Riktlinjer för läkemedelsbehandling vid axial spondylartrit och psoriasisartrit 2018

Transkript

1 Riktlinjer för läkemedelsbehandling vid axial spondylartrit och psoriasisartrit 2018 På uppdrag av Svensk Reumatologisk Förening: Lennart Jacobsson, Helena Forsblad d Elia, Nils Feltelius, Johan K Wallman, Peter Matt, Tomas Husmark, Sara Wedrén SAMMANFATTNING... 2 BAKGRUND... 3 AXIAL SPONDYLARTRIT... 4 Icke biologiska läkemedel behandlingsalternativ... 4 Biologiska läkemedel behandlingsalternativ... 6 Biologiska läkemedel överväganden vid insättning och behandling av AS/nr-axSpA... 7 Rekommendationer för behandling med biologiskt läkemedel Instrument för bedömning och utvärdering av behandlingseffekt/respons... 8 Responsmått/Remission... 8 Behandlingslängd/Dosreduktion... 9 PSORIASISARTRIT Icke biologiska läkemedel behandlingsalternativ Biologiska läkemedel behandlingsalternativ Biologiska läkemedel överväganden vid insättning och behandling av PsA Rekommendationer för behandling med biologiskt läkemedel Instrument för bedömning och utvärdering av behandlingseffekt/respons Responsmått/Remission Treating-to-target Behandlingslängd/Dosreduktion Särskilda manifestationer evidens för behandlingseffekt ÖVRIGA SPONDYLARTRITER BIOSIMILARER SÄKERHETSASPEKTER TABELLER OCH APPENDICES REFERENSER

2 SAMMANFATTNING Nyheter 2017 Under 2017 har abatacept (Orencia ) godkänts för behandling av psoriasisartrit. Ytterligare preparat som förväntas bli godkända under 2018 för psoriasisartrit (JAK-hämmare, ytterligare IL-17A hämmare) behandlas inte i årets dokument. DAPSA (Disease Activity index for PSoriatic Arthritis) som utvärderingsmått presenteras och finns nu också tillgängligt i SRQ. Rekommendationer för biologisk behandling vid axial spondylartrit och psoriasisartrit (se flödesschema) Vid ankyloserande spondylit (AS) respektive icke-radiografisk axial spondylartrit (nr-axspa) kan TNF-hämmare övervägas vid väldefinierad sjukdom och hög inflammatorisk aktivitet efter behandlingsförsök med två NSAID-preparat, samt vid perifer ledsjukdom efter behandlingsförsök med lokala steroider och csdmard (sulfasalazin eller metotrexat). Vid behandlingssvikt på en första TNF-hämmare kan vid AS antingen en annan TNF-hämmare eller IL-17 hämmare, sekukinumab (Cosentyx ), prövas. Vid nr-axspa kan en annan TNFhämmare prövas. För behandlingsstart med biologiskt läkemedel vid psoriasisartrit (PsA) krävs hög inflammatorisk aktivitet samt tidigare behandlingsförsök med lokala steroider, NSAID-preparat och minst ett csdmard-preparat (i första hand metotrexat, sulfasalazin eller leflunomid). Som initial biologisk behandling vid PsA rekommenderas i normalfallet TNF-hämmare. Om behandling med TNF-hämmare inte fungerar vid PsA kan i första hand behandling med en annan TNF-hämmare eller sekukinumab (Cosentyx ) övervägas och i andra hand abatacept (Orencia ), apremilast (Otezla ) eller ustekinumab (Stelara ) 1. Bland preparaten i den senare gruppen får man ta hänsyn till att abatacept endast har ringa effekt på hudpsoriasis och att en sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen inte är visad för apremilast. Hänsyn bör också tas till associerade sjukdomar såsom inflammatorisk tarmsjukdom eller irit. Om man med biologisk behandling önskar effekt även på dessa sjukdomsmanifestationer bör en TNF-hämmare av monoklonal antikroppstyp väljas, där störst erfarenhet finns avseende adalimumab och infilixmab. Uppföljning Axial sjukdom bör följas upp avseende smärta, global sjukdomsaktivitet (enligt patient), inflammatorisk aktivitet (BASDAI och/eller ASDAS), funktion (BASFI) samt CRP/SR. Perifer ledsjukdom bör följas upp på liknande sätt som vid reumatoid artrit (RA), men med undantag för att ledindex bör omfatta 68 leder (68 ömma och 66 svullna). Eventuella biverkningar bör alltid registreras och rapporteras. Uppföljning bör ske systematiskt i SRQ. Dosering och behandlingstid För biologiska läkemedel rekommenderas de doser som anges i produktresuméerna förutom för infliximab där initialdos 3 mg/kg kroppsvikt oftast kan ges. Efter tre till sex månaders behandling ska vid utebliven eller otillräcklig effekt läkemedlet utsättas. Vid otillräcklig effekt av infliximab ökas dosen till 5 mg/kg kroppsvikt alternativt kortas doseringsintervallen innan behandlingsförsöket avslutas. Med tanke på bristande dokumentation beträffande sjukdomsmodifierande långtidseffekter och dessa sjukdomars ofta skovvisa förlopp, bör behandlingen individualiseras. Dosreduktion av behandling kan övervägas vid remission av sjukdomen om prognosen bedöms som god. 1 Listade i alfabetisk ordning utan prioritering 2

3 BAKGRUND Dessa riktlinjer är framtagna av en arbetsgrupp utsedd av Svensk Reumatologisk Förening (SRF). Avsikten är att kortfattat sammanfatta aktuella principer för läkemedelsbehandling vid axial spondylartrit (axspa) och psoriasisartrit (PsA) baserat på evidens av publicerade studier, internationella rekommendationer och i vissa fall enligt beprövad erfarenhet och konsensus. Riktlinjerna avses att uppdateras årligen. Den individuella variationen mellan patienter är betydande, och det är ofta svårt att extrapolera från kliniska studier till enskilda patienter varför det är viktigt att behandlingsbeslut individanpassas och sker i samråd med patienten. Syftet med rekommendationerna är att: skapa en enhetlig strategi vid användandet av främst sjukdomsmodifierande läkemedel, inklusive behandling med biologiska läkemedel vid spondylartriter (i första hand axspa och PsA) utgöra ett stöd åt de enskilda reumatologspecialisterna samt för reumaenheter i olika delar av landet bidra till en likartad behandling av dessa patientgrupper i hela landet vara underlag vid prioriteringsdiskussioner, såväl internt inom klinikerna som vid diskussioner med sjukhusledningar och landstingshuvudmän Evidensgradering Grad av evidens anges från och med 2011 års riktlinjer enligt GRADE som hög, måttlig, låg eller mycket låg evidensstyrka, där hög evidensstyrka är den högsta graden av evidens (se Appendix 1). I de fall där vetenskapligt underlag saknas för ett påstående anges att det finns otillräckligt vetenskapligt underlag. Rekommendationerna ansluter i tillämpliga delar till internationella rekommendationer och till Socialstyrelsens Nationella Riktlinjer för Rörelseorganens sjukdomar.[1] Referenslistan innefattar nyckelreferenser som stöder evidensgraderingen men utgör inte någon fullständig sammanställning av den relevanta litteraturen. 3

