Illamående vid högdos melfalan Lars Skagerlind Hematologiska sektionen, Cancercentrum Norrlands Universitetssjukhus, Umeå
Illamående Av patienter klassat som ett av de jobbigaste symptomen 25-50% of patients may delay or even refuse potentially curative treatment (Ritter et al 1998) Kan leda till flera allvarliga sidoeffekter Dehydrering Malnutrition Depression Dålig compliance Försämrad livskvalitet
PATOFYSIOLOGI Kräkreflex Förekommer hos de flesta djurarter En försvarsmekanism mot intag av giftiga ämnen Reflex som oftast föregås av en obehagskänsla: illamående Centrala nervsystemet Kräkcentra i förlängda märgen? Samordnande för styrningen av illamånde/kräkningar Nyare forskning Flera områden i i förlängda märgen interagerar och koordinerar kräkreflexen
PATOFYSIOLOGI Aktiveras av impulser från: Mag-tarmkanalen Neurotransmittorer stimuleras direkt i magtarmslenhinnan (mucosan) eller via blodet Svalget 5-HT Substans P Sinnesintryck (lukt/syn/smak) Associationer till obehagliga situationer Direkt kemisk påverkan på CNS
Orsaker till illamående/kräkning Cytostatikabehandling Utsöndring av olika neurotransmittorer (ffa serotonin) i magtarmkanalen Strålning (ffa TBI) Andra läkemedel NSAID, opioider, antibiotika, antidiabetika, antiepileptika Obstruktion av mag-tarmkanalen Ökat intrakraniellt tryck Hjärntumör eller metastaser Metabola förändringar
Orsaker till illamående och kräkningar Mucosit Total parenteral nutrition GvHD (Graft versus Host Disease)
CINV CINV Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting Cytostatikautlöst illamående/kräkningar Acute CINV Akut illamående (<24h) Delayed CINV Fördröjt illamående (>24h, upp till 6-7 dagar) Upp till 16 dagar? Anticipatoriskt illamående Betingat Sinnesintryck
CINV Akut fas med kräkning ger större risk för fördröjt illamående Dålig kontroll av akut CINV ger högre risk för fördröjt CINV God kontroll av akut CINV ökar chanserna till bättre kontroll i kommande behandlingscykler, dvs mindre anticipatoriskt illamående
Riskklassificering av cytostatika (iv) Högemetogent Cyklofosfamid (>1500 mg/m²) Carmustine Medelemetogent Cyklofosfamid (< 1500 mg/m²) Cytarabine (>1000 mg/m²) Carboplatine Idarubicin Azacitidine Doxorubicin Daunorubicin Lågemetogent Mitoxantrone Etoposide Methotrexate Cytarabine (<1000 mg/m²) Minimalt emetogent Vincristine Busulfan Fludarabine Melfalan?
Riskklassificering av patienten Kön Kvinna Ålder Äldre patienter mer känsliga för cytostatika Yngre patienter mer känsliga för strålning Alkoholintag Lägre incidens hos patienter med högre alkoholkonsumtion Åksjuka Graviditetsillamående Förväntning
Behandling genom tiderna 80-talet Cisplatinbehandling Complete control (dvs. inget CINV): 0% Antracyklinbehandling (AC) Complete control: 10% Metoclopramide (Primperan) börjar användas och förbättrar kontrollen något 90-talet Cisplatin och AC Complete control: ~50% (med högdos Metoclopramide i kombination med kortison) De första 5HT³-receptorantagonisterna (Granisetron/Ondansetron) börjar användas
Behandling genom tiderna 00-talet Cisplatin Complete control: 60% Antracykliner Complete control: 50% Behandling med 5HT³-antagonist + kortison Palonosetron (5HT³) kommer och visar på bättre kontroll av fördröjt CINV Den första NK 1-antagonisten (Aprepitant) kommer 10-talet Cisplatin Complete control: 85% AC Complete control: 75% Behandling med 5HT³-antagonist + NK 1-antagonist + kortison
