Somatostatinreceptor PET/CT vid neuroendokrina tumörer: systematisk översikt och metaanalys Håkan Geijer 1,2 och Lars Breimer 1,3 1 Centrum för evidensbaserad medicin och utvärdering av medicinska metoder i Örebro läns landsting (CAMTÖ) 2 Röntgenkliniken/Nuklearmedicin, Universitetssjukhuset, 701 85 Örebro 3 Laboratoriemedicinska länskliniken, Universitetssjukhuset, 701 85 Örebro Publicerad: 3 april 2013 Abstract Bakgrund: Neuroendokrina tumörer (NET) är ovanliga och kan finnas på många olika platser i kroppen. Traditionell bilddiagnostik har främst skett med datortomografi och somatostatinreceptorscintigrafi (SRS). På senare år har framkommit möjligheten att undersöka med somatostatinreceptor PET/CT (SMSR-PET), vilket kan ge förbättrad diagnostik eftersom PET har högre känslighet och bättre upplösning än SRS. För att bedöma den diagnostiska kvaliteten av SMSR-PET har vi utfört en metaanalys vilken utfördes som uppdatering av en tidigare publicerad undersökning från 2012. Metod: En litteratursökning utfördes där MEDLINE, Embase och fem andra databaser söktes med en kombination av sökuttrycken PET, positron emission tomography, neuroendocrine och NET. Studier valdes ut som bedömde sensitivitet och specificitet av SMSR-PET utförd vid NET i thorax eller buk med studiestorlek om minst 8 patienter. Översiktsartiklar, kommentarer och fallbeskrivningar exkluderades. Två granskare läste samtliga titlar och abstract oberoende av varandra och valde ut artiklar för läsning i fulltext. Därefter selekterades i konsensus de artiklar som uppfyllde inklusions- och exklusionskriterierna. Poolad sensitivitet och specificitet och en samlad ROC-kurva beräknades. Studiekvaliteten bedömdes med QUADAS-2. Resultat: Litteratursökningarna och läsning av referenslistor fann totalt 704 artiklar. Tjugotvå av dessa valdes ut för läsning i fulltext. Nio artiklar uppfyllde inklusionskriterierna och valdes ut för slutlig analys. Till detta kom 14 artiklar från föregående metaanalys, sammanlagt 23 artiklar. Totalt ingick 2143 patienter i de inkluderade studierna vilket var en ökning från 567 vid föregående metaanalys. Poolad sensitivitet var 92% (95% CI 91-94%) och specificitet 96% (95% CI 95-98%). Arean under SROC-kurvan var 0,97 (95% CI 0,94 1,0). Vid föregående metaanalys var poolad sensitivitet 93% (95% CI 91 95%) och specificitet 91% (95% CI 82 97%). Bedömning: SMSR-PET har goda diagnostiska prestanda för bedömning av NET, bättre än SRS vilket varit den tidigare standardmetoden. Denna metaanalys ger ytterligare stöd för att övergå till SMSR-PET.
Somatostatinreceptor PET/CT sid 2 Bakgrund Utvärderat sjukdomstillstånd Neuroendokrina tumörer (NET) är ovanliga med en årlig incidens på ca 5/100 000 1. De kan vara lokaliserade i flera olika anatomiska områden. Knappt hälften av NET utsöndrar hormoner eller vasoaktiva peptider och ger symtom genom detta. Vanligaste lokalerna för NET är mag-tarmkanalen och pancreas, följt av lungorna. Överlevnaden är ofta relativt lång även för patienter med metastaserad sjukdom, vilket ger upphov till många undersökningar med bildgivande metoder. Eftersom tumörerna ofta är små och kan uppkomma i olika delar av kroppen är traditionell bilddiagnostik såsom datortomografi (CT) ofta svår. En egenskap med NET är att de vanligtvis har stor mängd somatostatinreceptorer på cellytan vilket kan utnyttjas för diagnostik. Det har i många år funnits möjlighet att avbilda utbredningen av NET genom att undersöka förekomsten av somatostatinreceptorer med somatostatinreceptorscintigrafi (SRS). På 1990-talet utvecklades syntetiska somatostatinanaloger som kan märkas med radionuklider, och sedan dess har 111 In-octreotide, Octreoscan, varit det mest använda preparatet för SRS. Detta ges som en intravenös injektion och patienten undersöks i en gammakamera, oftast med tomografisk teknik (SPECT). Sedan mitten av 1990-talet har standardmetoden för bilddiagnostik och bedömning av utbredning av NET varit SRS som även har rapporterats vara överlägsen andra bildgivande metoder 2-4. Vissa somatostatinanaloger kan även märkas med positronavgivande radionuklider, vanligen gallium-68 ( 68 Ga). Detta medger undersökning med PET-kamera som har bättre känslighet och högre upplösning än gammakameran vilket resulterar i bättre bildkvalitet. Dessutom kan man enkelt utföra även en CT i samband med PET-undersökningen. De vanligast använda radiofarmaka av denna typ är 68 Ga-DOTATOC, 68 Ga-DOTATATE och 68 Ga-DOTANOC. Många av DOTA-molekylerna har dessutom högre affinitet till somatostatinreceptorerna än vad octreotide har vilket också ger ökat diagnostiskt värde. Om det kan visas att somatostatinreceptor-pet (SMSR-PET) har högre diagnostisk kvalitet än SRS kan detta ersätta den äldre metoden. Vid somatostatinreceptorundersökning har patienten vanligen en känd NET alternativt stark misstanke på att sådan finns. Syftet med bildtagningen kan vara att bedöma tumörutbredning (stadieindelning), hitta primärtumör när metastas är första tecken på sjukdom, hitta tumör då blodprov talar för neuroendokrin tumör eller som uppföljning för att värdera behandlingseffekt och påvisa eventuella återfall av tumören. SMSR-PET har även flera fördelar för patienten: stråldosen är lägre 5, laxering krävs inte till skillnad mot SRS, och undersökningen tar totalt ca 2 timmar jämfört med bildtagning över minst två dagar för SRS. Det finns även rapporter om att SMSR-PET kan vara mer kostnadseffektiv än SRS 6. Alternativa undersökningsmetoder Patienter med NET genomgår ofta CT-undersökning, vilket kan vara den metod som först påvisar exempelvis levermetastaser. Andra metoder som används är ultraljud buk, gastroskopi och magnetkameraundersökning (MR), framför allt med leverspecifika kontrastmedel. PET med fluorodeoxyglukos (FDG) som radiofarmaka har låg sensitivitet vid differentierad NET på grund av lågt upptag av FDG i dessa tumörer, men kan komma till användning vid tumörer med högre malignitetsgrad 7.