4 AXIAL SPONDYLARTRIT (ANKYLOSERANDE SPONDYLIT OCH ICKE- RADIOGRAFISK AXIAL SPONDYLARTRIT) Axial spondylartrit (axspa) är en övergripande benämning omfattande dels klassisk ankyloserande spondylit (AS),[2] dels det som enligt Assessment of SpondyloArthritis Society s (ASAS) kriterier (Appendix 2) benämns non-radiographic-axial-spa / ickeradiografisk axial SpA (nr-axspa).[3] Den senare gruppen kan enligt ASAS kriterierna definieras både utifrån förekomst av kronisk ryggsmärta tillsammans med positivitet för HLA-B27 och minst 2 ytterligare fynd talande för SpA, eller baserat på förekomst av kronisk ryggsmärta med signifikanta benmärgsödem i sakroiliacalederna vid magnetkameraundersökning (MR) samt minst 1 ytterligare fynd talande för SpA. AS har i västvärlden en prevalens på cirka 0,1-0,2 %. I befolkningsstudier har man funnit resultat som antyder att mildare fall av sjukdomen kan förekomma hos upp till 0,5 % i befolkningen. Sjukdomen är vanligare hos män (speciellt den ankylotiska fenotypen). Sjukdomen har ett mycket varierande förlopp och leder i allvarligare fall till betydande funktionsnedsättning och stelhet samt kan i en del fall ge komplikationer utanför rörelseapparaten. Negativa prognostiska faktorer för allvarligare sjukdom som angetts i studier är debut i tidig ålder, manligt kön, tidiga röntgenologiska förändringar, ögonengagemang, tidigt höftledsengagemang, rökning samt hög inflammatorisk aktivitet mätt med SR eller CRP. Flertalet patienter (80%) har debutsymtom före 30 års ålder, även om det i snitt tar 10 år ytterligare till diagnos. Detta motsvarar en incidens på ca 50/10000 och år i åldrarna år. I randomiserade kontrollerade studier (RCT) har patienterna oftast definierats enligt de modifierade New York-kriterierna från 1984 (Tabell 2).[2] Nr-axSpA definieras av ASAS-gruppens kriterier för SpA med axialt engagemang, vilka omfattar en större sjukdomsgrupp än de som uppfyller New York kriterierna.[3] I ASASkriterierna är MR undersökning av sakroiliacalederna och HLA-B27 bestämning centrala komponenter (Appendix 2). Epidemiologiska studier tyder på att nr-axspa kan ha minst lika hög prevalens som AS, men med en mer jämn könsfördelning. Inte sällan är detta tillstånd förenat med psoriasis eller inflammatorisk tarmsjukdom.[4-6] Progress från nr-axspa till AS sker hos en andel, som i olika studier varierar mellan 11% över 2 år till 5% över 5 år.[7, 8] Vid förekomst av signifikanta benmärgsödem på MR,[8, 9] HLA-B27 [8, 9] eller förhöjd CRP [7] ökar risken avsevärt. I en studie visade förekomst av kronisk inflammatorisk ryggsmärta i kombination med kraftig inflammation av sakroiliacalederna med MR undersökning och HLA-B27 positivitet ett positivt prediktivt värde på 92% för att utveckla AS.[9] Under senare år har studier publicerats som visar positiv klinisk effekt av TNFhämmare även vid nr-axspa.[10-14] Detta har medfört att denna sjukdomsgrupp godkänts som en indikation för behandling med TNF-hämmare, under förutsättning att det föreligger en dokumenterad sjukdomsaktivitet i form av CRP-stegring (utan annan förklarande sjukdom) eller signifikanta ödem vid MR-undersökning av sakroiliacalederna. En använd definition på signifikanta ödem i sakroiliacalederna är förekomst av 2 separata ödem i samma bildsnitt eller en storlek på ödemet som sträcker sig över minst 2 bildsnitt.[15] Icke biologiska läkemedel behandlingsalternativ Ankyloserande spondylit NSAID Den basala farmakologiska behandlingen av AS är NSAID. Det finns en betydande dokumentation avseende symtomlindrande effekt och säkerhet i korttidsstudier (hög evidensstyrka).[16, 17] En RCT av diklofenak jämfört med placebo tydde inte på att kontinuerlig medicinering med diklofenak bromsade syndesmofyt utveckling,[18] medan en 4

5 posthoc analys av en RCT av kontinuerlig celecoxib medicinering jämfört med medicinering vid behov,[19] liksom observationella data har talat för en sådan effekt.[20] Specifika studier som belyser säkerhet vid långtidsbehandling med NSAID av AS saknas men stor klinisk erfarenhet finns.[16, 17] Samma försiktighet och kontraindikationer ska beaktas som vid behandling med NSAID av annan reumatisk sjukdom. Kortison Det finns god klinisk erfarenhet av behandling med lokala injektioner med glukokortikoider vid engagemang av perifera leder och sakroiliacaleder (låg evidensgrad).[21] Behandling med glukokortikoider i hög dos eller under lång tid per oralt rekommenderas inte, vilket är i överenstämmelse med internationella behandlingsrekommendationer.[21] Detta trots att man i en liten, två veckors, placebo kontrollerad RCT med prednisolon per oralt av AS patienter med hög sjukdomsaktivitet såg signifikant minskning av BASDAI med prednisolon 50 mg/dag jämfört med placebo. Det primära utfallsmåttet 50% förbättring av BASDAI med prednisolon jämfört med placebo uppnåddes dock inte (låg evidensgrad).[22] Det saknas RCTs av per oral behandling med glukokortikoider under längre tid. csdmard (se Tabell 1) Vid utebliven behandlingseffekt av ovanstående preparat kan man vid perifer ledsjukdom överväga csdmard-behandling. Randomiserade kontrollerade studier har visat att sulfasalazin har moderat effekt på den perifera ledkomponenten, men ingen eller liten effekt på det axiala engagemanget vid sjukdomen (måttlig evidensgrad),[16, 17, 23] medan det är föga studerat och saknas stöd för effekt av metotrexat (otillräckligt vetenskapligt underlag).[16, 17, 23-25] Metotrexat används likväl i betydande utsträckning i klinisk praxis vid samtidig perifer ledsjukdom, baserat på klinisk erfarenhet samt viss effekt vid annan perifer SpA, som PsA. Evidens för effekt som enskild behandling vid axial sjukdom saknas.[25] Icke-radiografisk axial spondylartrit NSAID Baserat på samma resonemang som vid AS (se ovan) är NSAID den basala farmakologiska behandlingen vid nr-axspa. Det finns inga placebokontrollerade studier som specifikt utvärderat effekten av NSAID vid nr-axspa, men i en jämförande studie av naproxen vs. naproxen i kombination med infliximab sågs att 37% uppnådde partiell remission i behandlingsarmen som enbart fick naproxen. I kombinationsarmen var motsvarande siffra 60% vilket styrker att effekten i en del fall är mycket god med enbart första linjens behandling.[26, 27] Någon placebogrupp utan naproxen-behandling fanns dock inte i denna studie. Kortison I avsaknad av specifik information för nr-axspa rekommenderas samma förfaringssätt som vid AS (se ovan). csdmard I avsaknad av specifik information för nr-axspa rekommenderas samma förfaringssätt som vid AS (se ovan). 5

