Läkemedel och äldre Doc Carl-Olav Stiller Klin farm Karolinska Universitetssjukhuset
Farmakodynamik hos äldre Ökad känslighet i hjärnan redan innan läkemedel ges Trötthet, förvirring, avtrubbning, svårigheter med ADL Sämre kompensationsmekanismer vid blodtrycksfall Yrsel, svimning, trötthet, fall, frakturer
Förändrade homeostatiska mekanismer Kontrollmekanismer fungerar allt sämre: Minskad baroreceptor reflex, Sämre kemoreceptorer CO 2 Sämre termoregulation Sämre förmåga till vasokonstriktion vid BT-fall Sämre svar på ökade glukosnivåer Nedsatt insulinfrisättning Sämre neurologisk kontroll av tarm och blåsa > Ökad risk för biverkningar
Åldersrelaterade ändringar av receptorer och postreceptor respons Lite studerat Betareceptorer i hjärtat. Minskad känslighet för adrenalin Betaagonister via camp Ökad känslighet för benzodiazepiner
Funktionsnedsättning med stigande ålder påverkar läkemedelseffekten Den fysiologiska funktionen minskar med stigande ålder Stor variation i funktionsnedsättning Svårt att förutsäga funktionsnedsättningen Förändrad disposition av läkemedel Förändrat svar på läkemedel» Mera biverkningar» Längre halveringstid
Läkemedel till äldre komplicerande faktorer 1. Ökad incidens av kroniska sjukdomar Påverkan på metabolismen av kroniska sjukdomar Njurfunktion Läkemedelsinteraktioner 2. Otillräcklig nutrition Högre relativ dos (mg/kg) Sämre produktion av plasmaproteiner 3. Sämre compliance (receptfria läkemedel?) Förvärras ytterligare om man behandlas med många läkemedel
Vanliga kombinationer Receptfria laxermedel Analgetika Antacida Antihistaminer Vitaminer, kosttillskott Otillräckligt med kalium För mycket NaCl
Vanliga kroniska sjukdomar som påverkar läkemedelsval hos äldre Diabetes Glaukom Hypertoni Koronarsjukdom Artrit Många läkemedel, många interaktioner, risk för biverkningar
Läkemedelsfördelning i kroppen ändras med stigande ålder Minskad kroppsvikt Högre relativ dos om den inte anpassas Ökad andel fett Fettlösliga läkemedel stannar längre i kroppen Tex CNS läkemedel Minskning i totala vatten innehåll Den fria koncentrationen av läkemedel ökar med risk för fler biverkningar
Fysiologiska förändringar med stigande ålder Nedsättningen i funktion är svår att förutsäga Stor variation i funktionsnedsättning Cardiac output minskar med cirka 1 % /år Redistribution av blodflödet till hjärna, hjärta, njure, minskat leverblodflöde Lean body mass minskar från 20-80 åå Andelen fett ökar: 18% 35 % män 33% 48% kvinnor
Hydrofila läkemedel hos äldre Dessa läkemedel distribueras till kroppsvattnet och halten hos äldre är högre om dos ges utifrån vikt. Etanol: Samma dos/kg ger en 10-15 % högre koncentration Liknande för digoxin
Farmakokinetiska förändringar vid hög ålder hos män och kvinnor. Intravaskulär volym, organvolym, muskelmassan minskar och är minst hos äldre kvinnor. Den praktiska betydelsen är mest uttalad om en laddningsdos skall ges av läkemedel med ett litet terapeutiskt fönster.
Läkemedlens egenskaper avgör betydelsen av ändrad distribution Fettlösliga läkemedel får en större distributionsvolym: tex diazepam, lidokain Vattenlösliga läkemedel får en mindre distributionsvolym: tex paracetamol, digoxin Minskad plasmaalbumin den fria fraktionen av läkemedel kan öka
Läkemedel och äldre Minskad albuminhalt Ökad effekt av läkemedel som är bundna till albumin då den fria koncentrationen ökar Redistribution av blodflödet En relativt större andel av läkemedlet når hjärnan tidigt muskelmassan är mindre blodflödet till musklerna lägre Minskad hepatisk mikrosomal aktivitet Leverna metabola kapacitet är relativt konstant och mera beroende av andra faktorer (gener mm)
Proteinbindning Åldersförändringar Minskad serumalbumin Ökad alfa1-glycoprotein Betydelse svårförutsägbart Den fri koncentrationen av läkemedel kan påverkas Exempel på läkemedel: Warfarin, Fenytoin, Imipramin
Plasmaproteinbindning Naproxen: Den fria och farmakologiskt aktiva koncentrationen hos äldre var dubbelt så hög som hos yngre. Andra exempel på ökad fri fraktion: Valproat Nettoeffekten av proteinbindning är svår att förutsäga. Nedbrytningen kan öka om den fria fraktionen är högre.
Distributionsvolym Åldersförändringar Minskad kroppsvikt Mindre andel vatten i kroppen Ökad andel fett Påverkas ytterligare vid Hjärtsvikt, dehydrering, ödem, ascites, leversvikt, malnutrition, njursvikt Exempel på läkemedel: Diazepam, Midazolam, (alkohol)
Läkemedelsabsorption Ökad ph i magsäcken Ökad eller minskad absorption Nedsatt ventrikeltömning Oftast minskad absorption Mindre blodflöde i GI kanalen Minskad tarmmotilitet Ökat eller minskat upptag Minskad absorptionsyta i GI-kanalen Minskat upptag
Magsäck Nedsatt parietalcellsfunktion Ökat ph Minskad ventrikeltömning Minskad aktiv transport av glukos, B12 och andra näringsämnen. Upptaget av de flesta läkemedlen sker i tunntarmen och det påverkas inte så mycket
Farmakodynamik hos äldre Sämre genomblödning och skörare slemhinnor i GI-kanalen Ökad risk för magsår Lättare förstoppning Svårare att svälja, risk för sår i matstrupen
Farmakokinetikförändringar Olika ph värden kan påverka absorptionen av läkemedel. Sluteffekten är svår att förutsäga Högre ph i ventrikel kan öka tömningshastigheten Men i en studie påverkades inte upptaget av paracetamol Läkemedel som minskar motiliteten Opioider, antikolinerga Effekten kommer senare Aktiv transport av kalcium, järn, thiamin, B12 minskar med åldern.