Somatostatinreceptor PET/CT sid 3 Syfte Denna metaanalys har som avsikt att bedöma kunskapsläget inom somatostatinreceptor PET (SMSR-PET) vid bilddiagnostik av neuroendokrina tumörer (NET). En tidigare metaanalys publicerades 2012 8, men eftersom utvecklingen inom SMSR-PET går mycket fort är det motiverat med en uppdatering redan efter denna korta tid. Målsättning Denna systematiska översikt och metaanalys utfördes för att bedöma diagnostisk kvalitet av SMSR-PET, uttryckt som sensitivitet och specificitet på patientnivå. Frågeställningen avgränsades enligt PICO 9 (population intervention [indextest] comparison [referenstest] outcome) till patienter med känd eller misstänkt neuroendokrin tumör i thorax-buk. Indextestet utgjordes av SMSR-PET eller PET/CT. Referenstest utgjordes av klinisk uppföljning, biopsi eller annan bilddiagnostik såsom CT, MR eller SRS. Primärt effektmått (outcome) var diagnostisk träffsäkerhet uttryckt som sensitivitet och specificitet. Sekundära effektmått var undersökningens inverkan på val av terapi samt kostnadseffektivitet. Metod Kriterier för att inkludera studier En preliminär litteratursökning fann tidigt en färsk metaanalys över detta område av Treglia et al 8. Denna värderades enligt AMSTAR 10 och befanns ha god kvalitet. Därför inriktades den aktuella översikten på att komplettera litteratursökning och analys med det som tillkommit sedan denna publikations sista sökdatum 2011-10-31. För att få konsekvens i bedömningen valde vi att utnyttja samma inklusionskriterier och sökuttryck. För att välja ut en studie skulle samtliga av dessa inklusionskriterier uppfyllas: (a) SMSR-PET eller PET/CT utförd på patient med NET i thorax eller buk; (b) studiestorlek minst 8 patienter. Exklusionskriterier var: (a) artiklar inom annat ämne; (b) översiktsartiklar, ledare, kommentarer eller kongressbidrag; (c) fallbeskrivningar; (d) studier innefattande enbart patienter med medullär tyreoideacancer och/eller paragangliom eller andra tumörer utgående från nervsträngen; (e) otillräckliga data för att kunna beräkna sensitivitet och specificitet på patientnivå; (f) dubbla publikationer av samma data. Kraven på referenstestet var att sensitivitet och specificitet skulle kunna beräknas på patientnivå; inga övriga krav ställdes. Litteratursökning Litteratursökning genomfördes i databaserna PubMed/MEDLINE och Embase. Vi använde en kombination av sökuttrycken PET, positron emission tomography, neuroendocrine och NET. Se Appendix 2 för detaljerade sökuttryck. Sökningen hade startdatum 1 november 2011 för att komplettera tidigare sökning. Sista sökdatum var 31 december 2012. Sökningen hade inga övriga begränsningar. Ytterligare sökningar gjordes även i databaserna The Cochrane Library, Trip, International Network of Agencies for Health Technology Assessment (INAHTA) och Centre for Reviews and Dissemination (CRD). Pågående studier söktes via ClinicalTrials.gov.
Somatostatinreceptor PET/CT sid 4 Datainsamling Två granskare läste samtliga titlar och abstract oberoende av varandra. Alla artiklar som minst en granskare ansåg möjlig för inklusion valdes ut för läsning i fulltext. Efter oberoende läsning av artiklarna i fulltext selekterades de artiklar som uppfyllde inklusionskriterierna. Olikheter i bedömningen löstes i konsensus. För varje ingående studie noterades basala studiekarakteristika (författare, tidskrift, år, ursprungsland), patientkarakteristika (medelålder, kön, antal, typ av NET) samt tekniska data (utrustning, radiofarmaka, dosering, referensstandard). Antalet sant positiva, falskt positiva, sant negativa och falskt negativa fynd noterades. Vissa studier hade endast angivit data på lesionsnivå, och i dessa fall kontaktades författarna med begäran om komplettering. Bedömning av studiekvalitet Samtliga inkluderade studier kvalitetsbedömdes av två oberoende granskare enligt Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies version 2 (QUADAS-2) 11, modifierat med att frågan If a threshold was used, was it pre-specified? tagits bort. Meningsskiljaktigheter löstes i konsensus. Statistik Sensitivitet och specificitet beräknades på patientnivå. En random-effect modell användes för att poola data. Resultaten visas med 95% konfidensintervall. Eventuell heterogenitet mellan studierna testades genom att beräkna inconsistency index (I 2 ). Arean under en samlad ROCkurva beräknades. All statistisk analys utfördes med Meta-DiSc version 1.4 (Clinical Biostatistics Unit, Ramón y Cajal Hospital, Madrid, Spanien) 12. En sensitivitetsanalys utfördes genom att upprepa analysen med endast studier med minst 30 deltagare inkluderade. Publikationsbias bedömdes genom att granska resultaten i ett trattdiagram (funnel plot) 13.
Somatostatinreceptor PET/CT sid 5 Resultat Resultat av litteratursökningen Litteratursökningarna i PubMed/MEDLINE och Embase resulterade i 703 träffar. Ytterligare en artikel 14 tillkom efter manuell sökning i referenslistor. Av dessa valdes 22 artiklar ut för läsning i fulltext. Nio av dessa uppfyllde inklusions- och exklusionskriterierna och valdes ut för slutlig analys. Av de 16 artiklar som selekterats i föregående metaanalys 8 exkluderades två eftersom data duplicerats av en senare, större studie 15. Sammantaget gav detta 23 artiklar som analyserades i detalj. Urvalsprocessen visas i Figur 1. Studiekarakteristika återfinns i Tabell 1 och 2. Studiernas resultat presenteras i Tabell 3. Sökningar i The Cochrane Library, Trip, INAHTA och CRD gav inga ytterligare fynd. Vid sökning i ClinicalTrials.gov påträffades fem pågående studier (Tabell 4). Figur 1. Urvalsprocess i studien.