6 Biologiska läkemedel behandlingsalternativ Ankyloserande spondylit TNF-hämmare Det finns fem godkända TNF-hämmare för behandling av AS adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab och infliximab 2. Samtliga preparat har visats ha god effekt vad gäller förbättring av inflammationsgrad, funktion och hälsorelaterad livskvalitet på patienter med hög sjukdomsaktivitet som sviktat på traditionell behandling (hög evidensgrad), med ASAS20 respons i nivån 58-61% (median för placebo: 21%), ASAS40 respons i nivån 39-47% (median för placebo: 12%) och partiell remission 14-21% (median för placebo: 4%).[13, 28-32] Doserna av adalimumab, etanercept, certolizumab pegol och golimumab är desamma som vid RA, men för infliximab har dosen genomgående varit 5 mg/kg kroppsvikt i RCTs. Beprövad erfarenhet i Sverige talar dock för att många patienter svarar på lägre dos (3 mg/kg kroppsvikt) (otillräckligt vetenskapligt underlag). Vid behandling med infliximab med infliximab 3 mg/kg kroppsvikt bör därför dosen ökas till 5 mg/kg kroppsvikt alternativt doseringsintervallen kortas vid otillräcklig effekt innan behandlingsförsöket avslutas. Det finns endast en studie som direkt jämfört effekten av TNF-hämning (etanercept) gentemot äldre DMARD-preparat (salazopyrin),[33] vilken visade bättre effekt för etanercept. Det finns inga studier som utvärderat effekten av samtidigt startad behandling med metotrexat eller annat csdmard. I studier av TNF-hämmare har samtidig behandling med metotrexat eller annat csdmard varierat mellan 0 och 40 %. Kombinationsbehandling med csdmard har i flertalet registerstudier, bl. a. baserat på svenska data, varit associerat med att patienterna i högre grad står kvar på TNF-hämmaren i upp till 5 år efter behandlingsstart [34-36], dock inte i alla registerstudier [37]. Det finns inga jämförande studier mellan de fem TNF-hämmarna, men en indirekt jämförelse fann ingen skillnad i effekt mellan preparaten (måttlig evidensgrad).[38] RCTs avseende eventuell sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen saknas. Vid jämförelse av radiologisk progression hos AS patienter behandlade med någon av TNF-hämmarna adalimumab, etanercept och infliximab med den hos en jämförbar historisk AS kohort fanns emellertid ingen signifikant skillnad efter 2 års uppföljning.[39-41] Observationella studier indikerar dock en skyddande effekt på spinal radiologisk progress, framför allt efter flera års behandling.[42-44] RCTs som använt MR-score som utfallsmått, visar emellertid att TNF-hämmare reducerar benmärgsödem (hög-måttlig evidensstyrka).[45-47] Validiteten av MR som utfallsmått är dock oklar och MR som utvärderingsinstrument bör tills vidare användas inom ramen för formaliserade studier. IL17-hämmare Sekukinumab har indikation för behandling av AS, i underhållsdosen 150 mg per månad. Detta baseras på 2 placebokontrollerade RCTs med sammantaget 590 patienter, varav 69% ej tidigare var TNF-hämmar-behandlade, och som visar god effekt på sjukdomsaktivitet (hög evidensgrad).[48] Trots att patientgruppen var heterogen avseende tidigare behandling med TNFhämmare, hade sekukinumab ungefär likartad effekt som tidigare studier med TNF-hämmare på bionaiva AS patienter visat vad gäller ASAS20 (61%), ASAS40 respons (33%) och partiell remission (15%). För TNF-hämmar naiva patienter sågs en ASAS40 respons efter 16 veckor på 49% respektive 43% i de båda studierna. Motsvarande för tidigare TNF-hämmar -behandlade var 21% respektive 25%. 2 Listade i alfabetisk ordning utan prioritering 6

7 Icke-radiografisk axial spondylartrit TNF-hämmare Såväl adalimumab, certolizumab pegol, etanercept och golimumab har godkänts som behandlingsalternativ för denna patientgrupp vid säker diagnos, hög sjukdomsaktivitet samt svikt på behandling med NSAID.[11-14] Som objektiva tecken på aktiv inflammation krävs antingen ett förhöjt CRP-värde som ej förklaras av annan sjukdom eller uttalad inflammation vid MR.[15] Samtliga preparat har visats ha måttlig klinisk effekt på sjukdomsaktivitet (hög evidensgrad).[10-14] Vid en uppföljningstid på veckors behandling erhölls ASAS20 respons i nivån 44-71% jämfört med placebo 31-40%, och ASAS40 respons 32-57% jämfört med placebo 15-23%.[11, 13, 14, 49] Det är för närvarande inte klarlagt om tidig behandling med TNF-hämmare förhindrar utveckling från nr-axspa till AS. IL17-hämmare Det finns ännu inga publicerade studier av IL17-hämmare på denna sjukdomsgrupp. Biologiska läkemedel överväganden vid insättning och behandling av AS/nr-axSpA (se flödesschema, Figur 1) Mot bakgrund av preparatens potens, eventuella bieffekter samt ofullständig kunskap om sjukdomsmodifierande effekt och preparatens kostnader är en genomtänkt strategi för insättande, uppföljning och utvärdering nödvändig. Innan man ordinerar biologiskt läkemedel bör man särskilt beakta patienturvalet: Patienturval 1. Diagnosen fastställd Enligt Modifierade New York kriterier från 1984 alternativt ASAS kriterier för axial SpA (med förhöjt CRP-värde alternativt signifikanta tecken på inflammation enligt MR). 2. Sjukdomsaktivitet Hög inflammatorisk aktivitet kliniskt (t ex BASDAI 4 eller ASDAS 2,1) 4 veckor. Vid nr-axspa är förekomst av laboratoriemässig inflammatorisk aktivitet mer förhöjt CRP eller signifikanta tecken på inflammation vid MR undersökning också ett krav för behandlingsstart. 3. Terapisvikt på konventionell behandling Minst 2 NSAID preparat > 3 mån sammanlagt (med otillräcklig effekt eller biverkningar) ska ha prövats. Vid begränsad sjukdom till sakroiliacaleder bör lokala injektioner med glukokortikoid ha övervägts. Om den kliniska bilden domineras av perifera artriter ska dessutom, om inte kontraindikationer föreligger, behandlingsförsök med csdmard (sulfasalazin eller metotrexat) under minst 4 månader samt lokala injektioner med glukokortikoid ha prövats. Rekommendationer för behandling med biologiskt läkemedel TNF hämmare är det första rekommenderade behandlingsalternativet av de biologiska preparaten p.g.a. god dokumenterad effekt och lång klinisk erfarenhet. Vid byte p.g.a. svikt på TNF hämmare kan man överväga antingen en TNF hämmare med annan struktur (ej biosimilar) eller sekukinumab vid AS. 7

8 Bedömning av patientens sjukdomsaktivitet samt insättande och uppföljning av behandlingseffekten bör göras av specialist i reumatologi som har kunskap om behandling med biologiska läkemedel. Faktorer som har visst prediktivt värde för behandlingssvar vid behandling med TNFhämmare är CRP-stegring, högre grad av inflammatoriska ödem i sacroiliacalederna på MR samt kort sjukdomsduration.[21, 50-52] Detta gäller för både AS och nr-axspa. Hänsyn bör tas till associerade sjukdomar såsom inflammatorisk tarmsjukdom eller irit. Om man med biologisk behandling önskar effekt även på dessa sjukdomsmanifestationer bör en TNFhämmare av monoklonal antikroppstyp väljas, där störst erfarenhet finns avseende adalimumab och infliximab. Utvärdering av behandlingseffekt bör göras efter 3-6 månader och utsättning bör ske om patienten inte svarat på behandlingen (se text nedan samt Tabell 4 och 5). Internationella rekommendationer från EULAR och ASAS har uppdaterats 2016 och de svenska rekommendationerna ansluter sig i allt väsentligt till dessa,[21] liksom till rekommendationer från ACR.[53] Instrument för bedömning och utvärdering av sjukdomsaktivitet och funktion Utvärdering av axial sjukdom bör omfattas av följande dimensioner (som rekommenderas av ASAS): Smärta (VAS-skala) Patientens globala sjukdoms skattning (VAS) Sjukdomsaktivitet (ASDAS och/eller BASDAI*) Funktion (BASFI*) CRP eller SR Rörlighet i ryggen (förslagsvis BASMI*) ej obligatorisk i svensk uppföljning * De svenska versionerna kan laddas ner från Utvärdering bör göras med instrument för de första fem punkterna enligt ovan, men det bör läggas störst tyngdpunkt på mått reflekterande inflammationsaktivitet (ASDAS och/eller BASDAI, SR/CRP). Eftersom bedömning av ryggrörlighet (mätt t.ex. med BASMI) inte fångar behandlingseffekten rekommenderas inte denna dimension rutinmässigt i dessa svenska behandlingsriktlinjer.[54] Vid samtidigt förekommande perifer ledsjukdom görs uppföljning och utvärdering som vid PsA (se nedan). Responsmått/Remission Det index som är bäst validerat är ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score), som är ett av ASAS rekommenderat index för utvärdering av sjukdomsaktivitet och behandlingseffekt vid AS (Tabell 4).[55, 56] Inaktiv sjukdom <1.3, låg/måttlig sjukdomsaktivitet , hög sjukdomsaktivitet , mycket hög sjukdomsaktivitet >3.5. Förbättring: Δ 1.1. Uttalad förbättring: Δ 2.0. Remission definieras lämpligen genom ASAS kriterier för partiell remission (defineras genom absoluta värden för samtliga 4 ingående VAS-skalor < 2) (Tabell 5) eller av ett ASDAS värde < 1.3). Ett annat ofta använt mått i kliniska studier för att definiera signifikant klinisk förbättring är en relativ förbättring av BASDAI på > 50 % (skala 0-10) eller mer än 2 skalstegs förbättring (skala 0-10) samt respons enligt värdering av reumatologspecialist. 8