Profylaktisk antiemetika 5HT³-receptorantagonist Ondansetron, Palonosetron (Aloxi), Tropisetron Binder till serotonin som frisläppts (ffa från magtarmkanalen) i samband med cytostatikabehandling Olika 5HT³-antagonister har olika bindningsgrad till serotonin Palonosetron binder på ett annat ställe på serotonin och har därför högre bindningsgrad Palonosetron är mer effektivt i prevention av både akut och fördröjt CINV Har dock inget att göra med Palonosetronets långa halveringstid
Profylaktisk antiemetika NK 1-receptorantagonist Aprepitant (Emend), Rolapitant Binder till substans P och neurokinin 1 Substans P och neurokinin är framförallt associerat med fördröjt CINV Aprepitant Kort halveringstid men hög bindning till NK 1-receptor
Profylaktisk antiemetika Kortison Oklar verkningsmekanism Inhibering av prostaglandinsyntesen i hypothalamus? Effektivt som singeldrog Potentierar effekten av annan antiemetika Effektivt mot akut och fördröjt CINV
MASCC guidelines Evidensbaserat Följsamhet till guidelines har visat på lägre incidens av CINV och kortare vårdtider Följsamheten är dock dålig! Uppskattad följsamhet: 50-70% Faktisk följsamhet: 29%
Omvårdnadsåtgärder vid illamående Hydrering Profylaktiskt och vid behov Undvika favoritmaten Lättare,neutral och kall mat Filmjölk, yoghurt, omelett, glass, kräm, soppa TPN Förbättrad matmiljö
Framtiden? Nya läkemedel Nya NK 1-antagonister Gabapentin Olanzapin (antipsykotiskt läkemedel) Blockerar multipla neurotransmittorer Provas som ersättning till Aprepitant Fungerar även vid genombrott av CINV
Framtiden? Studier Aptitlöshet Upplever patienten illamående men kallar det för något annat? Illamående och kräkningar Två skilda ting? Illamående är ett större problem än kräkningar Illamående som primary endpoint i studier En framtida utveckling av endpoints från minskning av illamående till complete response Behov av bättre mätmetoder för att mäta frekvens, intensitet och duration av illamående
Högdosbehandling av hematologiska patienter Behandling Aplasi Patienten är utan fungerande produktion av egna blodkroppar Benmärgsregeneration Återhämtning av blodvärden
Melfalan Alkylerare Per os Primärbehandling till äldre myelompatienter Intravenöst i högdos Som konditionering i samband med autolog stamcellstransplantation
Hematologen, Umeå 2008 Patienter med myelom Konditionering Melfalan 200 mg/m² (1h infusion) Antiemetika Dag -1 Ondansetron 8mg x2 Dag 0 Ondansetron 8 mg x2
2008: fråga till övriga transplantationscentra i Sverige Vad ger ni i för antiemetika i samband med konditionering? Vad ger ni vb efter konditionering? Finns det klara direktiv vad ni ska ge vb? Ger ni antiemetika förebyggande efter konditionering eller ger ni vb när patienten mår illa? Har ni en bra antiemetikastrategi?
Transplantationscentra i Sverige 2008 Vad ger ni i för antiemetika i samband med konditionering? Betapred och Navoban Endast ondansetron Ondansetron och Betapred, samt även Primperan Vad ger ni vb efter konditionering? Ondansetron och Primperan vb Vid behov ger vi Primperan hela vårdtiden Primperan, Temesta, Haldol, ondansetron. Innan gav vi mycket Esucos iv, men det är ju tyvärr borttaget nu. Efter konditionering blir patienten insatt på Temesta, Nozinan eller Zofran om det behövs. Vi undrar vad som hände med Esucos? Det tyckte vi var en bra behandling.