Somatostatinreceptor PET/CT sid 6 Tabell 1. Inkluderade studier. GEP = gastroenteropancreatic, CUP = carcinoma with unknown primary, NR = not reported. Author Year Country Patients performing SMSR PET or PET/CT Mean age (years) % Male Ambrosini 15 2012 Italy 1239 NR NR Type of neuroendocrine tumours evaluated 670 GEP, 158 lung, 81 CUP, 126 suspected, 204 other Buchmann 16 2007 Germany 27 52 48% 15 GEP, 8 CUP, 1 lung, 3 other Frilling 17 2010 Germany 52 52 48% 49 GEP, 1 CUP, 2 lung Gabriel 18 2007 Austria 84 58 57% 50 GEP, 9 CUP, 6 lung, 19 other Haug 19 2009 Germany 25 57 64% 14 GEP, 6 lung, 4 CUP, 1 other Haug 20 2012 Germany 104 58 50% Clinically suspected NET Hofman 5 2012 Australia 59 50 36% Hofmann 21 2001 Germany 8 60 75% 6 GEP, 2 lung Jindal 22 2010 India 20 33 55% 20 lung 26 GEP, 2 lung, 12 CUP, 8 other, 11 suspected Kabasakal 23 2012 Turkey 20 55.4 35% 6 GEP, 2 lung, 8 CUP, 3 other Kayani 24 2008 UK 38 53 66% 28 GEP, 4 CUP, 6 lung Kayani 25 2009 UK 18 56 44% 18 lung Koukouraki 26 2006 Germany, Greece 22 52 64% 9 GEP, 4 CUP, 2 lung, 2 thymus, 5 other Krausz 27 2011 Israel 19 60 63% 15 GEP, 2 CUP, 1 lung, 1 other Kumar 28 2011 India 20 42.5 (median) 50% 20 confirmed or suspected pancreatic NET Mayerhoefer 29 2012 Austria 55 61.9 60% Confirmed or suspected NET Naswa 30 2011 India 109 50 53% 109 GEP Pfeifer 31 2012 Denmark 14 60 60% 13 GEP, 1 lung Putzer 14 2009 Austria 51 NR 57% Bone metastases from 35 GEP, 5 lung, 10 CUP, 1 other Putzer 32 2012 Austria 38 32 NR 17 GEP, 4 lung, 9 CUP, 8 other Ruf 33 2011 Germany 51 57 49% 33 GEP, 4 lung, 14 other Srirajaskanthan 34 2010 UK 51 55 53% 37 GEP, 6 CUP, 2 lung, 2 thymus, 4 other Versari 35 2010 Italy 19 56 58% 13 GEP, 6 other
Somatostatinreceptor PET/CT sid 7 Tabell 2. Tekniska parametrar i inkluderade studier. NR = not reported. Author Ambrosini 15 Year Device 2012 PET/CT Buchmann 16 2007 PET Frilling 17 2010 PET/CT Gabriel 18 2007 PET Haug 19 Haug 20 Hofman 5 2009 PET/CT 2012 PET/CT 2012 PET/CT Hofmann 21 2001 PET Jindal 22 Kabasakal 23 Kayani 24 Kayani 25 2010 PET/CT 2012 PET/CT 2008 PET/CT 2009 PET/CT Koukouraki 26 2006 PET Krausz 27 Kumar 28 Mayerhoefer 29 Naswa 30 Pfeifer 31 2011 PET/CT 2011 PET/CT 2012 PET/CT 2011 PET/CT 2012 PET/CT Putzer 14 2009 PET Putzer 32 2012 PET Ruf 33 Srirajaskanthan 34 Versari 35 2011 PET/CT 2010 PET/CT 2010 PET/CT Injected activity (MBq) Time between tracer injection and image acquisition Radiopharmaceutical used 68 Ga-DOTANOC NR NR Static 68 Ga-DOTATOC 100-228 45 min Static 68 Ga-DOTATOC 120-250 60 min Static 68 Ga-DOTATOC NR 100 min Static 68 Ga-DOTATATE 200 60 min Static 68 Ga-DOTATATE 200 60 min Static 68 Ga-DOTATATE 165-243 30-60 min Static 68 Ga-DOTATOC 80-250 Immediately Dynamic + static 68 Ga-DOTATOC 74-111 45-60 min Static 68 Ga-DOTATATE 110-200 30-60 min Static 68 Ga-DOTATATE 120-200 45-60 min Static 68 Ga-DOTATATE 120-200 45-60 min Static 68 Ga-DOTATOC 150-230 Immediately Dynamic + static 68 Ga-DOTANOC 83-184 56-96 min Static 68 Ga-DOTATOC 132-222 30-45 min Static 68 Ga-DOTATOC 150 90 min Static 68 Ga-DOTANOC 132-222 45-60 min Static 64 Cu-DOTATATE 193-232 60 min Static 68 Ga-DOTATOC 150 60-90 min Static 68 Ga-DOTATOC NA 60 min Static 68 Ga-DOTATOC 100-120 60 min Static 68 Ga-DOTATATE 120-200 60 min Static 68 Ga-DOTATOC 1.5-2 MBq/kg 60 min Static Acquisition protocol Image analysis Reference standard Biopsy, follow-up, imaging Visual Visual Visual, semiquantitative and quantitative Visual Visual and semiquantitative Visual Visual Visual Visual Biopsy, follow-up Biopsy, imaging Morphological imaging Biopsy or laboratory analyses morphological imaging Biopsy, follow-up, MR Follow-up, imaging CT Imaging CT, follow-up
Somatostatinreceptor PET/CT sid 8 Tabell 3. Diagnostiskt resultat för somatostatinreceptor PET eller PET/CT vid neuroendokrin tumör i buk eller thorax, patient-baserad analys. NC = not calculable. Primary tumour: No. of patients True False False True Sensitivity Specificity Author Year included positive positive negative negative (95% CI) (95% CI) Ambrosini 15 2012 1239 652 9 54 524 92% (90-94) 98% (97-99) Buchmann 16 2007 27 27 0 0 0 100% (87 100) NC Frilling 17 2010 52 52 0 0 0 100% (93 100) NC Gabriel 18 2007 84 69 1 2 12 97% (90 100) 92% (64 100) Haug 19 2009 25 24 0 1 0 96% (80 100) NC Haug 20 2012 104 29 7 7 61 81% (64-92) 90% (80-96) Hofman 5 2012 59 52 1 0 6 100% (93-100) 86% (42-100) Hofmann 21 2001 8 8 0 0 0 100% (63 100) NC Jindal 22 2010 20 19 0 1 0 95% (75 100) NC Kabasakal 23 2012 20 14 0 6 0 70% (46-88) NC Kayani 24 2008 38 31 0 7 0 82% (66 92) NC Kayani 25 2009 18 13 0 5 0 72% (47 90) NC Koukouraki 26 2006 22 21 0 1 0 95% (77 100) NC Krausz 27 2011 19 19 0 0 0 100% (82 100) NC Kumar 28 2011 20 20 0 0 0 100% (83 100) NC Mayerhoefer 29 2012 55 33 1 0 21 100% (89-100) 95% (77-100) Naswa 30 2011 109 75 0 2 32 97% (91 100) 100% (89 100) Pfeifer 31 2012 14 12 0 0 2 100% (74-100) 100% (16-100) Putzer 14 2009 51 37 1 1 12 97% (86-100) 92% (64-100) Putzer 32 2012 38 28 1 8 1 78% (61-90) 50% (1-99) Ruf 33 2011 51 32 4 7 8 82% (66 92) 67% (35 90) Srirajaskanthan 34 2010 51 41 0 6 4 87% (74 95) 100% (40 100) Versari 35 2010 19 12 1 1 5 92% (64 100) 83% (36 100) All studies 2143 92% (91-94) 96% (95-98)