9 Behandlingslängd/Dosreduktion av bdmards Det vetenskapliga underlaget för avslutande eller dosreduktion/ökat intervall av TNFhämmare utgörs i huvudsak av ett antal observationella studier samt en mindre randomiserad studie.[57, 58] Sammantaget visar dessa studier att utsättande av TNF-hämmare hos patienter med axspa inom ett år leder till recidiv med hög sjukdomsaktivitet hos % av patienterna. Dosreduktion eller ökat intervall av TNF-hämmare är endast studerat för patienter med AS och visar hos dessa patienter en bibehållen remission/låg sjukdomsaktivitet hos % av patienterna efter en genomsnittlig uppföljningstid på ett år.[57, 58] Med hänsyn till detta och sjukdomarnas ibland skovvisa spontana förlopp är det i dagsläget rimligt att behandlande reumatolog, i de fall som prognosen bedöms som god, i första hand överväger dosreduktion av behandlingen efter uppnådd bestående remission. 9

10 PSORIASISARTRIT Psoriasis förekommer hos 2 % av befolkningen och enligt olika studier har % någon form av muskuloskeletalt engagemang. Enligt svenska diagnosregister har drygt 0,2 % av den vuxna befolkningen diagnostiserad psoriasisartrit (PsA).[59, 60] Den årliga incidensen uppskattas till 3-6 per bland européer och lägre i asiatiska befolkningar, men måtten är osäkra bl.a. på grund av tidigare otydlig definition av sjukdomen. Män och kvinnor insjuknar lika ofta. Aktuella studier tyder på att svårare former av PsA kan ha en långtidsprognos som i många avseenden påminner om den vid reumatoid artrit (RA).[61] Faktorer som talar för dålig prognos är förekomst av fem eller fler svullna leder, daktylit och hög SR/CRP. I senare års RCTs har PsA i regel definierats som förekomst av artrit och samtidig psoriasis. För klassifikation gäller för närvarande CASPAR-kriterierna (Tabell 3).[62] Den kliniska bilden varierar, men patienterna kan grovt indelas i mono-/oligoartikulär sjukdom (30-50 %), symmetrisk polyartrit (30-50%) eller huvudsakligen axial sjukdom (5 %).[63, 64] Fördelat över dessa tre kategorier föreligger en tendens till engagemang av DIPleder, röntgenologiska mutilerande förändringar (sällsynt), samt spondylit-engagemang av varierande grad. Icke biologiska läkemedel behandlingsalternativ NSAID Den basala farmakologiska behandlingen vid PsA är NSAID-preparat. Det finns endast ett fåtal små studier som undersökt behandlingseffekten av NSAID vid PsA, men lång och god klinisk erfarenhet ger stöd för behandlingen (otillräckligt vetenskapligt underlag).[65] Kortison Beprövad erfarenhet av lokala kortisoninjektioner vid engagemang av perifera leder och sacroiliacaleder är god (otillräckligt vetenskapligt underlag). I väntan på effekt av DMARDbehandling eller vid sjukdomsskov kan perorala glukokortikoider ges i lägsta effektiva dos (otillräckligt vetenskapligt underlag).[65] csdmard Vid utebliven behandlingseffekt av ovanstående preparat kan csdmard-behandling (Tabell 1) övervägas. Under 2012 publicerades en studie där behandling med metotrexat (i den relativt låga dosen 15 mg/vecka) jämfördes med placebo hos 221 patienter med PsA.[66] Resultatet av studien visade ingen signifikant skillnad mellan behandling med metotrexat och placebo när det gäller PsARC 3, ACR20 (Tabell 6) eller DAS28, även om det sågs en viss förbättring i metotrexatgruppen. Signifikant förbättring med metotrexat i förhållande till placebo sågs i patientens och läkarens globala bedömning samt avseende hudengagemang. I en post-hoc analys såg man större numeriska skillnader gentemot placebo hos patienter med RA-liknande polyartikulär sjukdomsbild, inklusive förbättring av antalet ömma leder. Andra studier med låg evidensstyrka har i analogi med detta visat på förbättring med metotrexat,[67-70] medan indirekt stöd för en behandlingseffekt även finns i form av registerdata med liknande drug-survival för metotrexat vid PsA som vid RA över 2 år (65%).[71] I en treat-totarget studie där behandlingen intensifierades månadsvis om målet minimal sjukdomsaktivitet (MDA 4 ) ej uppnåtts, stod 26% av patienterna kvar på den 3 PsARC respons innebär en förbättring i 2 av följande mått: Patientens globala sjukdomsskattning, Läkarens globala sjukdomsskattning, Ledindex med svullna leder, Ledindex med ömma leder. För respons måste förbättring vidare ha skett i 1 av ledindexmåtten och försärming får inte ha skett i något av de fyra måtten. 4 MDA innebär att 5 av följande är uppfyllda: Ledindex med ömma leder 1; Ledindex med svullna leder 1; Entesitindex 1; PASI för hudpsoriasis 1; Patientens smärtskattning med VAS 15; Patientens globala sjukdomsskattning med VAS 20; HAQ 0,5. 10

