Klinisk betydelse av låga HbA1c. EQUALIS endokrinologi sept 2017 Martin Carlsson, Kalmar

Transkript

1 Klinisk betydelse av låga HbA1c EQUALIS endokrinologi sept 2017 Martin Carlsson, Kalmar

2 Vad är HbA1c? B-HbA1c är den viktigaste analysen för att följa metabol kontroll vid behandling av diabetes mellitus HbA1c utgör den fraktion av hemoglobin, till vilken glukos bundits under blodkroppens levnad, som är ca 120 dagar HbA1c är samtidigt en indikator på liknande inbindning av glukos till 100-tals andra plasma- och membranproteiner

3 Hur påverkas HbA1c av blodsockernivå och behandling? Ju fler perioder med hyperglykemi, desto högre HbA1c-värden Vid insatt intensivbehandling sjunker HbA1c snabbast under de första 8 veckorna och därefter mera långsamt under ytterligare 8 veckor

4 Medelglukos HbA1c är ett ungefärligt mått på medelblodsockret de senaste 6-8 veckorna. Ungefärliga gränser nedan: EASD avråder från detta. Mer accepterat av ADA HbAIc % HbA1c mmol/mol medel-glukos mmol/l

5 Sverige var ett föregångsland med utveckling av förbättrad HbA1c diagnostik Mono S-metoden, en HPLC metod (jonbyteskromatografi) utvecklades av Jan-Olof Jeppson på klin kem i Malmö. I USA kalibrerades mot den metod som användes i DCCT studien. Ansvariga för den kalibreringen var National glycohemoglobin standardisation program (NGSP)

6 IFCC (international Federation for Clinical Chemistry) utarbetade referensmetod för HbA1c 2004 Man bestämde vad HbA1c är (vad är measuranden) Att resultatet skall rapporteras med SI enheten mmol HbA1c/mol/(HbAo+HbA1c) NPU kod: 27300Hemoglobin betakedja(blod) N-(1-deoxifruktos-1- yl)hemoglobin betakedja;substansfraktion Trivialnamn: B HbA1c

7 Definition HbA1c Hb-molekylen spjälkas och de terminala sex aminosyrorna i betakedjan) med och utan glukos kvantiteras Kvoten mellan peptiderna med och utan glukos uttrycks som % eller mmol HbA1c/mol Hb

8 Amerikanarna dock tyvärr inte helt med på banan USA gick först med på att ändra enhet men ändrade sig senare I USA används begreppet A1c (för att man inte ska förväxla med anemidiagnostik) USA kvarstår vid % istället för mmol/mol. USA gick dock med på att kalibrera mot IFCCs referensmetod varför % HbA1c (NGSP) därför lätt kan översättas till mmol/mol (IFCC)

9

10 Vad har HbA1c standardiseringen för betydelse? I och med att precisionen blev bättre och standardisering/harmonisering infördes globalt gavs möjlighet att införa HbA1c som diagnostiskt test för diabetes

11 Från och med 1 januari 2014 började HbA1c därför användas vid diagnostik av typ2 DM i Sverige Förutsättningen är att ett förhöjt HbA1c-värde upprepas vid ett nytt provtagningstillfälle eller kombineras med förhöjt fasteglukosvärde eller kombineras med förhöjt glukosvärde vid glukosbelastning I och med att HbA1c används för screening och diagnos av diabetes tas allt fler HbA1c prover även på icke diabetiker

12 Diagnostisk gräns Diabetes med B-HbA1c HbA1c >48 mmol/mol + HbA1c med ett annat prov vid annat tillfälle >48 mmol/mol eller HbA1c >48 mmol/mol och 2tim glukos eller slumpmässigt glukos >11,1mol/L venöst eller >48 mmol/mol och samtidigt förhöjt fasteglukos eller 2 timmars glukos över gränsen för diabetes Ett B-HbA1c <48mmol/mol utesluter inte diabetes

13 Gränsvärden för diagnostik med B-HbA1c Gränsvärden WHO HbA1c <42 mmol/mol = ej diabetes HbA1c mmol/mol= Nedsatt glukostolerans/prediabetes HbA1c 48 mmol/mol =diabetes mellitus American diabetes Associations (ADA) gränsvärden: HbA 1c of mmol/mol ( %) are considered to be at increased risk for diabetes as well as cardiovascular disease, and should be counselled about effective strategies, such as weight loss and physical activity, to lower their risk