Somatostatinreceptor PET/CT sid 9 Tabell 4. Pågående studier enligt ClinicalTrials.gov, sökdatum 2013-01-08. Study name Ga68-DOTA-NOC-PET Imaging of Neuroendocrine Tumors 68Ga-DOTATATE PET Scan in Neuroendocrine Cancer Principal investigator Liu EH Institution Country Hadassah Israel Medical Organization Vanderbilt University USA Start Estimated completion Primary outcome Secondary outcome # date Last update Status date measures measures patients NCT number Dec 2009-02-16 Unknown 20 NCT00569738 2008 Aug 2011 2012-11-24 Recruiting Aug 2013 Number of Participants with Adverse Events as a Measure of Safety and Tolerability 1) Number of lesions detected compared to conventional imaging; 2) determine if PET changes care plans compared to conventional imaging 50 NCT01396382 Safety and Efficacy of 68Ga-DOTA-tyr3- Octreotide (GA-68) O'Dorisio MS University of Iowa USA Feb 2012 2012-06-12 Recruiting Mar 2014 1) compare with Octreoscan+CT; 2) determine sensitivity in diagnosis; 3) measure response to treatment 200 NCT01619865 68-Ga-labeled Octreotide Analogues PET in Duodenalpancreatic Neuroendocrine Tumours TEP With 68-DOTANOC in Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors (68-DOTANOC- GEP) Versari A Arcispedale Santa Maria Nuova-IRCCS Nantes University Hospital Austria, Italy France Aug 2012 Nov 2012 2012-11-29 Recruiting Aug 2015 Accuracy of PET 1) Adverse events; 2) Sensitivity/speci-ficity; 3) Clinical impact; 4) Diameter of lesions 2012-10-10 Recruiting Nov 2015 Detection of Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors lesions in the initial assessment or during the search of recurrence Compare the diagnostic performance of PET / CT with 68Ga- DOTANOC with the standard process 142 NCT01673906 90 NCT01747096
Somatostatinreceptor PET/CT sid 10 Metodologisk kvalitet för ingående studier Metodologisk kvalitet sammanfattas i Figur 2. Studierna omfattar generellt kraftigt selekterade patientpopulationer, och många studier innefattar endast patienter med känd tumör. Detta innebär att falskt positiva resultat per definition inte kan finnas i dessa studier. Eftersom undersökningsmetoden oftast används i liknande situationer bedöms dock applicerbarheten vara god. Bedömning av publikationsbias En av de ingående studierna är avsevärt större än de övriga och står för över hälften av patientantalet 15. I Figur 3 har denna låg standard error (SE), 0,0062 med beräknad accuracy 95%. De flesta mindre studier har som förväntat ett högre SE. Något förvånande är att det i diagrammet saknas studier med hög SE och hög accuracy. Det förefaller dock osannolikt att detta skulle bero på publikationsbias. Figur 2. Sammanfattande bedömning av risk för bias och bristande applicerbarhet. Accuracy 0.60 0.70 0.80 0.90 1.00 0.00 Figur 3. Trattdiagram med ingående studier. Varje punkt representerar en studie. SE = standardfel. 0.02 SE (accuracy) 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12
Somatostatinreceptor PET/CT sid 11 Sammanvägd (poolad) diagnostisk träffsäkerhet De 23 inkluderade artiklarna omfattar tillsammans 2143 patienter. Sensitiviteten varierade mellan 70 och 100% och specificiteten mellan 50 och 100% med en poolad sensitivitet om 92% (95% CI 91-94%) och specificitet 96% (95% CI 95-98%) (Figur 4-5). Arean under SROC-kurvan var 0,97 (95% CI 0,94-1,0) (Figur 6). De inkluderade studierna var statistiskt heterogena med inconsistency index (I 2 ) 74% vid beräkning av sensitivitet och 69% vid beräkning av specificitet. Uteslutning av artiklar med mindre än 30 deltagare reducerade den totala studiestorleken till 1931 patienter. Poolad sensitivitet och specificitet förblev dock oförändrad (92 respektive 96%). Figur 4. Sammanfattning av ingående studier och poolad sensitivitet för somatostatinreceptor PET eller PET/CT vid neuroendokrin tumör i buk eller thorax med 95% konfidensintervall. Cirklarnas storlek avspeglar studiernas viktning. Figur 5. Sammanfattning av ingående studier och poolad specificitet för somatostatinreceptor PET eller PET/CT vid neuroendokrin tumör i buk eller thorax med 95% konfidensintervall. Cirklarnas storlek avspeglar studiernas viktning.
Somatostatinreceptor PET/CT sid 12 Figur 6. Sammanfattande ROC-kurva över diagnostisk säkerhet av somatostatinreceptor PET eller PET/CT vid neuroendokrin tumör i buk eller thorax. Påverkan på handläggningen Hofman et al värderade inverkan av SMSR-PET på klinisk handläggning och fann kraftig påverkan (byte av behandlingsmetod) i 47% av 59 PET-undersökningar och måttlig påverkan i 10% 5. I andra studier fann man påverkan på handläggningen i 48% respektive 60% av undersökningarna 17, 36. Ekonomi En artikel behandlade specifikt ekonomi ur ett tyskt perspektiv 6. Under en sexmånadersperiod utfördes 22 SRS och 29 SMSR-PET kombinerat med flerfas-ct. Den genomsnittliga kostnaden var 826,51 för SRS och 548,46 för SMSR-PET. För SRS-patienterna utfördes fler kompletterande undersökningar såsom CT och MR vilket bidrog till den högre kostnaden. Den högsta delkostnaden för båda undersökningstyperna utgjordes av radiofarmaka medan personal och utrustning stod för en lägre del. Skillnaden i kostnad bedömdes kvarstå även vid en variation i undersökningsantal om ±50%.