11 initiala metotrexat behandlingen efter 2 år.[72] Baserat på detta och den goda kliniska erfarenhet som finns betraktar SRF fortsatt metotrexat som ett av förstahandsvalen vid behandling av PsA med perifert ledengagemang. Det finns också stöd för en måttlig effekt på sjukdomsaktivitet av leflunomid (modifierad ACR20 respons = 36% vs. 20% i placebogruppen i en RCT; måttlig evidensstyrka),[73-75] sulfasalazin (PsARC respons [se fotnot föregående sida] = 58% vs. 45% i placebogruppen i en RCT; måttlig evidensstyrka),[74, 76] ciklosporin A (låg evidensstyrka) [68, 77] och guldsalter (mycket låg evidensstyrka).[74] Användningen av de två sistnämnda preparaten begränsas dock av biverkningsprofilerna. tsdmard Apremilast (Otezla ) är en fosfodiesteras 4-hämmare som i tre RCTs visats ha en måttlig effekt avseende såväl förbättring av inflammationsgrad som av funktion och hälsorelaterad livskvalitet vid PsA (hög evidensstyrka).[78-80] Vid en indirekt jämförelse är den kliniska effekten hos bionaiva patienter något mindre för apremilast än den som noterats i studier med TNF-hämmare (ACR20=40% [medelvärde från de tre studierna] efter 16 veckor, för apremilast med den rekommenderade dygnsdosen 30 mg x 2 vs. ACR20=22% för placebo), men i nuläget finns inga head-to-head studier. Sämre behandlingssvar sågs hos patienter med tidigare biologisk behandling (ACR20=28% [medelvärde från de tre studierna] efter 16 veckor vs. ACR20=9% för placebo). Icke konklusiva resultat föreligger kring värdet av kombinationsbehandling med csdmard (främst metotrexat, men även salazopyrin eller leflunomid har använts i studierna). Publicerade resultat avseende eventuell sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen för apremilast saknas ännu. Biologiska läkemedel behandlingsalternativ TNF-hämmare Det finns fem godkända TNF-hämmare för behandling av PsA adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab och infliximab. Doseringar av adalimumab, certolizumab pegol, etanercept och golimumab har i läkemedelsstudier varit samma som vid RA-behandling, men för infliximab har dosen genomgående varit 5 mg/kg kroppsvikt var 6-8:e vecka. Beprövad erfarenhet i Sverige talar dock för att många patienter svarar på en lägre dos av infliximab (3 mg/kg kroppsvikt), vilket också stöds av observationella data från Danmark och Island (mycket låg evidensstyrka).[81] ). Vid behandlingsstart med infliximab 3 mg/kg kroppsvikt bör därför dosen ökas till 5 mg/kg kroppsvikt alternativt doseringsintervallen kortas vid otillräcklig effekt innan behandlingsförsöket avslutas. På patienter med hög sjukdomsaktivitet som sviktat på traditionell behandling har samtliga preparat visats ha god effekt avseende förbättring av inflammationsgrad, funktion och hälsorelaterad livskvalitet (hög evidensstyrka) med ACR20 respons på 55% (median) vs. 14% (median) för placebo och ACR50 respons på 40% (median) vs. 5% (median) för placebo.[82-86] Indirekta jämförelser mellan adalimumab, etancercept, golimumab och infliximab har visat likartad effekt av preparaten (måttlig evidensstyrka).[87, 88] Sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen har påvisats för samtliga fem TNF-hämmare (hög evidensstyrka).[82, 84, 89-91] Alla TNF-hämmare visar även god behandlingseffekt på hudengagemanget.[82-86] Samtidig behandling med TNF-hämmare och metotrexat har i RCTs varierat mellan 42 och 64%.[82-86] I en systematisk genomgång av sekundära analyser från randomiserade studier och observationsstudier, där TNF-hämmare i monoterapi jämförts med TNF-hämmare i kombination med metotrexat, ses liten eller ingen skillnad i ACR respons oavsett anti-tnf preparat.[92] Ingen RCT hade som primär avsikt att studera om kombinationsbehandling var mer effektiv än TNF-hämmare i monoterapi. Däremot bidrar flera studier inom PsA-fältet med indicier som talar för att kombinationsbehandling kan öka chansen för att patienten står 11

12 kvar längre på TNF-hämmare av monoklonal antikroppstyp.[92-94] Effekten är liten till måttlig på kort sikt och har inte studerats på lång sikt. Den gynnsamma mekanismen för kombinationsbehandling verkar vara genom att minska bildningen av läkemedelsantikroppar, som kan reducera effekten av TNF-hämmaren eller orsaka läkemedelsreaktioner (fr.a. vid infliximabinfusion).[92] Storleken av denna effekt förefaller lägre än vid motsvarande behandling av RA. En försiktig tolkning av sparsamma befintliga data är att man kan kombinera TNF-hämmare av monoklonal typ med MTX för att öka chanserna till bibehållen effekt över tid. IL17-hämmare Under 2015 fick sekukinumab (Cosentyx ) indikation för behandling av PsA, baserat på två RCTs som visat god effekt avseende såväl förbättring av inflammationsgrad, funktion och hälsorelaterad livskvalitet som sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen (hög evidensstyrka).[95, 96] Bland TNF-hämmar naiva patienter var den kliniska behandlingseffekten snarlik den som visats för TNF-hämmare (ACR20/50=59/42% [medelvärde från de båda studierna efter 24 veckor] med normal underhållsdos på 150 mg per månad; ACR20/50=58/39% med 300 mg per månad som underhållsdos; ACR20/50=17/7% med placebo), medan något sämre men fortsatt goda resultat sågs hos patienter med tidigare TNF erfarenhet (ACR20/50=35/21% [medelvärde] med 150 mg per månad som underhållsdos; ACR20/50=45/27% med 300 mg per månad som underhållsdos; ACR20/50=15/7% med placebo). Baserat på detta rekommenderas den högre dosen 300 mg per månad till patienter som ej svarat adekvat på TNF-hämmare (liksom till patienter med måttlig till svår plackpsoriasis), men för övriga patienter 150 mg per månad. Likartad klinisk effekt sågs oavsett samtidig metotrexat-behandling eller ej. IL12/23-hämmare Ustekinumab (Stelara ), en monoklonal antikropp mot den gemensamma p40-subenheten i interleukin 12 och 23, har visat måttlig behandlingseffekt vid PsA i form av förbättrad inflammationsgrad, funktion och hälsorelaterad livskvalitet i två RCTs (hög evidensstyrka) en studie begränsad till TNF-hämmar-naiva patienter, medan 58% hade tidigare erfarenhet av TNF-hämmare i den andra.[97, 98] För TNF-hämmar-naiva patienter var den kliniska effekten på sjukdomsaktiviteten av ustekinumab i de placebokontrollerade faserna av dessa studier över lag något mindre än den som noterats i studier av TNF-hämmare (ACR20/50=48/25% [medelvärde från de båda studierna] efter 24 veckor med normaldosen 45 mg var 12e vecka vs. ACR20/50=26/9% med placebo), men direkta jämförelser med TNFhämmare saknas ännu. Numeriskt lägre behandlingsrespons sågs i gruppen med tidigare TNFhämmar erfarenhet, men 37% av dessa uppnådde likväl ACR20 förbättring efter 24 veckor vs. 15% med placebo. Likartad klinisk effekt sågs oavsett samtidig metotrexat-behandling eller ej. I en poolad analys med data från båda dessa ustekinumab studier påvisades en sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen bland TNF-hämmar-naiva patienter, medan detta inte säkert kunde visas för gruppen med tidigare TNF-hämmar erfarenhet.[99] För patienter som väger >100 kg rekommenderas den högre dosen 90 mg var 12e vecka. T-cellsmodulering Abatacept (Orencia ) har sedan 2017 godkänd indikation för behandling av patienter med aktiv PsA som tidigare svarat otillräckligt på DMARD, inkluderande metotrexat, och som ej är i behov av utvidgad systemisk hudbehandling. Till grund för godkännandet ligger två RCTs, en fas II studie med intravenös och en fas III studie med subkutan behandling, som visat måttlig effekt avseende förbättring av inflammationsgrad, funktion och hälsorelaterad livskvalitet (hög evidensstyrka).[100, 101] Bland TNF-hämmar-naiva patienter var effekten av abatacept under de placebokontrollerade faserna av dessa studier något lägre än vad som 12