Transplantationscentra i Sverige 2008 Finns det klara direktiv vad ni ska ge vb? Ja, vi har generella ordinationer vi kan följa Vi har klara direktiv vad som ska ges vb Ja, enligt vår förteckning över generella ordinationer Ger ni antiemetika förebyggande efter konditionering eller ger ni vb när patienten mår illa? Efter konditioneringen ger vi antiemetika vb Efter konditionering ges ondansetron dagen efter Har ni en bra antiemetikastrategi? Vi tycker nog att vi har en bra strategi Ganska bra strategi, men tråkigt att preparat som Emend osv är så dyra Vi tycker nog att vi har en bra antiemetikastrategi
Hematologen, Umeå Journalgenomgång 2006-2008 Myelom Melfalan 200mg/m² Ondansetron 8mg x2 (dag -1 och dag 0) Start-stopp illamående Start-stopp kräkningar Maxgrad av illamående/kräkningar TPN-dagar Mucosit maxgrad + morfindagar Antiemetikabehandling
Resultat Mars 2006 mars 2008 Antal patienter: 50 26 män 24 kvinnor 57,5 år Vårddagar: 23 Antal dagar med kräkning: 6 Antal dagar med illamående: 21 Antal dagar med TPN: 15,5 32% börjar kräkas dag 0 68% börjar må illa dag 0
Antiemetika-profylax 2006-2016 2006-2008 Ondansetron 2009 Tillägg av: Betametason Metoklopramid (Primperan) 2012 Byte av 5HT3-receptorantagonist till: 2015 Tillägg av: Palonosetron (Aloxi) Aprepitant (Emend)
Förbättringsprojekt 2006-2016 2006-2008 50 patienter Män: 26 Kvinnor: 24 57,5 år 2012-2014 43 patienter Män: 34 Kvinnor: 9 61 år 2009-2011 48 patienter Män: 30 Kvinnor: 18 61 år 2015-2016 25 patienter Män: 21 Kvinnor: 4 63 år
Antal vårddagar (median) Antal vårddagar 25 23 21,5 20 18,5 16 15 10 5 0 2006-2008 2009-2011 2012-2014 2015-2016
Antal dagar med kräkning Antal dagar m kräkning 7 6 6 5 4 3 3 3 2 1 1 0 2006-2008 2009-2011 2012-2014 2015-2016
Antal dagar med illamående Antal dagar m illamående 25 21 20 18 15 12 10 10 5 0 2006-2008 2009-2011 2012-2014 2015-2016
Antal dagar med TPN Antal dagar m TPN 18 16 15,5 14 13,5 12 10 9 8 6 4 2 2 0 2006-2008 2009-2011 2012-2014 2015-2016
Startdag - kräkning % 70 Startdag kräkning 64 60 56 50 40 30 20 10 0 36 32 33 22 19 17 17 18 13 14 12 10 10 10 5 6 5 2 0 0 0 0 Inga kräkningar Dag 0 (Melfalan) Dag 1 (Tx) Dag 2 Dag 3 Dag 4 2006-2008 2009-2011 2012-2014 2015-2016
Startdag - illamående % 80 Startdag illamående 70 68 60 50 48 40 30 20 10 0 31 30 24 22 21 21 19 15 15 16 12 12 8 8 8 6 4 4 2 2 2 2 Inget illamående Dag 0 (Melfalan) Dag 1 (Tx) Dag 2 Dag 3 Dag 4 2006-2008 2009-2011 2012-2014 2015-2016
Maxgrad kräkning % Maxgrad kräkning 60 52 50 44 40 30 20 17 19 36 20 35 40 38 26 20 18 2006-2008 2009-2011 2012-2014 2015-2016 10 10 10 12 4 0 0 1 2 3 Grad 0 Ingen kräkning. 1 1 kräkning inom 24h. 2 2-5 kräkepisoder inom 24h. 3 >5 kräkepisoder inom 24h. 4 Livshotande tillstånd.
Maxgrad illamående % Maxgrad illamående 80 70 67 60 54 50 40 30 33 36 44 44 34 2006-2008 2009-2011 2012-2014 2015-2016 20 10 2 6 2 8 10 10 17 21 12 0 0 1 2 3 Grad 0 Inget illamående. 1 Aptitförlust. Lätt illamående. Ingen påverkan på ADL. 2 Minskat oralt näringsintag. Ingen signifikant påverkan på ADL. 3 Kan inte ta något per os. Signifikant påverkan på ADL. 4 Livshotande tillstånd.
Maxgrad mucosit Maxgrad Mucosit 70 64 60 50 40 30 20 10 18 31 29 14 15 20 16 26 19 27 30 27 22 8 8 12 8 2 4 0 0 1 2 3 4 2006-2008 2009-2011 2012-2014 2015-2016
2017 Byte från palonosetron och aprepitant till kombinationstablett med palonosetron och netupitant