Detta är ett svar från SBU:s Upplysningstjänst den 30 oktober 2012. SBU:s Upplysningstjänst svarar på avgränsade medicinska frågor. Svaret bygger inte på en systematisk litteraturöversikt, varför resultaten av litteratursökningen kan vara ofullständiga. Kvaliteten på ingående studier har inte bedömts. Detta svar har tagits fram av SBU:s kansli och har inte granskats av SBU:s råd eller nämnd. Rökning kan påverka nedbrytningen (metaboliseringen) av läkemedel Rökning kan påverka nedbrytningen och effekten av flera läkemedel såsom warfarin och teofyllin och det kan vara nödvändigt med olika dosrekommendationer för rökare och icke-rökare. Även vid rökstopp kan det vara nödvändigt med dosjusteringar. Dfgdfg Fråga: Påverkar rökning nedbrytningen (metaboliseringen) av läkemedel? Sammanfattning Upplysningstjänstens litteratursökning genererade totalt 1264 träffar. Av dessa lästes 22 artiklar i fulltext. En systematisk översikt hittades. I den systematiska översikten studerade författarna hur rökning påverkade förändringar i nedbrytningen av warfarin. Översikten baserade sig till större delen på tvärsnittsstudier. Informationen för vissa utfallsmått gick inte att sammanställa på grund av stora skillnader i bl a studiedesign. Författarnas slutsats var att rökning potentiellt kan ge en signifikant interaktion med warfarin genom att öka nedbrytningen. Mycket få systematiska översikter har publicerats för att kartlägga hur rökning påverkar nedbrytningen av läkemedel. Flera artiklar refererar till att rökning framförallt påverkar enzymet cytokrom P-450 1A2 (CYP1A2) som metaboliserar (bryter ned) flera läkemedel vilket kan leda till att effekten påverkas. Trots bristen på systematiska översikter om hur rökning påverkar metaboliseringen av läkemedel visar studier på att vid rökning och vid rökstopp kan det för vissa läkemedel vara nödvändigt att mäta blodkoncentrationer samt ändra dosering. 1 / 8
Bakgrund I tobaksrök finns det flera ämnen som kan förändra kapaciteten av kroppsegna enzym. Vid tobaksrökning ökar (induceras) framförallt kapaciteten av ett enzym i levern som heter CYP1A2 [1]. Enzymer metaboliserar läkemedel vilket kan leda till både aktivering och inaktivering av läkemedel. CYP1A2 metaboliserar framför allt läkemedel till inaktiva metaboliter. Snabbare metabolism leder till minskade koncentrationer av modersubstansen i blodet vilket så småningom leder till minskad effekt. Exempel på läkemedel som metaboliseras via CYP1A2 är koffein, klozapin, fluvoxamin, olanzapin, clopidogrel, erlotinib, warfarin och teofyllin [2-4] (se Tabell 2). Rökare kan behöva annan dosering av läkemedlen för att nå samma effekt som icke-rökare. Även omvänt gäller att rökarna, vid rökstopp, snabbt kan få ökade blodkoncentrationer med risk för biverkningar som följd. I en översikt av Gratziou från 2009 [5] kommer författaren fram till att patienter som försöker att sluta röka bör få sin dos av läkemedel som metaboliseras via CYP1A2 noggrant kontrollerade och dagliga dosjusteringar kan vara nödvändiga [3]. Värt att notera är att hos rökare kan vissa av de genetiska varianter av CYP1A2 som finns i befolkningen leda till ökad aktivering av t ex clopidogrel. Detta kallas för rökarparadoxen (smokers paradox) [6]. Den exakta mekanismen är dock inte fastställd. Avgränsningar Upplysningstjänsten har sökt efter artiklar från 2009 till och med 2012. Ytterligare referenser har inkluderats via referenser från inkluderade artiklar. Vi har endast inkluderat artiklar