13 noterats i studier av TNF-hämmare (ACR20/50=50/25% [för ACR20 medelvärde från de båda studierna avseende doserna 10 mg/kg/månad i.v. respektive 125 mg/vecka s.c.; för ACR50 data från s.c. studien] efter 24 veckor vs. ACR20/50=21/15% med placebo). Hos patienter med tidigare TNF-hämmar erfarenhet var motsvarande siffror ACR20/50= 34/16% vs. ACR20/50=20/11% med placebo. Sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen analyserades bara i den subkutana studien, där andelen patienter som inte progredierade radiologiskt över 24 veckor var större i abatacept-gruppen än i placebogruppen.[101] Inga signifikanta behandlingseffekter vad gäller hudpsoriasis sågs i studierna, även om det förelåg en större numerisk förbättring vid abatacept behandling än med placebo. Biologiska läkemedel - överväganden vid insättning och behandling av PsA (se flödesschema, Figur 1) Mot bakgrund av preparatens potens, eventuella bieffekter samt preparatens kostnader är en genomtänkt strategi för insättande, uppföljning och utvärdering nödvändig. Innan man ordinerar biologiskt läkemedel bör man särskilt beakta patienturvalet: Patienturval 1. Sjukdomsaktivitet Patienter med hög klinisk inflammatorisk aktivitet, såsom polyartrit, daktyliter och förhöjd SR/CRP vid perifer sjukdom, eller signifikanta tecken på axial inflammation vid MR undersökning. 2. Terapisvikt på konventionell behandling Terapisvikt på NSAID och lokala glukokortikoidinjektioner i perifera leder och/eller sacroiliacaleder samt, vid perifert engagemang, csdmard (i första hand metotrexat, sulfasalazin eller leflunomide) under minst 4 månader. Rekommendationer för behandling med bdmard och tsdmard Av de biologiska preparaten rekommenderas i första hand TNF-hämmare p.g.a. god dokumenterad effekt och lång klinisk erfarenhet. Om behandling med TNF-hämmare inte fungerar vid PsA kan i första hand behandling med annan TNF-hämmare eller sekukinumab (Cosentyx ) övervägas och i andra hand abatacept (Orencia ), apremilast (Otezla ) eller ustekinumab (Stelara ) 5. Bland preparaten i den senare gruppen får man ta hänsyn till att abatacept endast har ringa effekt på hudpsoriasis och att en sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen inte är visad för apremilast. Bedömning av patientens sjukdomsaktivitet samt insättande och uppföljning av behandlingseffekten bör göras av specialist i reumatologi som har kunskap om behandling med biologiska läkemedel. Utvärdering av behandlingssvar bör göras efter 3-6 månader och utsättning bör ske om patienten inte svarat på behandling. I väsentliga delar ansluter SRFs behandlingsrekommendationer vid PsA till aktuella internationella rekommendationer från EULAR och i viss mån till de från GRAPPA.[65, 102] 5 Listade i alfabetisk ordning utan prioritering 13

14 Instrument för bedömning och utvärdering av sjukdomsaktivitet och funktion Axial sjukdom Vid PsA med axialt engagemang görs utvärdering på samma sätt som vid AS/nr-axSpA (se avsnitt ovan under AS/nr-axSpA). Perifer ledsjukdom Hos PsA patienter med huvudsakligen perifer ledsjukdom bör utvärdering göras på liknande sätt som vid RA, bortsett från att ledindex bör omfatta 66/68 leder och att hänsyn också bör tas till andra manifestioner av sjukdomen. Utvärdering vid perifer ledsjukdom bör minst omfatta följande dimensioner: Antal svullna leder av 66 Antal ömma leder av 68 SR/CRP Patientens globala sjukdomsskattning Patientens smärtskattning HAQ DAPSA (Tabell 7) eller DAS28 Daktyliter (antal eller som 1-3 leder i ledindex beroende på utbredning) Entesiter (antal enligt LEI, se nedan) Läkarens globala sjukdomsskattning 66/68-ledsbedömningen omfattar förutom det gängse 28-ledsindex även DIP-leder, tårnas MTP- och IP-leder, sternoklavikular-, akromioklavikular- och käkleder, höfter (bara ömma leder), fot- och mellanfotsleder. Ett stort antal kompositmått för sjukdomsaktivitet vid PsA har föreslagits. DAPSA score (Disease Activity index for PSoriatic Arthritis) är validerat och enkelt att räkna ut och tar hänsyn till 66/68-ledsindex, CRP samt patientens värdering av sjukdomsaktivitet och smärta senaste veckan (Tabell 7). DAPSA score < 4 motsvarar remission, 4,1-14 låg, 14,1-27,9 måttlig och >28 hög sjukdomsaktivitet.[103] En studie visar att DAPSA fångar förändringar väl och har utmärkt association med både röntgenförändringar (justerat för behandling) och funktion,[104] och en svensk studie visar att högt DAPSA (>14) tidigt predicerar TNFhämmarbehandling senare under sjukdomsförloppet.[105] Trots att DAPSA inte tar hänsyn till flera manifestationer av sjukdomsaktivitet vid PsA (hud/naglar, entesiter, daktyliter, generaliserad smärta, livskvalitet och funktion) anses dessa fångas till betydande del i patientens globala skattning av övergripande sjukdomsaktivitet och smärta. Vid bedömning av den totala sjukdomsaktiviteten behöver sannolikt ändå DAPSA värderas i sitt kliniska sammanhang. DAPSA bedöms som ett bättre kompositmått för att värdera sjukdomsaktivitet vid PsA än det i SRQ tidigare använda DAS28. Olika utvärderingsinstrument för entesit finns beskrivna och ett instrument som ofta används vid PsA är Leeds Enthesitis Index (LEI).[106] LEI har fått ökad användning i klinisk vardag då det går snabbt att utföra. Vid LEI bedöms palpationsömhet på 6 lokaler (laterala humerusepikondylen, mediala femurepikondylen och akillessenefästet samtliga bilateralt). Kliniskt är det mycket svårt att skilja entesit från den palpationsömhet som föreligger hos individer med kronisk generaliserad smärta (p.g.a. central sensitisering). För att minska 14

15 inverkan av eventuell samtidig central sensitisering och subjektivitet vid bedömning av entesiter kan ultraljud vara av potentiell nytta. Det finns en överenskommen definition för ultraljudsverifierad entesit,[107] men det saknas ännu studier som verifierar betydelsen av denna definition. Responsmått/Remission Låg DAPSA respons definieras som <50% förbättring av DAPSA score, måttlig respons som 75% och betydande respons som 85% förbättring. Brytpunkterna har tagits fram för att motsvara ACR20/50/70-respons.[103] DAPSA score < 4 motsvarar remission. Treat-to-target Värdet av en målstyrd behandlingsstrategi (treat-to-target) med täta kontrollbesök vid PsA, lik den som rekommenderas vid RA, diskuteras för närvarande flitigt, men det vetenskapliga underlaget för detta är ännu begränsat. I en icke-blindad studie som jämförde en treat-totarget-strategi mot standardomhändertagande över ett år sågs signifikant bättre behandlingssvar i treat-to-target-armen (ACR20/50=62/51% i treat-to-target gruppen vs. 44/25% med standardomhändertagande efter 48 veckor; måttlig evidensstyrka).[72] Andelen patienter vars terapi under studietiden trappades upp till biologisk behandling var i treat-totarget gruppen 39% vs. 7% i gruppen med standardomhändertagande.[72] Allvarliga biverkningar var mer än dubbelt så vanliga i treat-to-targetgruppen. Någon säker skillnad avseende sjukdomsmodifierande effekt mätt med röntgen påvisades inte, men förekomst av röntgenförändringar var låg och studietiden kort. Behandlingslängd/Dosreduktion bdmard Det finns ännu inga RCTs som studerat utfallet av att dosreducera eller sätta ut bdmard hos patienter med PsA som uppnått ett varaktigt behandlingsmål. Ett litet antal observationella studier har försökt belysa denna fråga, men de slutsatser som kan dras begränsas av varierande definitioner för såväl den sjukdomsaktivitetsnivå vid vilken dosreduktion/utsättning görs som av hur sjukdomsåterfall definieras. Visst stöd finns likväl för att dosreduktion (mycket låg evidensstyrka), och i utvalda fall även utsättning, av bdmards, utan förändring av ev. samtidig csdmard terapi, kan fungera hos PsA patienter som uppnått ett varaktigt behandlingsmål (låg sjukdomsaktivitet eller remission), med bibehållande av behandlingsmålet hos många patienter (60-87% i dosreduktionsstudier; 55% i en utsättningsstudie) över 1-2,5 års uppföljning.[ ] Utsättning av all DMARD behandling var däremot förenat med hög återfallsrisk i en liten studie.[111] Lägre sjukdomsaktivitet vid dosförändringen förefaller associerat med minskad risk för uppblossande sjukdom.[108, 110] Särskilda manifestationer evidens för behandlingseffekt Daktyliter I de RCTs som finns har hittills inte daktylit varit primärt utfallsmått men det finns stöd från studierna även för behandlingseffekt mot daktylit vid PsA för apremilast, sekukinumab, TNFhämmare och ustekinumab 6.[80, 95, 112] I okontrollerade studier har förbättring även noterats under behandling med metotrexat respektive leflunomid.[75, 113] 6 Listade i alfabetisk ordning utan prioritering 15