14 Felkällor HbA1c Falskt för lågt HbA1c Hemolyssjukdom Hemoglobinopatier (beroende av metod) Nyligen fått blodtransfusion Nyligen fått stor blödning/blodförlust Hemodialys Metodproblem

15 Lågt HbA1c vid nefropati/hemodialys Vid njursvikt ses lägre HbA1c-värden motsvarande samma glukosvärden för en person utan njursvikt Sannolikt beroende på minskad erytrocytöverlevnad Erytropoetinbehandling/järnbehandling ger fler färska erytrocyter och därmed lägre HbA1c Korrelationen mellan HbA1c och t ex glykerat albumin dåligt vid njursvikt

16 Hb varianter kan ge förändrad HbA1c nivå beroende på metod och förkortad erytrocytlivslängd Hemoglobinvarianter (strukturella avvikelser i hemoglobinets proteiner) Eller thalassemier (underproduktion av normala proteiner i hemoglobinet) kan ge felaktiga resultat beroende på HbA1c metod Minst olika Hb-mutationer var publicerade år 2013 Ca 7% av jordens befolkning har någon Hb variant Är man osäker om laboratoriets HbA1c-metod har interferenser med en viss variant fråga laboratoriet En bra hemsida finns där olika hemoglobinvarianters påverkan på olika HbA1c metoder beskrivs:

17 Falskt lågt HbA1c vid hemoglobinopatier Glykeringen av erytrocyten pågår under blodkroppens hela livslängd. Tillstånd som ger förkortad erytrocytlivslängd ger därför lägre HbA1c Vissa hemoglobinvarianter ger kortare erytrocytöverlevnad I traditionell svensk population är det ca 0.5% hemoglobinvarianter I vissa invandrargrupper kan det vara 5-10% hemoglobinvarianter Risk för att man underdiagnosticerar eller felbehandlar diabetiker med hemoglobinopatier

18 Sickle cell anemi ger falskt lägre HbA1c g-type-2-diabetes-in-african-americans-with-sickle-red-blood-cells

19 Falskt för högt HbA1c Järnbrist och B12/folat-brist ökar erytrocytöverlevnaden och ger högre HbA1c Behandling med järn, B12 eller folat ger sjunkande HbA1c Några studier har rapporterat att hypotyreos ger högre HbA1c och behandling med tyreoideahormon ger sjunkande HbA1c Vissa läkemedel kan påverka glykering av Hb molekylen (t ex höga doser ASA) (Acta Haematol 2004;112: ) (JAMA 1997;277:973-6)

20 Andra faktorer som kan påverka HbA1c Metodskillnader Kön Ålder Genetiska faktorer Årstidsvariation Många av dessa faktorer är kontroversiellt hur mycket de påverkar HbA1c nivån

21 Könsskillnader HbA1c Menstruerande kvinnor har högre erytrocytomsättning och ökad retikulocytproduktion vilket kan ge lägre HbA1c jfr med män Kvinnor har något högre 2 tim-glukos efter OGTT men lägre HbA1c jfr med män

22 Påverkar Hemoglobinnivån HbA1c? Koreansk studie från 2014 på icke diabetiker utan anemi De med lägre Hb hade högre HbA1c trots samma fasteglukos koncentration

23 HbA1c sjunker med stigande B-Hb (personer utan anemi, utan diabetes)

24 HbA1c ökar med ökande ålder HbA1c ökar också med åldern hos friska även efter multivariat justering efter faste och 2 timmars glukosvärden. (Pandi et al Diabetes Care 2008; 31: ) Även efter justering för hemoglobinvärden (Bae et al J Diabetes Investig. Hemoglobin A1c values are affected by hemoglobi n level and gender in non-anemic Koreans)

25 Etniska/genetiska skillnader i HbA1c kända sedan länge Det finns etniska skillnader i HbA1c nivån. Svarta har högre HbA1c jfr med vita (Diabetes Prevention Programme Diabetes Care 2007; 30:2453 7). (Hemoglobin A1c and Race:Should Therapeutic Targets and Diagnostic Cutoffs Differ among Racial Groups? David B. Sacks Clinichal Chemistry 2016) Minst 10 gener har visats påverka HbA1c nivån (Red cell life span heterogeneity in hematologically normal people is sufficient to alter HbA1c, Cohen, Blood 2009;112: )