på engelska samt skandinaviska språk. Resultat Upplysningstjänstens litteratursökning genererade totalt 1264 träffar. Av dessa lästes 22 i fulltext. En systematisk översikt hittades. De artiklar som inte ingår i svaret uteslöts på grund av språk eller för att de inte var relevanta för frågeställningen. I den systematiska översikten studerade författarna hur rökning påverkar förändringar i elimineringen av warfarin. Exempel Koffein metaboliseras till största delen av CYP1A2 och hos rökare är koffeinintaget oftast större än hos dem som inte röker. Nedbrytningen av koffein kan vara dubbelt 2 / 8
så stor hos vanerökare (mer än tolv cigaretter per dag). Vid rökstopp kan detta leda till en överexponering av koffein och biverkningar kan uppstå. Vid rökstopp kan det därför vara bra att minska det totala koffeinintaget [7]. Teofyllin är ett läkemedel som till hög grad metaboliseras av CYP1A2. Olika dosrekommendationer finns för rökare (högre dos) och icke rökare. Även passiva rökare, som exempelvis barn, kan få ökad nedbrytning av teofyllin [8]. Rökning påverkar även hormonnivåer hos kvinnor som fått östrogenbehandling. Bjarnason och medförfattare fann att två timmar efter intaget av östrogen var blodkoncentrationerna av östrogen signifikant lägre hos rökare jämfört med ickerökare [9]. Cigarettrökning kan även via andra mekanismer än via CYP1A2-aktivitet förändra effekten av vissa läkemedel. Rökning kan t ex även uppreglera UDP - glucuronosyltransferas som via glukuronidkonjugering eliminerar oxazepam, mexiletin, propranolol och kodein [1]. Dessutom kan rökning leda till ökad eliminering av heparin. Det har föreslagits att den bakomliggande mekanismen är att hos rökare binder heparin mer till antitrombin III, som då leder till en ökad eliminering [1]. Rökning kan även leda till förändringar i farmakodynamiken, d v s vilken effekt läkemedlet åstadkommer i kroppen, och hur effekterna förändras med tiden[1]. Hos rökare kan effekten av exempelvis inhalerade kortikosteroider vara påverkad[3,10]. Det är osäkert vad som är den exakta bakomliggande mekanismen [10]. Systematiska översikter Nathisuwan och medförfattare [11] publicerade 2011 en översikt med syfte att utvärdera hur rökning påverkade warfarinmetabolismen. Totalt ingår det tretton studier i översikten. Tolv studier var tvärsnittsstudier och en studie var en experimentell studie. För utvärdering av vad rökning har för effekt på warfarinfarmakokinetiken ingick det tre studier. Två studier var tvärsnittsstudier och en studie var en experimentell studie. I den experimentella studien ingick det nio försökspersoner som var sin egen kontroll. Författarna kom fram till att det var för stora skillnader i studiedesign för att utföra en metaanalys. Åtta tvärsnittsstudier utvärderar hur rökning påverkar doseringen av warfarin. Författarna gör en metaanalys över hur dosering av warfarin skiljer sig mellan gruppen rökare och gruppen icke-rökare. I metaanalysen för procentuell skillnad i dos ingår det totalt 1783 patienter. Skillnader i absolut dos, uttryckt i mg warfarin, analyseras för totalt 544 patienter. 3 / 8