16 Entesiter På grund av svårigheten att säkert definiera entesit (se ovan) är SRFs hållning att enbart klinisk entesit i normalfallet inte bör ligga till grund för behandling med konventionella och/eller biologiska anti-reumatiska läkemedel. Däremot bör entesitbesvär vägas in i den totala bedömningen av sjukdomsaktivitet vid start och utvärdering av sådan terapi. Entesit har inte primärt studerats i RCTs men det finns stöd för behandlingseffekt i form av minskat antal entesiter (enligt klinisk bedömning), vid samtidig perifer artritsjukdom, i RCTs för apremilast, sekukinumab, TNF-hämmare och ustekinumab 7.[95, 114] ÖVRIGA SPONDYLARTRITER Termen perifer SpA introducerades för att beskriva gruppen av patienter med kännetecken för SpA, vars symtom och undersökningsfynd återfinns helt eller övervägande perifert till skillnad från axialt. Klassifikationskriterier för perifer SpA publicerades 2011,[115] och omfattar utöver odifferentierad perifer SpA även patienter med PsA, reaktiv artrit och SpA relaterat till inflammatorisk tarmsjukdom (IBD). Beträffande läkemedelsbehandling vid odifferentierad perifer SpA, reaktiv artrit och SpA vid IBD kan inga specifika rekommendationer ges för tillfället. Hänsyn bör tas till associerade sjukdomar såsom IBD eller irit. Om man med biologisk behandling önskar effekt även på dessa sjukdomsmanifestationer bör en TNF-hämmare av monoklonal antikroppstyp väljas, där störst erfarenhet finns av adalimumab och infilixmab.[53] Bedömning och utvärdering avseende sjukdomsaktivitet bör göras för axial sjukdom och perifer sjukdom som vid AS/nraxSpA respektive PsA (se ovan). BIOSIMILARER Biosimilar-konceptet innebär att ett biologiskt läkemedel jämförs med ett godkänt biologiskt referensläkemedel och om de uppfyller förutbestämda krav på likhet godkänns som en version av referensläkemedlet. Kraven på dokumentation är lika omfattande som för originalprodukten vad gäller kemi/farmaci, medan när det gäller klinisk effekt och säkerhet kan studier av en indikation räcka. Efterhand som originalläkemedlens patent går ut blir allt fler ansökningar för biosimilarer godkända. Sedan 2014 är en biosimilar till infliximab godkänd (CT-P13 - Remsima, Inflectra ) med samma indikationer som originalprodukten, alltså också AS och PsA. Ytterligare en infliximab-biosimilar, Flixabi, godkändes Tre etanercept-biosimilarer finns godkända, Benepali, Lifmior och Erelzi. Biosimilarer för adalimumab kan förväntas bli tillgängliga för förskrivning under De kliniska studier som ligger till grund för godkännande av biosimilarer med reumatologiska indikationer är huvudsakligen genomförda på RA-patienter. Publicerade studier, specifikt på SpA-indikationer, vilka utgjort underlag för godkännande eller för att uppfylla regulatoriska krav i läkemedlets så kallade Risk Management Plan (RMP), finns bara för CT-P13 - Remsima, Inflectra. I den s.k. PLANETAS- studien [116, 117] studerades primärt farmakokinetik bland patienter med AS, men man hade som sekundärt utfallsmått effekt på sjukdomsaktivitet, och den föreföll likvärdig med original-infliximab över 1 år. I en randomiserad fortsättningsstudie publicerad under 2016 jämfördes 88 patienter som därefter fortsatte behandling med CT-P13 med 86 som switchades över från original infliximab till 7 Listade i alfabetisk ordning utan prioritering 16

17 CT-P13. Grupperna skilde sig inte med avseende på ASAS40, varken vid inklusionen (dvs efter 1 år i originalstudien) eller efter 2 år. Inga avgörande skillnader sågs heller i utveckling av antikroppar mot läkemedlen eller i noterade biverkningar. [118] Den kliniska erfarenheten av byte - switch - från original till biosimilar hos patienter med SpA är ännu begränsad och resultat får extrapoleras från de sjukdomar som är studerade. Två nordiska studier som studerat TNF-hämmar biosimilarer har inkluderat SpA-diagnoser. NOR- SWITCH, finansierad av den av norska staten, har nyligen publicerats.[119] Studien har utförts med syftet att utvärdera säkerhet och effekt vid switch från referensläkemedlet Remicade (infliximab) till behandling med biosimilaren CT-P13 (senare godkänd som Remsima ) hos patienter med RA (16%), SpA (19%), hudpsoriasis (7%), PsA (6%) och IBD (51%). I studien ingick 482 patienter som hade behandlats minst 6 månader med referensprodukten. Hälften av patienterna randomiserades att byta till CT-P13 medan hälften fortsatte behandling med referensprodukten. Studien pågick i 52 veckor. När alla diagnoserna utvärderades som en grupp var behandlingen med biosimilar effektmässigt inte sämre än referensprodukten, när den prespecificerade non-inferiority -gränsen (största acceptabla skillnad) satts till 15%. Man såg inga skillnader i säkerhet eller immunogenicitet. (måttlig evidensgrad). Studien var dock inte dimensionerad för att visa skillnader för de enskilda studerade sjukdomarna, såsom AS eller PsA (låg evidensgrad). Författarna rekommenderar också försiktighet när det gäller att extrapolera till andra biologiska substanser. Man understryker också behovet av att undersöka effekterna av så kallad multipel switch. I en registerbaserad studie från det danska kvalitetsregistret DANBIO utvärderades sjukdomsaktivitet 3 månader före, vid och 3 månader efter switch till biosimilar CT-P13 hos patienter med RA, PsA och AS. Hos 802 studerade patienter sågs inga negativa effekter på sjukdomsaktiviteten. Andelen som kvarstod på behandling med biosimilar var något lägre vid jämförelse med en historisk kohort (låg evidensgrad).[120] En mindre (n=41) italiensk studie följde upp SpA-patienter sex månader efter byte från original infliximab till biosimilar. Bytet gjordes hos patienter med stabil sjukdom och av ekonomiska skäl. Man rapporterade inga statistiskt signifikanta förändringar avseende effekt, biverkningar eller nivåer av läkemedelsantikroppar, vid baslinje respektive efter sex månaders uppföljning (låg evidensgrad).[121] Data avseende långtidseffekter och eventuella långtidsbiverkningar av biosimilarer saknas ännu för såväl AS/nr-axSpA som för PsA, men betydande erfarenhet finns från originalprodukterna. Företagen har krav på sig att följa upp säkerheten enligt de riskhanteringsplaner som fastställts i samband med godkännandet. SRF har utarbetat en policy avseende bsdmards ( SRFs ståndpunkt är att medicinsk indikation skall väga tyngst, det vill säga behandlande läkare skall ha möjlighet att använda det läkemedel som medicinskt har störst sannolikhet att fungera effektivt och säkert för varje individ med kronisk reumatisk sjukdom. Vidare betonar SRF att det är av största vikt att följa upp kliniska effekter och säkerhet för bsdmards inom ramen för kvalitetsregistret och att möjlighet till distinktion mellan biosimilar och originalpreparatet skall finnas i registret. Spårbarhet med batchnummer är en förutsättning för att kunna följa upp eventuella skillnader mellan originalprodukt och biosimilar. Med utgångspunkt från aktuell erfarenhet och konsensus gällande behandling av SpA kan biosimilar väljas vid nyinsättning och byte från original-preparat till biosimilar övervägas hos 17