26 Fruktosamin En kompletterande metod om HbA1c inte fungerar kan vara fruktosamin (engelska fructosamine, glycated albumin, glycated protein) Fruktosamin är en tidigare indikator för diabeteskontroll jfr med HbA1c. Ger ett mått på medelglukos de 2-3 veckorna (Selvin et al 2014) Fruktosamin svarar alltså tidigare än HbA1c på insatt behandling

27 Fruktosamin Fruktosamin är en s.k ketoamin som bildas då glukos reagerar med ett protein i plasman. Ofta albumin. Därför ger låga albuminnivåer falskt lågt fruktosaminresultat Inget svenskt laboratorium analyserar rutinmässigt ännu fruktosamin. Ska dock sättas upp i Skåne och Uppsala inom kort Professor Eric Kilpatrick, Dept Clinical Biochemistry, Hull Royal Infirmary, UK ansvarar för en "Glycaemic Assessment Service" för knepiga HbA1c fall, där bl.a. fruktosaminbestämning ingår. Han tar gärna emot prover från andra länder. Eric.Kilpatrick@hey.nhs.uk

28 Försök finns att översätta fruktosaminresultat till Hba1c (graf från Wikipedia nedan) Hence: Fructosamine (µmol) HbA1c % HbA1c IFCC (mmol/mol)

29 Glykerat albumin Eftersom albuminkoncentrationen påverkar fruktosaminkoncentrationen kan man göra en kvot för att korrigera för detta Denna kvot kallas glykerat albumin

30 AMORIS studien. Korrelation mellan fruktosamin glukos och HbA1c Fructosamine is a useful indicator of hyperglycaemia and glucose control in clinical and epidemiological studies--cross-sectional and longitudinal experience from the AMORIS cohort. Malmström H et al PLoS One. 2014

31 Frailty (skörhet hos äldre) Minskning av kroppens fysiologiska reserver vilket ger viktminskning, trötthet och långsamhet Orsakerna komplexa och multifaktoriella En viktig faktor är sannolikt undernäring Spelar låg blodsocker och lågt HbA1c någon roll?

32 Sarkopeni, dynapeni (dålig muskelstyrka) och skörhet (frailty) vid diabetes Minskning av muskelmassan (en komponent i sarkopenibegreppet) accelererar vid diabetes Insulin, IGF-1, testosterone Lipidinlagring i musklerna Ökad inflammation

33 Egen studie på HbA1c hos äldre >75 år som fått höftfraktur, strokepatienter och friska kontroller 25,00% Andel av de äldre >75 år, i de olika grupperna, med HbA1c <35 mmol/mol 20,00% 15,00% 10,00% 5,00% 0,00% Alla grupper Patienter med fraktur som har ramlat Strokegrupp Kontrollgrupp Older Swedish Adults with High Self-Perceived Health Show Optimal 25-Hydroxyvitamin D Levels Whereas Vitamin D Status Is Low in Patients with High Disease Burden. Carlsson M et al, Nutrients Nov 11;8(11). pii: E717.

34 Lågt HbA1c som en riskfaktor Många studier på både diabetiker och icke diabetiker har visat ett J eller U-format samband mellan dödlighet och HbA1c nivå Detta sågs inte i UKPDS studien men där var alla >65 år exkluderade och man inkluderade från början bara nydebuterade diabetiker I ACCORD studien sågs dock ett klart samband med ökad dödlighet hos intensivbehandlade diabetiker

35 HbA1c och ökad mortalitet vid typ 2 diabetes Metformin+SU Insulin Survival as a function of HbA1c in people with type 2 diabetes, Lancet 2010

36 Annan observationsstudie typ 2 DM, 26,673 patienter med typ 2 diabetes, mortalitet Glycemic control and risk of cardiovascular disease hospitalization and all-cause mortality. J Am Coll Cardiol Jul 9;62(2): Nichols GA et al