Somatostatinreceptor PET/CT sid 13 Diskussion Sammanfattning av studiernas resultat Resultaten av denna metaanalys visar att SMSR-PET har hög sensitivitet (92%) och specificitet (96%) för värdering av neuroendokrina tumörer. Resultaten skiljer sig inte nämnvärt från tidigare metaanalys med poolad sensitivitet 93% (95% CI 91 95%) och specificitet 91% (95% CI 82 97%) trots att patientantalet ökat från 567 till 2143 8. Flera studier har även gjort analys på lesionsnivå. Froeling et al rapporterar sensitivitet/specificitet om 92/94% vid SMSR-PET/CT-undersökning av patienter med multipel endokrin neoplasi 36, i en studie av levermetastaser vid NET hade PET/CT sensitivitet 74% och specificitet 88%, med PET/MR ännu något bättre 37, och i en tredje studie påvisades 168 av 226 lesioner där SRS bara visat svagt eller inget upptag 34. SRS har tidigare angivits ha hög diagnostisk kvalitet vid NET med sensitivitet kring 82 95% 4, 38-48 men lägre specificitet, 50-80% 4, 39-41, 48. SMSR-PET/CT är vid direkta jämförelser överlägsen SRS vid NET i lungor och skelett 16, med flera sant positiva lesioner vid SMSR- PET/CT än vid SRS 27. En studie visade högre sensitivitet för SMSR-PET (92%) jämfört med SRS (52%) och CT (61%) 18. SMSR-PET/CT kunde påvisa lesioner hos 41 av 47 patienter med normal eller tveksam SRS 34. Komplettering med tomografi (SPECT) tillför möjligheten att få tvärsnittsbilder av bildmaterialet från SRS vilket ger högre kontrastupplösning, bättre lokalisering och förbättrad karaktäristik av lesionerna. Genom att kombinera SPECT med CT i en hybridutrustning kan diagnostisk kvalitet höjas ytterligare 49, dock tveksamt om till samma nivå som SMSR-PET/CT. En viktig värdering av en ny diagnostisk metod är om den har någon påverkan på klinisk handläggning av patienterna. För SMSR-PET/CT har detta visats i flera studier 5, 17, 36. Ambrosini et al har i en översiktsartikel behandlat SMSR-PET/CT vid gastropankreatisk NET och finner också fördelar jämfört med SRS 15. SMSR-PET/CT blir allt mera etablerad som standardmetod vid nuklearmedicinsk diagnostik av NET. Detta märks inte minst genom att det redan finns publicerade europeiska riktlinjer för hur undersökningen bör utföras 50. I europeiska kliniska riktlinjer om NET nämns SMSR-PET flera gånger, men utan entydiga rekommendationer 3. SMSR-PET/CT förefaller även ha fördelar i diagnostiken av feokromocytom och paragangliom jämfört med 131 I-MIBG-scintigrafi vilken är dagens standardmetod 51. Styrkor och svagheter Resultaten från tidigare meta-analys har nu uppdaterats med all tillgänglig evidens. En svaghet med alla ingående studier är att patientmaterialet är starkt selekterat. Eftersom denna tumörtyp är ovanlig torde det vara i det närmaste omöjligt att använda någon annan metodik. Resultaten är, som visas i Figur 3 och 4, generellt heterogena vilket ökar osäkerheten beträffande de samlade resultaten. Analysen är utförd på patientnivå för att kunna utnyttja resultaten från tidigare meta-analys. Flera artiklar redovisar materialet på lesionsnivå, vilket skulle kunna ge större detaljinformation. Tre olika spårmolekyler har används i studierna, DOTATOC, DOTATATE och DOTANOC, i de flesta studier märkta med 68 Ga, men i en studie med koppar-64 ( 64 Cu). Spårmolekylerna
Somatostatinreceptor PET/CT sid 14 har in vitro olika affinitet för olika receptortyper, men i kliniska applikationer förefaller skillnaden av mindre betydelse. Detta kan ändå innebära en ökad variabilitet i resultaten, men gemensamt är att studierna påvisat fördelar med SMSR-PET jämfört med referensmetoden. Sammanfattande bedömning De senaste tio åren har SRS vid sidan av CT varit standardmetod vid bilddiagnostik av neuroendokrina tumörer. Denna metaanalys visar att SMSR-PET/CT har hög diagnostisk precision, i jämförande studier bättre än SRS. Med tanke på att PET-undersökningen dessutom är enklare och snabbare för patienten att genomgå och har lägre stråldos bör SMSR- PET/CT övervägas som ny standardmetod för bilddiagnostik av neuroendokrina tumörer. Denna metaanalys ger ytterligare stöd för att övergå till SMSR-PET.
Somatostatinreceptor PET/CT sid 15 Tack Tack till Margareta Landin, bibliotekschef vid Medicinska biblioteket, Universitetssjukhuset i Örebro för hjälp vid litteratursökning. Författarnas bidrag Litteratursökning: HG Urval av artiklar: HG och LB Statistisk bearbetning: HG Sammanställning av manus: HG och LB Potentiella intressekonflikter HG: Kliniskt verksam inom nuklearmedicin och har äskat medel för att upprätta somatostatinreceptor PET/CT. LB: Inga rapporterade. Referenser 1. Yao JC, Hassan M, Phan A, Dagohoy C, Leary C, Mares JE, et al. One hundred years after "carcinoid": epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol 2008;26(18):3063-72. 2. Vinik AI, Woltering EA, Warner RR, Caplin M, O'Dorisio TM, Wiseman GA, et al. NANETS consensus guidelines for the diagnosis of neuroendocrine tumor. Pancreas 2010;39(6):713-34. 3. Salazar R, Wiedenmann B, Rindi G, Ruszniewski P. ENETS 2011 Consensus Guidelines for the Management of Patients with Digestive Neuroendocrine Tumors: an update. Neuroendocrinology 2012;95(2):71-3. 4. Krenning EP, Kwekkeboom DJ, Bakker WH, Breeman WA, Kooij PP, Oei HY, et al. Somatostatin receptor scintigraphy with [ 111 In-DTPA- D -Phe 1 ]- and [ 123 I-Tyr 3 ]- octreotide: the Rotterdam experience with more than 1000 patients. Eur J Nucl Med 1993;20(8):716-31. 5. Hofman MS, Kong G, Neels OC, Eu P, Hong E, Hicks RJ. High management impact of Ga-68 DOTATATE (GaTate) PET/CT for imaging neuroendocrine and other somatostatin expressing tumours. J Med Imaging Radiat Oncol 2012;56(1):40-7. 6. Schreiter NF, Brenner W, Nogami M, Buchert R, Huppertz A, Pape UF, et al. Cost comparison of 111In-DTPA-octreotide scintigraphy and 68Ga-DOTATOC PET/CT for staging enteropancreatic neuroendocrine tumours. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012;39(1):72-82. 7. Sundin A, Garske U, Orlefors H. Nuclear imaging of neuroendocrine tumours. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2007;21(1):69-85. 8. Treglia G, Castaldi P, Rindi G, Giordano A, Rufini V. Diagnostic performance of Gallium-68 somatostatin receptor PET and PET/CT in patients with thoracic and gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours: a meta-analysis. Endocrine 2012;42(1):80-7. 9. SBU. Utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården: En handbok. Version 2013-02- 22. Stockholm: Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU); 2013. p. 164. 10. Shea BJ, Grimshaw JM, Wells GA, Boers M, Andersson N, Hamel C, et al. Development of AMSTAR: a measurement tool to assess the methodological quality of systematic reviews. BMC Med Res Methodol 2007;7:10.