18 välinformerade patienter vilka är i stabil remission/låg sjukdomsaktivitet under förutsättning att en strukturerad uppföljning sker. Om behandling med original-preparat fått avbrytas på grund av biverkan eller bristande effekt rekommenderas inte behandling med motsvarande biosimilar. Det saknas som ovan nämnts evidens avseende nytta och långsiktig säkerhet för, multipla byten mellan originalpreparat och flera olika biosimilarer tillhörande samma referensläkemedel (s.k. multipel switching). SRF rekommenderar därför försiktighet gällande upprepade byten. Ett aktuellt (November 2017) kunskapsdokument från Läkemedelsverket ger stöd för SRFs uppfattning i frågan om multipel switch och utbyte på apotek.[122] SÄKERHETSASPEKTER Vad gäller säkerhetsaspekter vid behandling med DMARDs, såväl syntetiska som biologiska, finns den största erfarenheten från behandling av ledgångsreumatism. Det finns mindre information angående säkerhetsaspekter vid behandling med DMARD vid SpA, varför det i detta avseende hänvisas till SRFs behandlingsriktlinjer för RA ( En betydande erfarenhet baserad på klinisk användning och signaler i monitoreringssystem styrker dock en god långtidssäkerhet av TNF-hämmare vid samtliga SpA-diagnoser, även om det endast i ringa omfattning är systematiskt studerat. Tills vidare betraktas därför säkerheten för TNF-hämmare som jämförbar med den man sett vid behandling av RA (jmf. behandlingsriktlinjer för RA). Avseende de nyare preparaten apremilast, sekukinumab och ustekinumab behövs längre uppföljningstid för att säkert kunna uttala sig om säkerhetsprofilerna. I RCTs påvisades emellertid inga påtagligt ökade risker i förhållande till placebo. Jämfört med placebo är apremilast förknippat med viss ökning av gastrointestinala biverkningar, främst diarre, vilka i flertalet fall dock är relativt lindriga och övergående. För sekukinumab tycks en ökad risk för candidainfektioner föreligga i förhållande till placebo. 18

19 TABELLER OCH APPENDICES Tabell 1 [123] Föreslagen nomenklatur för förkortningar av sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel csdmard - Conventional Synthetic Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug(s) tsdmard - Targeted Synthetic DMARD bodmard - Biological Original DMARD bsdmard - BioSimilar DMARD bdmard - bodmard eller bsdmard Tabell 2 Modifierade New York-kriterier (1984) för ankyloserande spondylit (AS) 1. Ländryggsvärk under minst tre månader som förbättras av rörelse men ej av vila 2. Begränsad rörlighet i ländryggen sagitalt (i sidled) och frontalt (framåt och bakåt) 3. Minskad bröstkorgsexpansion (ålders- och könsjusterat) 4. Bilateral sakroiliit grad II-IV eller unilateral sakroiliit grad III eller IV Fotnot: Definitiv AS föreligger vid kriterium 4 och minst en av punkt 1-3 Tabell 3 CASPAR klassifikationskriterier för psoriasisartrit (PsA) Inflammatorisk ledsjukdom (perifer -, axial - eller entesial sjukdomsbild) samt 3 poäng av följande; Vid undersökningstillfället pågående hudpsoriasis, anamnes på egen psoriasis eller familjeanamnes på psoriasis (2p) Vid undersökningstillfället typiska nagelförändringar inkl onykolys, pitting eller hyperkeratos (1p) Negativ test för Reumatoid Faktor (RF) med valfri metod dock ej latex (1p) Pågående daktylit, definierad som svullnad av en hel tå/finger eller anamnes på daktylit bedömd av reumatolog (1p) Radiologiska förändringar; juxtaartikulär bennybildning (ej osteofyter) på slätröntgen av händer och fötter (1p) Tabell 4 The Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS) är ett sammansatt index med följande variabler: Ryggsmärta VAS (0 10 cm, BASDAI fråga nr 2), morgonstelhet VAS (0-10 cm, BASDAI fråga nr 6), patientens globala uppskattning av sjukdomsaktivitet VAS (0 10 cm), patientens uppskattning av ledengagemang (0 10 cm, BASDAI fråga nr 3) CRP (mg/l). ASDAS-formeln (baserat på CRP): 0.12 x ryggsmärta x morgonstelhet x patientens globala uppskattning av sjukdomsaktivitet x perifera ledsvullnader/smärta x ln(crp+1). 19

20 ASDAS-formeln (baserat på SR): 0.08 x ryggsmärta x morgonstelhet x patientens globala uppskattning av sjukdomsaktivitet x perifera ledsvullnader/smärta (SR) Tabell 5 ASAS 40 respons Defineras som > 40 % förbättring i > 3 av 4 domäner/utfallsmått (och > 2 p) utan någon försämring i 1 av 4. VAS ryggsmärta (senaste veckan) VAS PGA (patientens skattning av allmän hälsa, senaste veckan) BASFI Inflammation (medelvärdet av VAS-skalor BASDAI fråga 5 och 6) ASAS partiell remission För axial spondylartrit defineras detta som absoluta värden < 2 för 4/4 av ovanstående utfallsmått (referens 0-10). Tabell 6 ACR respons: Ex 20 %. En förbättring med > 20 % i antalet ömma och svullna leder (obligat) samt > 20 % förbättring i > 3 av följande 5 parametrar: VAS smärta (senaste veckan) VAS PGA (patientens skattning av allmän hälsa, senaste veckan) VAS DGA (doktorns skattning av sjukdomsaktivitet) HAQ (fysisk funktion, 0-3) SR eller CRP Tabell 7 DAPSA score (Disease Activity Index for PSoriatic Arthritis) Antal ömma leder av 68 Antal svullna leder av 66 CRP (i mg/dl, OBS! Värdet justeras från mg/l genom att dividera med 10) 20

21 Patientens skattning av allmän hälsa, senaste veckan, dvs ~VAS PGA i cm Patientens skattning av smärta i cm, senaste veckan, dvs ~VAS smärta i cm DAPSA gränsvärden för sjukdomsaktivitet < 4 Remission 4,1-14 Låg sjukdomsaktivitet 14,1-27,9 Måttlig sjukdomsaktivitet > 28 Hög sjukdomsaktivitet DAPSA respons = förbättring av DAPSA score i % 50 % Låg respons 75 % Måttlig respons 85 % Betydande respons 21

22 Appendix 1 - evidensgradering Kvalitetsgradering av evidens enligt GRADE Evidensstyrka Studiedesign Sänk gradering om Höj gradering om Hög (++++) RCT Studiekvalitet: Allvarliga begränsningar (- 1) Måttlig (+++) Låg (++) Mycket låg (+) Observationsstudie Mycket allvarliga begränsningar (-2) Påtaglig heterogenitet (-1) Överförbarhet Viss osäkerhet (- 1) Påtaglig osäkerhet (-2) Osäkra data (-1) Hög sannolikhet för publikationsbias (-1) Starka samband och inga sannolika confounders (+1) Mycket starka samband, inga allvarliga hot mot validiteten (+2) Påtagligt dos-responssamband (+1) 22

23 Appendix 2 ASAS kriterier för axial spondylartrit (axspa) [3] Hos patient med > 3 månaders anamnes på inflammatorisk ryggsmärta som debuterat före 45 års ålder: *) Med sakroiliit avses i ASAS kriterierna antingen bilateral radiologisk sakroliliit enligt mny kriterierna eller signfikanta lednära benmärgsödem enligt ASAS kriterier. Även om ensidig radiologisk sakroiliit inte formellt ingår i ASAS definition av axial SpA är det rimligt att jämställa ett sådant fynd med att det finns bilddiagnostiskt stöd för sakroiliit. 23