Absorption Åldersförändringar ph i ventrikeln ökar Absorptionsyta minskar GI-blodflödet minskar Liten praktisk betydelse Sjukdomar som påverkar absorption Aklorhydri Diarré Malabsorption Pankreatit
Farmakokinetik hos äldre Ofta sämre upptag Annan fördelning av läkemedel i kroppen Viss påverkan på levermetabolismen Njurfunktion av stor betydelse
First pass metabolism Åldersförändringar Minskat leverblodflöde Ökad biotillgänglighet för högclearanceläkemedel Förstärkt effekt vid Hjärtsvikt, leversvikt Exempel på läkemedel: Metoprolol, Verapamil
Metabolism Åldersförändringar Minskad storlek av levern Minskat leverblodflöde Förstärkt effekt vid Hjärtsvikt Leversvikt Malnutrition Feber Betydelse: svårförutsägbar, interindividuella skillnader är större, rökning kan inducera nedbrytning.
Läkemedelsmetabolism Hepatiska microsomala enzym Förmågan att metabolisera läkemedel minskar bara i liten utsträckning Omfattningen är svår att förutsäga Konjugeringsreaktioner påverkas minimalt
Läkemedelsmetabolism First pass metabolism Betydelsefull minskning Det totala leverblodföde minskar 40-45 % med stigande ålder Minskat cardiac output Hjärtsvikt minskar leverblodflödet ytterligare Betydelse för flödesberoende läkemedel sk högclearanceläkemedel. Här ökar effekten
Läkemedelsmetabolism Förmågan att inducera enzym finns även i hög ålder Cigaretter, fenytoin
Leverfunktion och effekt på läkemedel Normala leverprover betyder inte automatiskt att läkemedelsmetabolismen inte är påverkad. Nästan alla data baseras på friska äldre och det är svårt att extrapolera till sjuka äldre.
Utsöndring Åldersförändringar Nedsatt njurblodflöde Nedsatt glomerulär filtration (GFR) Nedsatt tubulär sekretion Förvärras ytterligare vid: Hypovolemi, njursvikt Exempel på läkemedel: ACE-hämmare, furosemid, gentamycin, metformin
Renal. Clearance by all renal routes (glomerular filtration, tubular reabsorption, and secretion) decreases with age and is lower in women than in men at all ages. Rosa-kvinnor; Blått-män
Fysiologiska förändringar av njurfunktionen med stigande ålder Glomerulär filtration minskar Serum kreatinin kan förbli oförändrad Ökad effekt av läkemedel som utsöndras via urinen oförändrat eller som aktiv metabolit Tubulär sekretion minskar Ökad risk för ansamling av vissa läkemedel
Njurfunktion Njurfunktionen minskar med stigande ålder. Betydelsefullt för tex: Aminoglykosider Pregabalin, gabapentin (utsöndras oförändrat) Litium Digoxin Dosanpassning utifrån GFR Kreatininclerance kan vara nedsatt även om kreatinin är normalt
Vanliga biverkningar Läkemedel med antikolinerg effekt Tachykardi Urinretention Mindre sekretion Ångest, agitation, confusion, kramper Försämrat minne Benzodiazepiner CNS depression COX-hämmare (NSAID, COX-2 hämmare) Blödning, hypertoni,hjärtsvikt
Läkemedel som ges som plåster Minskat blodflöde i huden kan minska upptaget. Minskad nedbrytning och nedsatt vikt ökar effekt. Nettobetydelse oklar (kanske +/- 0?)
Farmakodynamiska förändringar Ökad effekt vid stigande ålder Diazepam, diltiazem, morfin, verapamil, warfarin Minskad effekt Furosemid, propranolol,
Förändringar i svar på läkemedel med stigande ålder Mindre studerat än farmakokinetiska förändringar Ett ökat svar är vanligt: tex Benzodiazepiner Morfin Warfarin > dosreduktion
Exempel på läkemedel som ges i reducerad dos till äldre Aminoglykosider nefrotoxiskt Karbamazepin trötthet, ataxi Digoxin toxicitet Levodopa hypotension, minskad decarboxylasaktivitet med stigande ålder
Risker med läkemedel till äldre Äldre får lättare biverkningar, Normala doser kan vara för höga Kroniska sjukdomar ökar risken för biverkningar Ökad känslighet för läkemedel som påverkar hjärnan (förvirrade, trötta, ledsna) Blir lättare yra, faller, frakturer (bensköra) Många läkemedel Risk för interaktioner ökad, minskad effekt, biverkningar
Generella principer vid förskrivning av läkemedel till äldre 1. Ta reda på om det finns evidens för effekt i denna grupp 2. Ta reda på sannolikheten för biverkningar 3. Diskutera risk och nytta med behandlingen med patienten 4. Fatta beslut angående individuell dosering 5. Hur skall behandlingen följas upp? Monitorera effekt och biverkningar