter kan ha olika symtom Lymfom: lymfknutor förstoras pga ansamling av lymfocyter Halsvenstas (svullnad) Andnöd Trycksymtom från buken Vätska i lungsäcken 16

17 Andra symtom Trötthet pga Anemi (=brist på röda blodkroppar) - syrebrist Blödningstendens pga Trombocytopeni (=brist på blodplättar) Viktnedgång Svettningar 17

18 Röntgen av lungor Förstorade lymfknutor Infektioner 18

19 I buken Lymfom Runt aorta I tarmkäx Njurnära Förstorad mjälte och/eller lever Bensvullnad pga lymfstas 19

20 Datortomografi buk Mjälte 20

21 PET (positron emission tomografi) FDG-PET Före terapi 21

22 Risk faktorer för lymfom Kronisk antigen stimulering Autoimmunitet Kroniska infektioner Immun defekter kongenitala / förvärvade 22

23 Infektiös orsak till lymfom B cell lymfom EBV, HHV8, bakterier, HCV T cell lymfom HTLV-1

24 HTLV-1 HTLV-1 realted Adult T cell Leukemia/lympphoma 24

25 Helicobacter pylori Magsäcks- lymfom ( gastric -, ventrikel-lymfom) av MALT*- typ *Mucosa Associated Lymphoid Tissue 25

26 Marginalzonslymfom (MZL) Gastro-intestinalt Lunga Hud Tyroidea - MALT (mucosa associated lymphoid tissue) BALT (bronchus SALT (skin. Indolenta sjukdomar, men ofta spridda vid diagnos 26

27 Follikulärt lymfom Individuell sjukddomsbild och varierande förlopp Överlevnadstid varierar mellan 6 månader och >30 år Många behandlingsregimer ger goda resultat Ingen bot 27

28 Follikulärt lymfom (FL) Specifik kromosom translokation t(14;18) (q32;q21) BCL-2 anti-apoptotiskt protein p16 p53 c-myc NORMAL FOLLIKEL LYMFOM Transformation Aggressivt lymfom 28

29 Mikroskopbild FL follicular B-och T-cell markörer FL transformed T celler, makrofager och dendritiska celler samarbete mellan mikromiljöoch lymfom celler 29

30 CD20 Follikulärt lymfom 30

31 Diagnosis Follikulärt lymfom WHO Grad a / 3b Grad 1 Grad 2 Grad 3 Grad 3 >15 centroblaster per high-power field 10 folliklar räknas Behandla som DLBCL a b Centrocyter finns Solid sheets med centroblaster eller Folliklar med enbart centroblaster 31

32 Olika lymfom diagnoser (svenska lymfomregistret) B-KLL DLBCL FL I-II LPCL HLNS LBCL HBCL MCL MZL FL III 32

33 Prognostiska faktorer Tumören Egenskaper: gen uttryck /proliferation / apoptos Utbredning Patienten Ålder, allmäntillstånd Andra sjukdomar (komorbiditet)

34 FLIPI, OS FLIPI 2, PFS Age >60 years Hemoglobin <12 g/dl LDH level >upper normal limit Ann Arbor stage III IV >4 nodal sites = = beta-2microglobulin Positive bone marrow (morphology) Bulk > 6 cm Solal-Céligny P, et al. Blood 2004 Federico M et al, JCO

35 1.0 FL överlevnad - prognosfaktorer MORTALITY ACCORDING TO FLIPP INDEX Good Survival probabi l i ty FLIPI Inter mediate Poor Months Solal-Céligny P, et al. Blood

36 Behandling: igår-idag-i morgon (låg-maligna lymfom) Alkalytor Chlorambucil (Clb) Purine analogue Fludarabine Rituximab R-CVP Kombinations kemo R-CHOP CVP, FC, CHOP BR Bendamustine (B) + Nya läkemedel mabs Immuno-modulator Lenalidomide Inhibitorer BTK PI3K(delta) Bcl-2