Två studier i översikten utvärderar även doseringen warfarin för icke-rökare, rökare och storrökare. Definitionen var för icke-rökare en person som aldrig rökt eller slutat minst ett år tidigare. Rökare var de personer som rökte upp till 20 cigaretter per dag och storrökare personer som rökte mer än 20 cigaretter per dag. Det gick inte att komma fram till några slutsatser för dosering av warfarin för de två rökgrupperna. Två tvärsnittsstudier utvärderade effekten av rökning på Internationellt Normaliserat Ratio (INR) 1. Informationen från de två studierna gick inte att sammanställa eftersom INR mätts på olika sätt. Totalt ingick det 350 patienter i den ena studien och 80 patienter i den andra studien. Tabell 1. Systematiska översikter Inkluderande studier Population Utfallsmått Nathisuwan (2011) [11] 12 tvärsnittsundersökningar och 1 studie experimentell studie Patienter som fått warfarin Förändringar i farmakokinetiken för warfarin. Skillnader för INR (Internationellt Normaliserat Ratio). Påverkan på warfarindosering (procent och i mg). Författarens slutsatser: Evidence suggests that smoking may potentially cause significant interaction with warfarin by increasing warfarin clearance, which leads to reduced warfarin effects. Close monitoring of warfarin therapy should be instituted when there is a change in smoking status of patients requiring warfarin therapy. Tabell 2. Exempel på läkemedelssubstanser som bryts ner av CYP1A2 Substans Referens amitriptylin [12] cinacalcet [13] clomipramine [12] clopidogrel [4,14] duloxetin [16] erlotinib [17] 1Mäter den tid det tar för blodet att koagulera och jämför den till ett genomsnittligt värde 4 / 8
flekainid [3] fluvoxamin [3,12] haloperidol [3,12] imipramine [12] klozapin (clozapine) [12,15] koffein (caffeine) [12] metadon [18] mexiletin [12] mirtazapin [19] naproxen [12] olanzapin [15,20] ondansetron [12] phenacetin [12] propranolol [12] riluzol [12] ropvakain [12] teofyllin [12,21] verapamil [12] warfarin [11] zolmitriptan [12] östrogen (estrogen och estradiol) [9,12] Projektgrupp Detta svar är sammanställt av Göran Bertilsson, Jessica Dagerhamn och Jan Liliemark vid SBU. Litteratursökning EMBASE & Medline via embase.com 10 oktober 2012 Search terms Population Items found 1. 'smoking'/exp smoking:ab,ti cigarette.ti,ab cigarettes:ab,ti 262 280 5 / 8
EMBASE & Medline via embase.com 10 oktober 2012 Intervention 2. 'bioavailability'/exp 'bioavailability':ab,ti 'pharmacokinetics'/exp 'pharmacokinetic':ab,ti pharmacokinetics:ab,ti pharmacodynamic:ab,ti pharmacodynamics:ab,ti 564342 Combined sets 3. #1 AND #2 4447 Limits 4. #3 AND (2009:py 2010:py 2011:py 2012:py) 1177 Final #4 1177 Cochrane 28 september 2012 Population Search terms 1. MeSH descriptor: [Smoking] explode all trees Smoking Items found 13 600 Intervention 2. MeSH descriptor: [Pharmacokinetics] explode all trees MeSH descriptor: [Biological Availability] explode all trees 9558 Combined sets 3. #1 AND #2 115 Final #3 115 RCT CRD 17 oktober Population Search terms 1. MeSH DESCRIPT Smoking EXPLODE ALL TREES smoking Items found 1034 Intervention 2. MeSH DESCRIPT Pharmacokinetics EXPLODE ALL TREES 176 6 / 8
CRD 17 oktober drug interaction MeSH DESCRIPT Metabolic Clearance Rate EXPLODE ALL TREES MeSH DESCRIPT Drug Interactions EXPLODE ALL TREES Combined sets 3. #1 AND #2 2 Final #3 2 Referenser 1. Zevin S, Benowitz NL. Drug interactions with tobacco smoking. An update. Clin Pharmacokinet 1999;36:425-38. 2. Hughes AN, O'Brien MER, Petty WJ, Chick JB, Rankin E, Wall PJ, et al. Overcoming CYP1A1/1A2 mediated induction of metabolism by escalating erlotinib dose in current smokers. Journal of Clinical Oncology 2009;27:1220-1226. 3. Kroon LA. Drug interactions with smoking. Am J Health Syst Pharm 2007;64:1917-21. 