37 Lågt HbA1c associerat till ökad dödlighet vid hjärtsvikt vid typ 2 DM 5818 typ 2 diabetiker med hjärtsvikt Medelålder 69.2 ± 9.2 De med lägre HbA1c var äldre och hade lägre kolesterol, BMI, Hb och kreatinin Relationship of hemoglobin A1C and mortality in heart failure patients with diabetes. Aguilar D et al. J Am Coll Cardiol. 2009

38 Relationship of Hemoglobin A1C and Mortality in Heart Failure Patients with Diabetes

39 Referenser ökad risk med lågt HbA1c för diabetiker Study Design Population Cut off HbA1c * Characteristics of patients with low HbA1c Engoren et al, 2013 Prospective Diabetics undergoing heart surgery 5.7% Older, having myocardial infarctions, smokers, needed blood transfusions, and concomitant valve surgery. Aguilar et al, 2009 Retrospective Diabetics with heart failure 6.4% Older, have chronic kidney disease, anemia and low cholesterol Nichols et al, 2013, US Prospective Diabetics 6% Older, more macrovascular complications, lower body mass index and lower blood pressure. Currie et al, 2010, UK Retrospective Diabetics 6.4% Insulin treated, older, more comorbidities and longer duration of diabetes. Nicholas et al, 20 Case-control Diabetics 6.5% More prevalence of vascular disease, renal failure, malnutrition, smoking and weight loss. Monami et al, 2013 Case-control Diabetics 6.5% Insulin-treated, older, longer duration of diabetes and more comorbidity burden. Colayco et al, 2011 Case-control Diabetics 6.4% More prevalence of cardiovascular comorbidities. Shurraw et al, 2011 Prospective Diabetics with CKD 6.5 Older, high level of heart, lung, liver diseases, malignancy and dementia. Ricks et al, 2012 Prospective Diabetics on hemodialysis 6.9 Low body weight and increased markers of malnutrition and inflammation.

40 Lågt HbA1c hos icke diabetiker gav också ökad mortalitetsrisk personer utan diabetes 20 år gamla och äldre/nationell studie följdes 12 år (median 8.8 år) 1825 dödsfall under tiden Personer med lågt HbA1c (<4.0% =<20 mmol/mol) hade högst ferritin, högre ASAT och ALAT och lägst kolesterol och blodtryck Low hemoglobin A1c and risk of all-cause mortality among US adults without diabetes, Carson et al 2010

41 Carson et al 2010, Low Hemoglobin A1c and Risk of All-Cause Mortality Among US Adults Without Diabetes

42 Referenser lågt HbA1c för icke diabetiker Aggarwal et al. Diabetes Care2012. Low hemoglobin A(1c) in nondiabetic adults: an elevated risk state? Selvin et al. N Engl J Med2010 Glycated hemoglobin, diabetes, and cardiovascular risk in nondiabetic adults. Abdelhafiz and Sinclair Aging Dis Low HbA1c and Increased Mortality Risk-is Frailty a Confounding Factor? Carson et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2010 Low hemoglobin A1c and risk of all-cause mortality among US adults without diabetes.

43 Lågt HbA1c risk även för typ 1 diabetiker? Association mellan HbA1c nivån och dödlighet (all-cause mortality) 2764 patienter med typ 1 diabetes (15-60 år gamla),eurodiab Prospective Complications Study. Mortalitet ökad både vid låga (5.6% = <37 mmol/mol) och höga (11.8% = >105 mmol/mol) HbA1c (Schoenaker DA et al. J Clin Endocrinol Metab Glycemic control and all-cause mortality risk in type 1 diabetes patients: the EURODIAB Prospective Complications Study)

44 (Schoenaker DA et al. J Clin Endocrinol Metab Glycemic control and all-cause mortality risk in type 1 diabetes patients: the EURODIAB Prospective Complications Study)

45 Slutsatser HbA1c för det mesta ett mycket pålitligt och bra test för att följa diabetesutveckling och för att diagnosticera typ 2 diabetes Som med allt annat finns det dock en del felkällor och saker att tänka på.. Att man nu använder HbA1c som screening för diabetes gör att det tas fler och fler prover Låga HbA1c värden kan vara tecken till hemolys men också troligen ett tecken på allmän skröplighet Referensintervallsgräns för låga HbA1c. Nya rutiner?