37 Vilket är målet med behandling? Bot Förlängd tid till progress/återfal Symtomfrihet Lång överlevnad Bra livskvalitet 37

38 Magsäcks- lymfom av MALT*- typ *Mucosa Associated Lymphoid Tissue Helicobacter pylori 38

39 Behandling av MALT (mucosa associated lymphoid tissue) lymfom i magsäck : H.Pylori eradikering CR: 60% - 80% Lång respons duration Molekulär remission!! =BOT Om spridd sjukdom: - Antikroppar + cytostatika 39

40 Watchful waiting eller terapi vid diagnos En stor engelsk studie (BNLI) startade 1981: Patienter med indolent lymfom Stadium III/IV, UTAN symtom Långtidsuppföljning: 19% av patienterna helt symtomfria efter 10 år! Ardeshna KM, et al. Lancet 2003; 362:

41 Tid till cytostatika W&W Rituximabx4 Rx4 + undrrhåll års överlevnad=95% År från behandlingsstart PFS Mål med studien: Quality of life- livskvalitet rituximab (R) eller TTnT R vid symtom 3yr % PFS 3yr % W&W à Tid till CHEMO therapi R4 à??? R4+M Ardeshna et al, Lancet Oncol 15:424, 2014

42 CD20 Follikulärt lymfom 42

43 Monoklonala antikroppar Anti-CD20 Fastnar på leukemi-lymom cellens CD20 antigen Friska immunceller av betydelse för effekt 43

44 Effekt av antikropp mot CD20 Monocyt/makrofag CD20 Leukemi-cell Signal for apoptosis (direkt celldöd) NK-cell Olika T-lymfocyter 44

45 Lymom-associerade makrofager (LAM) 1.0 Cumulative survival Med anti-cd20 är i stället Makrofager bra OS (years) Low LAM: median 16.3 years High LAM: median 5.0 years Farinha P, et al. Blood 2005;106:

46 Randomiserade studier för godkännande av nya läkemedel Patient med en specifik sjukdom Visst skede av sjd R Nytt läkemedel Konventionell behandling Positiva resultat utan allvarliga biverkningar Läkemedlet godkännes Prissättning Ordnat införande NT-rådet TLV LIFs förslag om betalningsmodeller

47 Randomiserade studier Rituximab i kombination med cytostatika 8 x CVP vs 8 x R-CVP 6-8 x CVP vs 6-8 x CVP följt av R 6 x CHOP vs 6 x R-CHOP 47

48 Rituximab maintenance? Lugano debate:

49 R-CHOP + R underhåll PRIMA 6 års uppföljning Progression free survival from randomization 6 years = 59.2% HR= 0.57 P< years = 42.7%

50 R-Benda eller R-CHOP/R-CVP In all pts, GHS/QOL score significantly improved from baseline to final visit with BR versus R- CHOP/R- CVP

51 «Chemo-free» behandling Monoklonal antikroppar Anti-CD20 Anti- andra B-cells yt antigen: CD22, CD37, CD74 Bispecifika T-cell (BiTEs) + CD20/CD22 CD20/CD74,CD19/CD3 Immun modulerande läkemedel Lenalidomide Immune checkpoint inhibitors: PD/PDL-1, CTLA-4

52 Nya behandlingar UTAN cytostatika för patienter med Follikulärt Lymfom PI3K hämmare Idelalisib Anti-CD20 antikroppar Rituximab Obinutuzumab Ofatumumab BTK hämmare Ibrutinib Immune checkpoint inhibitors Pidilizumab Nivolumab CAR-modifierade T celler Follicular lymphoma BCL-2 hämmare Venetoklax (ABT-199) Immunomodulatorer Lenalidomide + rituximab (R2) BTK, Bruton's tyrosine kinase; BCL, B-cell lymphoma; CAR, chimeric antigen receptor; PI3K, phosphoinositide 3-kinase..