Somatostatinreceptor PET/CT sid 16 11. Whiting PF, Rutjes AW, Westwood ME, Mallett S, Deeks JJ, Reitsma JB, et al. QUADAS-2: a revised tool for the quality assessment of diagnostic accuracy studies. Ann Intern Med 2011;155(8):529-36. 12. Zamora J, Abraira V, Muriel A, Khan K, Coomarasamy A. Meta-DiSc: a software for meta-analysis of test accuracy data. BMC Med Res Methodol 2006;6:31. 13. Sterne JAC, Egger M, Smith GD. Investigating and dealing with publication and other biases. In: Egger M, Smith GD, Altman DG, editors. Systematic reviews in health care: meta-analysis in context. London: BMJ Publishing Group; 2001. p. 189-208. 14. Putzer D, Gabriel M, Henninger B, Kendler D, Uprimny C, Dobrozemsky G, et al. Bone metastases in patients with neuroendocrine tumor: 68 Ga-DOTA-Tyr 3 -octreotide PET in comparison to CT and bone scintigraphy. J Nucl Med 2009;50(8):1214-21. 15. Ambrosini V, Campana D, Tomassetti P, Fanti S. 68 Ga-labelled peptides for diagnosis of gastroenteropancreatic NET. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012;39 Suppl 1:S52-60. 16. Buchmann I, Henze M, Engelbrecht S, Eisenhut M, Runz A, Schafer M, et al. Comparison of 68 Ga-DOTATOC PET and 111 In-DTPAOC (Octreoscan) SPECT in patients with neuroendocrine tumours. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007;34(10):1617-26. 17. Frilling A, Sotiropoulos GC, Radtke A, Malago M, Bockisch A, Kuehl H, et al. The impact of 68 Ga-DOTATOC positron emission tomography/computed tomography on the multimodal management of patients with neuroendocrine tumors. Ann Surg 2010;252(5):850-6. 18. Gabriel M, Decristoforo C, Kendler D, Dobrozemsky G, Heute D, Uprimny C, et al. 68 Ga-DOTA-Tyr 3 -octreotide PET in neuroendocrine tumors: comparison with somatostatin receptor scintigraphy and CT. J Nucl Med 2007;48(4):508-18. 19. Haug A, Auernhammer CJ, Wangler B, Tiling R, Schmidt G, Goke B, et al. Intraindividual comparison of 68 Ga-DOTA-TATE and 18 F-DOPA PET in patients with well-differentiated metastatic neuroendocrine tumours. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009;36(5):765-70. 20. Haug AR, Cindea-Drimus R, Auernhammer CJ, Reincke M, Wangler B, Uebleis C, et al. The role of 68Ga-DOTATATE PET/CT in suspected neuroendocrine tumors. J Nucl Med 2012;53(11):1686-92. 21. Hofmann M, Maecke H, Borner R, Weckesser E, Schoffski P, Oei L, et al. Biokinetics and imaging with the somatostatin receptor PET radioligand 68 Ga-DOTATOC: preliminary data. Eur J Nucl Med 2001;28(12):1751-7. 22. Jindal T, Kumar A, Venkitaraman B, Dutta R, Kumar R. Role of 68 Ga-DOTATOC PET/CT in the evaluation of primary pulmonary carcinoids. Korean J Intern Med 2010;25(4):386-91. 23. Kabasakal L, Demirci E, Ocak M, Decristoforo C, Araman A, Ozsoy Y, et al. Comparison of 68 Ga-DOTATATE and 68 Ga-DOTANOC PET/CT imaging in the same patient group with neuroendocrine tumours. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012;39(8):1271-7. 24. Kayani I, Bomanji JB, Groves A, Conway G, Gacinovic S, Win T, et al. Functional imaging of neuroendocrine tumors with combined PET/CT using 68 Ga-DOTATATE (DOTA- D Phe 1,Tyr 3 -octreotate) and 18 F-FDG. Cancer 2008;112(11):2447-55. 25. Kayani I, Conry BG, Groves AM, Win T, Dickson J, Caplin M, et al. A comparison of 68 Ga-DOTATATE and 18 F-FDG PET/CT in pulmonary neuroendocrine tumors. J Nucl Med 2009;50(12):1927-32. 26. Koukouraki S, Strauss LG, Georgoulias V, Schuhmacher J, Haberkorn U, Karkavitsas N, et al. Evaluation of the pharmacokinetics of 68 Ga-DOTATOC in patients with
Somatostatinreceptor PET/CT sid 17 metastatic neuroendocrine tumours scheduled for 90 Y-DOTATOC therapy. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2006;33(4):460-6. 27. Krausz Y, Freedman N, Rubinstein R, Lavie E, Orevi M, Tshori S, et al. 68 Ga-DOTA- NOC PET/CT imaging of neuroendocrine tumors: comparison with 111 In-DTPAoctreotide (OctreoScan ). Mol Imaging Biol 2011;13(3):583-93. 28. Kumar R, Sharma P, Garg P, Karunanithi S, Naswa N, Sharma R, et al. Role of 68 Ga- DOTATOC PET-CT in the diagnosis and staging of pancreatic neuroendocrine tumours. Eur Radiol 2011;21(11):2408-16. 29. Mayerhoefer ME, Schuetz M, Magnaldi S, Weber M, Trattnig S, Karanikas G. Are contrast media required for (68)Ga-DOTATOC PET/CT in patients with neuroendocrine tumours of the abdomen? Eur Radiol 2012;22(4):938-46. 30. Naswa N, Sharma P, Kumar A, Nazar AH, Kumar R, Chumber S, et al. Gallium-68- DOTA-NOC PET/CT of patients with gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: a prospective single-center study. AJR Am J Roentgenol 2011;197(5):1221-8. 31. Pfeifer A, Knigge U, Mortensen J, Oturai P, Berthelsen AK, Loft A, et al. Clinical PET of neuroendocrine tumors using 64 Cu-DOTATATE: first-in-humans study. J Nucl Med 2012;53(8):1207-15. 32. Putzer D, Kroiss A, Waitz D, Gabriel M, Traub-Weidinger T, Uprimny C, et al. Somatostatin receptor PET in neuroendocrine tumours: (68)Ga-DOTA (0),Tyr (3)- octreotide versus (68)Ga-DOTA (0)-lanreotide. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013;40(3):364-72. 33. Ruf J, Schiefer J, Furth C, Kosiek O, Kropf S, Heuck F, et al. 68 Ga-DOTATOC PET/CT of neuroendocrine tumors: spotlight on the CT phases of a triple-phase protocol. J Nucl Med 2011;52(5):697-704. 