4. Ueno M, Ferreiro JL, Desai B, Tomasello SD, Tello-Montoliu A, Capodanno D, et al. Cigarette smoking is associated with a dose-response effect in clopidogrel-treated patients with diabetes mellitus and coronary artery disease: Results of a pharmacodynamic study. JACC: Cardiovascular Interventions 2012;5:293-300. 5. Gratziou C. Respiratory, cardiovascular and other physiological consequences of smoking cessation. Current Medical Research and Opinion 2009;25:535-545. 6. Park KW, Park JJ, Jeon KH, Kang SH, Oh IY, Yang HM, et al. Enhanced clopidogrel responsiveness in smokers: Smokers' paradox is dependent on cytochrome P450 CYP1A2 status. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2011;31:665-671. 7. Thorn CF, Aklillu E, McDonagh EM, Klein TE, Altman RB. PharmGKB summary: Caffeine pathway. Pharmacogenetics and Genomics 2012;22:389-395. 8. Mayo PR. Effect of passive smoking on theophylline clearance in children. Ther Drug Monit 2001;23:503-5. 9. Bjarnason NH, Jorgensen HL, Christiansen C. Acute and long-term estradiol kinetics in smoking postmenopausal women. Climacteric 2012;15:449-454. 10. Spears M, Cameron E, Chaudhuri R, Thomson NC. Challenges of treating asthma in people who smoke. Expert Review of Clinical Immunology 2010;6:257-268. 11. Nathisuwan S, Dilokthornsakul P, Chaiyakunapruk N, Morarai T, Yodting T, Piriyachananusorn N. Assessing evidence of interaction between smoking and warfarin: A systematic review and meta-analysis. Chest 2011;139:1130-1139. 12. Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. In. Indiana University School of Medicine, http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx.; 2007. 7 / 8
13. Padhi D, Harris R. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of cinacalcet hydrochloride. Clinical Pharmacokinetics 2009;48:303-311. 14. Gurbel PA, Nolin TD, Tantry US. Clopidogrel efficacy and cigarette smoking status. JAMA - Journal of the American Medical Association 2012;307:2495-2496. 15. Wenzel-Seifert K, Koestlbacher A, Haen E. Dose-dependent effects of cigarette smoking on serum concentrations of psychotropic drugs. Therapeutic Drug Monitoring 2011;33:481-482. 16. Knadler MP, Lobo E, Chappell J, Bergstrom R. Duloxetine: Clinical pharmacokinetics and drug interactions. Clinical Pharmacokinetics 2011;50:281-294. 17. Waller LL, Miller AA, Streer NP, Lovato JF, Petty WJ. Phase II study of dose-dense chemotherapy followed by dose-intense erlotinib for initial treatment of metastatic NSCLC. Journal of Clinical Oncology 2011;29. 18. Wahawisan J, Kolluru S, Nguyen T, Molina C, Speake J. Methadone toxicity due to smoking cessation-a case report on the drug-drug interaction involving cytochrome p450 isoenzyme 1a2. Annals of Pharmacotherapy 2011;45:34. 19. Lind AB, Reis M, Bengtsson F, Jonzier-Perey M, Powell Golay K, Ahlner J, et al. Steady-state concentrations of mirtazapine, N-desmethylmirtazapine, 8- hydroxymirtazapine and their enantiomers in relation to cytochrome P450 2D6 genotype, age and smoking behaviour. Clinical Pharmacokinetics 2009;48:63-70. 20. Citrome L, Stauffer VL, Chen L, Kinon BJ, Kurtz DL, Jacobson JG, et al. Olanzapine plasma concentrations after treatment with 10, 20, and 40 mg/d in patients with schizophrenia: An analysis of correlations with efficacy, weight gain, and prolactin concentration. Journal of Clinical Psychopharmacology 2009;29:278-283. 21. Charehsaz M, Gurbay A, Evvah Karakilic M, Sahin G. Theophylline: Adverse effects, poisoning and treatment approaches. Journal of Clinical and Analytical Medicine 2011;2:157-163. 8 / 8