53 Randomized Phase-2 trial SAKK 35/10: Rituximab Plus Lenalidomide vs Rituximab Monotherapy in FL patients in need of first-line therapy Eva Kimby1, Giovanni Martinelli2, Bjorn Ostenstad3, Ulrich JM Mey4, Daniel Rauch5, Björn E Wahlin1, Felicitas Hitz 6, Micaela Hernberg7, Ann-Sofie Johansson8, Peter de Nully Brown9, Hans Hagberg10, Andrés J.M. Ferreri 11, Andreas Lohri12, Urban Novak13, Thilo Zander14, Hanne Bersvendsen15, Mario Bargetzi 16, Walter Mingrone17, Fatime Krasniqi 18, Stephan Dirnhofer19, Hanne Hawle20, Simona Berardi 20, Steffi Demmel20, Stephanie Rondeau20, Emanuele Zucca21 Oral presentations ASH 2014, Lugano 2015, ASH Full manuscript now submitted

54 Rituximab + lenalidomide

55 R2 effektivare än R-chemo? FL-001 (LYSA) RELEVANCE, ASCO, EHA st line FL N=1000 R 2 R- Chemo CR, CRu, PR 6 mos.. CR, CRu, PR R 2 maintenance (lenalidomide 12 mos + Rituximab 24 mos.) Rituximab maintenance R maintenance 24 mos 6 mos. 24 mos. Behandlingarna likvärdiga- olika biverkningsmönster

56 Nya godkänd monoklonala antikroppar Anti-CD20 - Obinutuzumab Fastnar på leukemi-lymfom cellens CD20 antigen Friska immunceller av betydelse för effekt 56

57 Ny CD20 antikropp + cytostatika (röd) jämfört med endast cytostatika (blå) - tid till progress Median PFS 14.9 vs >22.5m HR=0.55 ( ) LH Sehn Lancet Oncol 2016;17:1081

58 FL -svar på behandling CHOP Bendamustine CVP Rituximab obinutuzumab CT (by investigator) % (n); 95% CI R-chemo, n=601 G-chemo, n=601 ORR 86.9% (522); 83.9, % (532); 85.7, 91.0 CR 23.8% (143); 20.4, % (117); 16.4,

59 INV-assessed PFS (tid till progress) Probability Uppföljning : 34.5 months median R-chemo (N=601) G-chemo (N=601) + Censored Pts with event, n (%) 3-yr PFS, % (95% CI) HR (95% CI), p-value* R-chemo, n= (24.0) 73.3 (68.8, 77.2) 0.66 (0.51, 0.85), p= G-chemo, n= (16.8) 80.0 (75.9, 83.6) No. of patients at risk R-chemo G-chemo Time (months) Men, fler biverkningar 59

60 Vid återfall - nya mediciner BTK hämmare (ibrutinib) PI3kdelta hämmare (idelalisib)

61 Randomiserade studier för godkännande av nytt läkemedel Patient med flera återfall bedöms ej ha effekt av eller tåla mer cytostatika Eller Tål inte cytostatika pga andra sjukdomar R Inhibitor: BTK, PI3kd, bcl2 (ibland i kombination med cytostatika ) Konventionell behandling Positiva resultat! Godkännande från Läkemedelsverket 3 nya läkemedel för KLL 1 godkänt för follikulärt lymfom

62 B-lymfocytens signalvägar nya läkemedel BCR = B-cell receptorn påcellytan BCR BCR-associerade kinaser BTK Bruton s tyrosine kinase Ibrutinib hämmar PI3K PI3-kinase Idelalisib hämmar Bruton s Tyrosine Kinase Inhibitors From: Nat Rev Immunol 2:945

63 Randomiserad studie - förlängd överlevnad ibrutinib till refaktära KLL patienter at 6 mo: 88 vs 65 % p=0.005 Byrd et al., NEJM 2014

64 PI3K-delta inhibitor (idelalisib) indolent B-cells lymfom refraktär mot rituximab och alkylating agent Phase 2 : 125 patienter Response: 57% Oberoende av histologi, tumor utbredning, antal tidigare regimer, typ tex bendamustine Gopal AK, et al. N Engl J Med, 2014; 370:

65 Idelalisib for Refractory inhl IDELALISIB (tablett 150mgx2/dagligen) Tidigare cytostatika behandlade patienter med resistens mot rituximab och cytostatika (n=125, 72 FL) Gopal AK, et al. N Engl J Med, 2014;; 370:

66 Idelalisib for Refractory inhl Venetoklax Anti- bcl- 2

67 Kombinationsbehandling: gamla och nya läkemedel Bendamustine (=cytostatikum) Obinutuzumab (Gazyvaro= CD20 antikropp) Venetoklax (=bcl2 inhibitor) Eller flera nya läkemedel- i kombination Tyvärr en del allvarliga biverkningar

68 Dos-eskalering: ABT-199 (venetoklax) + bendamustine + rituximab 33 patienter med återfall /refraktära lymfom 20 (61%) FL 10 (30%) DLBCL 3 (9%) MZL Alla hade tidigare fått R or R-kombination

69 Venetoclax+ bendamustine + rituximab Results Twenty-nine patienter utvärderbara CR 6 (21%), PR 13 (45%) ORR: 66% in all patients, 74% in FL AE Grade 3-4 neutropenia (30%), thrombocytopenia, lymphopenia (each 21%) anemia (18%)

70 EBMT consensus indications for transplant in FL Silvia Montoto and Peter Dreger Low-grade LWP sub-committee* *Paolo Corradini, Martin Dreyling, Gilles Salles, Robert Marcus, Michele Ghielmini, Eva Kimby, Anna Sureda; Harry C Schouten, Stephen Mackinnon Haematologica Jul;98(7):

71 Infektionsrisk hos patienter med lymfom B- och T-lymfocyter celler fungerar inte normalt : Nedsatt produktion av immunglobulin Minskat antal neutrofiler (efter cytostatika) Bakterier: Streptococcus pneumoniae ofta orsak till lunginflammation Pneumocystis Jirovecci : atypisk lunginflammation Virus reaktivering tex herpes, hepatit CMV 71

72 Förebyggande behandling pga infektionsrisk Immunglobulintillförsel Antibiotika-profylax Vaccinering 72

73 Transformation till hög-malignt lymfom 73

74 Sammanfattning: Vad är viktigt för patienten med indolent lymfom Adekvat och snabb diagnostik med prognosfaktorer Rätt terapi Beprövade effektiva läkemedel Symtomfrihet med god livskvalitet Lång överlevnad Ø Vid återfall Behov av nya läkemedel, kliniska studier 74

75 Stort Tack alla medlemmar i Blodcancerförbundet Tack alla patienter och medarbetare iwnhl

76 Nationell organisation av blodcancer Diagnos grupper (initierade av professionen) KLL, AML, KML, ALL, MDS, myelom, lymfom, MPN Kvalitetsregister (INCA) Biobanker Nationella riktlinjer (professionen) Vårdprogram (RCC) Kliniska studier Life science forskning

77 RCC EX Follikulärt lymfom Vårdprogram Diagnostik Utredning Terapi Uppföljning Remissrundor: Profession och patienter ges tillfälle att kommentera och ge synpunkter på det medicinska innehållet Individuell vårdplan Standardiserat vårdförlopp

78 Vårdprogram RCC Remissrundor: syftet med är att ge profession och patienter tillfälle att kommentera och ge synpunkter på det medicinska innehållet i vårdprogrammet.

79 Lymfom sammanfattning Biologiskt intressanta sjukdomar inom immunsystemet Riskfaktorer Diagnostik och prognosfaktorer Terapi Cytostatika Monoklonala antikroppar Andra biologiska läkemedel Transplantation