34. Srirajaskanthan R, Kayani I, Quigley AM, Soh J, Caplin ME, Bomanji J. The role of 68 Ga-DOTATATE PET in patients with neuroendocrine tumors and negative or equivocal findings on 111 In-DTPA-octreotide scintigraphy. J Nucl Med 2010;51(6):875-82. 35. Versari A, Camellini L, Carlinfante G, Frasoldati A, Nicoli F, Grassi E, et al. Ga-68 DOTATOC PET, endoscopic ultrasonography, and multidetector CT in the diagnosis of duodenopancreatic neuroendocrine tumors: a single-centre retrospective study. Clin Nucl Med 2010;35(5):321-8. 36. Froeling V, Elgeti F, Maurer MH, Scheurig-Muenkler C, Beck A, Kroencke TJ, et al. Impact of Ga-68 DOTATOC PET/CT on the diagnosis and treatment of patients with multiple endocrine neoplasia. Ann Nucl Med 2012;26(9):738-43. 37. Schreiter NF, Nogami M, Steffen I, Pape UF, Hamm B, Brenner W, et al. Evaluation of the potential of PET-MRI fusion for detection of liver metastases in patients with neuroendocrine tumours. Eur Radiol 2012;22(2):458-67. 38. Rufini V, Calcagni ML, Baum RP. Imaging of neuroendocrine tumors. Semin Nucl Med 2006;36(3):228-47. 39. Lebtahi R, Cadiot G, Sarda L, Daou D, Faraggi M, Petegnief Y, et al. Clinical impact of somatostatin receptor scintigraphy in the management of patients with neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors. J Nucl Med 1997;38(6):853-8. 40. Gibril F, Reynolds JC, Doppman JL, Chen CC, Venzon DJ, Termanini B, et al. Somatostatin receptor scintigraphy: its sensitivity compared with that of other imaging methods in detecting primary and metastatic gastrinomas. A prospective study. Ann Intern Med 1996;125(1):26-34. 41. Chiti A, Fanti S, Savelli G, Romeo A, Bellanova B, Rodari M, et al. Comparison of somatostatin receptor imaging, computed tomography and ultrasound in the clinical
Somatostatinreceptor PET/CT sid 18 management of neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumours. Eur J Nucl Med 1998;25(10):1396-403. 42. Shi W, Johnston CF, Buchanan KD, Ferguson WR, Laird JD, Crothers JG, et al. Localization of neuroendocrine tumours with [111In] DTPA-octreotide scintigraphy (Octreoscan): a comparative study with CT and MR imaging. QJM 1998;91(4):295-301. 43. de Kerviler E, Cadiot G, Lebtahi R, Faraggi M, Le Guludec D, Mignon M. Somatostatin receptor scintigraphy in forty-eight patients with the Zollinger-Ellison syndrome. GRESZE: Groupe d'etude du Syndrome de Zollinger-Ellison. Eur J Nucl Med 1994;21(11):1191-7. 44. Termanini B, Gibril F, Reynolds JC, Doppman JL, Chen CC, Stewart CA, et al. Value of somatostatin receptor scintigraphy: a prospective study in gastrinoma of its effect on clinical management. Gastroenterology 1997;112(2):335-47. 45. Zimmer T, Stolzel U, Bader M, Koppenhagen K, Hamm B, Buhr H, et al. Endoscopic ultrasonography and somatostatin receptor scintigraphy in the preoperative localisation of insulinomas and gastrinomas. Gut 1996;39(4):562-8. 46. Cadiot G, Lebtahi R, Sarda L, Bonnaud G, Marmuse JP, Vissuzaine C, et al. Preoperative detection of duodenal gastrinomas and peripancreatic lymph nodes by somatostatin receptor scintigraphy. Groupe D'etude Du Syndrome De Zollinger- Ellison. Gastroenterology 1996;111(4):845-54. 47. Alexander HR, Fraker DL, Norton JA, Bartlett DL, Tio L, Benjamin SB, et al. Prospective study of somatostatin receptor scintigraphy and its effect on operative outcome in patients with Zollinger-Ellison syndrome. Ann Surg 1998;228(2):228-38. 48. Mariani G, Bruselli L, Kuwert T, Kim EE, Flotats A, Israel O, et al. A review on the clinical uses of SPECT/CT. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010;37(10):1959-85. 49. Lu SJ, Gnanasegaran G, Buscombe J, Navalkissoor S. Single photon emission computed tomography/computed tomography in the evaluation of neuroendocrine tumours: a review of the literature. Nucl Med Commun 2013;34(2):98-107. 50. Virgolini I, Ambrosini V, Bomanji JB, Baum RP, Fanti S, Gabriel M, et al. Procedure guidelines for PET/CT tumour imaging with 68Ga-DOTA-conjugated peptides: 68Ga- DOTA-TOC, 68Ga-DOTA-NOC, 68Ga-DOTA-TATE. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010;37(10):2004-10. 51. Naswa N, Sharma P, Nazar AH, Agarwal KK, Kumar R, Ammini AC, et al. Prospective evaluation of 68Ga-DOTA-NOC PET-CT in phaeochromocytoma and paraganglioma: Preliminary results from a single centre study. European Radiology 2012;22(3):710-9. 52. Ambrosini V, Tomassetti P, Castellucci P, Campana D, Montini G, Rubello D, et al. Comparison between 68 Ga-DOTA-NOC and 18 F-DOPA PET for the detection of gastro-entero-pancreatic and lung neuro-endocrine tumours. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008;35(8):1431-8. 53. Ambrosini V, Castellucci P, Rubello D, Nanni C, Musto A, Allegri V, et al. 68 Ga- DOTA-NOC: a new PET tracer for evaluating patients with bronchial carcinoid. Nucl Med Commun 2009;30(4):281-6. 54. Ambrosini V, Campana D, Nanni C, Cambioli S, Tomassetti P, Rubello D, et al. Is 68 Ga-DOTA-NOC PET/CT indicated in patients with clinical, biochemical or radiological suspicion of neuroendocrine tumour? Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012;39(8):1278-83. 55. Carreras C, Kulkarni HR, Baum RP. Rare Metastases Detected by 68 Ga-Somatostatin Receptor PET/CT in Patients with Neuroendocrine Tumors. Recent Results Cancer Res 2012;194:379-84.