80 Utvärdering av behandlingseffekt Remission- CR? PR? CT, PET, benmärgs biopsi MRD (minimal residual disease)

81 Terapi effekt på lymfknutor i buken 81

82 Nya metoder ex PET=positions emmissions tomografi PET före terapi PET efter terapi 82

83 Terapi effekt med FDG-PET Före terpi Efter 2 kurer Efter 4 kurer 83

84 Progressionsfri överlevnad Beroende av resultat av PET (efter behandling) J Trotman Lancet Hematol 2014;1:17

85 Utvärdering av behandlingseffekt

86 Nationell organisation av blodcancer Diagnos grupper (initierade av professionen) KLL, AML, KML, ALL, MDS, myelom, lymfom, MPN Kvalitetsregister (INCA) Biobanker Nationella riktlinjer (professionen) Vårdprogram (RCC) Kliniska studier Life science forskning

87 RCC EX Follikulärt lymfom Akut myeloisk leukemi Vårdprogram Utredning Terapi Remissrundor: profession och patienter Ges tillfälle att kommentera och ge synpunkter på det medicinska innehållet Individuell vårdplan Standardiserat vårdförlopp

88 Låg-maligna lymfom-sammanfattning Diagnostik kräver prover blod, benmärg och lymfknutor m.m. ibland genetiska och molekylära undersökningar samt avancerad bildteknik Prognostiska och prediktiva markörer för individualiserad terapi Nya effektiva läkemedel livskvalitet (och kostnadseffektivitet) Nationella vårdprogram, kvalitetsregister Ø Läkaretik 88 88

89 Vårdprogram RCC Remissrundor: syftet med är att ge profession och patienter tillfälle att kommentera och ge synpunkter på det medicinska innehållet i vårdprogrammet.

90 Svenska KLL och lymfomregistret (del i blodcancerregistret) Register rapporter Problem 1) Låg andel patienter i kliniska studier Lymfom: : 5.2% : 3.3% 2) Otillräcklig registrering av sena behandlingslinjer, biverkningar 3) Stora skillnader i överlevnad: Olika regioner Unga jämfört med äldre

91 Nationellt ordnat införande av nya läkemedel Jämlik tillgång till nya läkemedel genom effektiv användning av gemensamma resurser NT-rådet ingår i en samverkansmodell som alla landsting och regioner deltar i TLV och NT-rådet har inte resurser för fullständig hälsoekonomisk värdering av alla indikationer Nationell upphandling bedöms fortsatt viktigt

92 NT-rådets uppdrag Besluta om vilka läkemedel som ska omfattas av nationellt ordnat införande Ge rekommendationer gällande nya läkemedel - Huvudsakligen rekvisitionsläkemedel - Ibland läkemedel som förskrivs på recept - Vissa medicintekniska produkter (försöksverksamhet) Tillsätta rådgivande nationella medicinska expertgrupper Bistå den gemensamma förhandlingsfunktionen gällande bedömning av betalningsvilja

93 Anti-CD20 monoklonala antikroppar Naken Rituximab (Mabthera ) Isotop märkt 90 Yttrium ibritumomabtiuxetan (Zevalin) 131 jod tositumomab----- (Bexxar) 93

94 EX ordnat införande av PD 1-hämmare Opdivo och Keytruda - Första rekommendationer (melanom, NSCLC) hösten Nationell upphandling med konkurrensutsättning Idag rekommendationer för 6 (Opdivo) respektive 4 (Keytruda) indikationer Bavencio (merkelcellscarcinom): 2018 Tecentriq (urotelialcancer, NSCLC): 2017

95 Föreslagen process Företag informerar när ansökan skickats in Säkerställande av inklusion i nationell upphandling Aktuell VP-grupp kontaktas av NAC Positive opinion VP-grupp gör bedömning av relativ effekt och säkerhet NT/NAC arbetsgrupp utvecklar förslag till rekommendation NT-rådet bereder rekommendation Godkännande Rekommendation publiceras Vårdprogram uppdateras

96 Omfattning av VP-gruppens bedömning Effekt i förhållande till redan rekommenderat preparat Toxicitet i förhållande till redan rekommenderat preparat Sammantagen bedömning: o Klart och tydligt bättre i förhållande till redan rekommenderat preparat o I stort sett lika i förhållande till redan rekommenderat preparat o Klart och tydligt sämre i förhållande till redan rekommenderat preparat