Somatostatinreceptor PET/CT sid 19 56. Giesel FL, Kratochwil C, Mehndiratta A, Wulfert S, Moltz JH, Zechmann CM, et al. Comparison of neuroendocrine tumor detection and characterization using DOTATOC-PET in correlation with contrast enhanced CT and delayed contrast enhanced MRI. Eur J Radiol 2012;81(10):2820-5. 57. Kaemmerer D, Prasad V, Daffner W, Haugvik SP, Senftleben S, Baum RP, et al. Radioguided surgery in neuroendocrine tumors using Ga-68-labeled somatostatin analogs: a pilot study. Clin Nucl Med 2012;37(2):142-7. 58. Lapinska G, Bryszewska M, Fijolek-Warszewska A, Kozlowicz-Gudzinska I, Ochman P, Sackiewicz-Slaby A. The diagnostic role of 68 Ga-DOTATATE PET/CT in the detection of neuroendocrine tumours. Nuclear medicine review. Central & Eastern Europe 2011;14(1):16-20. 59. Li J, Luo G, Fu D, Jin C, Hao S, Yang F, et al. Preoperative diagnosis of nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumors. Med Oncol 2011;28(4):1027-31. 60. Maurice JB, Troke R, Win Z, Ramachandran R, Al-Nahhas A, Naji M, et al. A comparison of the performance of 68 Ga-DOTATATE PET/CT and 123 I-MIBG SPECT in the diagnosis and follow-up of phaeochromocytoma and paraganglioma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012;39(8):1266-70. 61. Moschilla G, Lenzo NP, Turner JH. Gallium-68 octreotate PET-CT imaging of neuroendocrine tumours: The western australian experience. Internal Medicine Journal 2012;42:27-8. 62. Naswa N, Sharma P, Kumar A, Soundararajan R, Kumar R, Malhotra A, et al. 68 Ga- DOTANOC PET/CT in patients with carcinoma of unknown primary of neuroendocrine origin. Clin Nucl Med 2012;37(3):245-51. 63. Poeppel TD, Binse I, Petersenn S, Lahner H, Schott M, Antoch G, et al. 68 Ga- DOTATOC versus 68 Ga-DOTATATE PET/CT in functional imaging of neuroendocrine tumors. J Nucl Med 2011;52(12):1864-70. 64. Poeppel TD, Binse I, Petersenn S, Lahner H, Schott M, Antoch G, et al. Differential uptake of 68 Ga-DOTATOC and 68 Ga-DOTATATE in PET/CT of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Recent Results Cancer Res 2012;194:353-71.
Somatostatinreceptor PET/CT sid 20 Appendix 1: AMSTAR-värdering av befintlig metaanalys 8 1. Was an a priori design provided? The research question and inclusion criteria should be established before the conduct of the review. 2. Was there duplicate study selection and data extraction? There should be at least two independent data extractors and a consensus procedure for disagreements should be in place. Comment: the consensus procedure was not described 3. Was a comprehensive literature search performed? At least two electronic sources should be searched. The report must include years and databases used (e.g. Central, EMBASE, and MEDLINE). Key words and/or MESH terms must be stated and where feasible the search strategy should be provided. All searches should be supplemented by consulting current contents, reviews, textbooks, specialized registers, or experts in the particular field of study, and by reviewing the references in the studies found. 4. Was the status of publication (i.e. grey literature) used as an inclusion criterion? The authors should state that they searched for reports regardless of their publication type. The authors should state whether or not they excluded any reports (from the systematic review), based on their publication status, language etc. 5. Was a list of studies (included and excluded) provided? A list of included and excluded studies should be provided. Comment: perhaps due to lack of space (journal paper) 6. Were the characteristics of the included studies provided? In an aggregated form such as a table, data from the original studies should be provided on the participants, interventions and outcomes. The ranges of characteristics in all the studies analyzed e.g. age, race, sex, relevant socioeconomic data, disease status, duration, severity, or other diseases should be reported. X Yes No Can t answer Not applicable X Yes No Can t answer Not applicable X Yes No Can t answer Not applicable X Yes No Can t answer Not applicable Yes X No Can t answer Not applicable X Yes No Can t answer Not applicable 7. Was the scientific quality of the included studies assessed and documented? A priori methods of assessment should be provided (e.g., for effectiveness studies if the author(s) chose to include only randomized, double-blind, placebo controlled studies, or allocation concealment as inclusion criteria); for other types of studies alternative items will be relevant. Comment: QUADAS X Yes No Can t answer Not applicable
Somatostatinreceptor PET/CT sid 21 8. Was the scientific quality of the included studies used appropriately in formulating conclusions? The results of the methodological rigor and scientific quality should be considered in the analysis and the conclusions of the review, and explicitly stated in formulating recommendations. 9. Were the methods used to combine the findings of studies appropriate? For the pooled results, a test should be done to ensure the studies were combinable, to assess their homogeneity (i.e. Chi-squared test for homogeneity, I²). If heterogeneity exists a random effects model should be used and/or the clinical appropriateness of combining should be taken into consideration (i.e. is it sensible to combine?). 10. Was the likelihood of publication bias assessed? An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (e.g., funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (e.g., Egger regression test). Comment: publication bias was discussed in the paper but not analysed in detail 11. Was the conflict of interest stated? Potential sources of support should be clearly acknowledged in both the systematic review and the included studies. X Yes No Can t answer Not applicable X Yes No Can t answer Not applicable Yes X No Can t answer Not applicable Yes X No Can t answer Not applicable
Somatostatinreceptor PET/CT sid 22 Appendix 2: Sökuttryck PubMed/MEDLINE ((PET) OR (positron emission tomography)) AND ((NET) OR (neuroendocrine)) Limits: date 2011-11-01 2012-12-31 EMBASE (('positron emission tomography'/exp) OR ('computer assisted emission tomography'/exp) OR (pet:ab,ti)) AND (('neuroendocrine tumor'/exp) OR (neuroendocrine:ab,ti)) Limits: date 2011-11-01 2012-12-31 ClinicalTrials.gov (neuroendocrine) AND (PET)
Somatostatinreceptor PET/CT sid 23 Appendix 3: Exkluderade studier efter läsning i fulltext Author Year Country Reason for exclusion Ambrosini 52 2008 Italy Replaced by later study from same group Ambrosini 53 2009 Italy Replaced by later study from same group Ambrosini 54 2012 Italy Replaced by later study from same group Carreras 55 2012 Germany Only metastases evaluated Froeling 36 2012 Germany Reporting only on lesion level Giesel 56 2012 Germany DOTA-PET used as reference method Kaemmerer 57 2012 Germany No evaluation of diagnostic quality Lapinska 58 2011 Poland Sensitivity and specificity can't be calculated Li 59 2011 China Wrong tracer (FDG) Maurice 60 2012 UK Wrong tumour types Moschilla 61 2012 Australia Conference abstract Naswa 62 2012 India Sensitivity and specificity can't be calculated Poeppel 63 2011 Germany No reference standard Poeppel 64 2012 Germany No reference standard; book chapter Schreiter 37 2012 Germany Reporting only on lesion level