Praktisk epidemiologi per korrespondens Innehållsförteckning Sida Bakgrund 4 Prevalens och incidens 6 Sensitivitet och specificitet 7 Patientfall A 8 Patientfall B 9 Absolut och relativ risk 10 Patientfall C 11 Patientfall D 12
Bakgrund Målsättning med detta brev är ett försök, att med hjälp av penna, papper, kalkylator och enkla formler, belysa viktiga vardagsfrågor i vardagsarbetet för allmänläkaren: - Är min diagnos riktig? - Kan jag lita på provsvaret? - Skall just denna patient behandlas? - Vilka risker innebär utebliven behandling? - Vilka risker innebär behandlingen? - Vilket är nyttan med behandling för den enskilda patienten? - Vilken är skillnaden mellan olika behandlingsalternativ? Enkla, väl kända matematiska beräkningar kan vara till hjälp när vi skall rekommendera en viss behandling eller inte. Varje patient är unik och vi vet att individuella beslut måste fattas i varje enskilt fall. I många fall kan grundläggande epidemiologiska fakta vara till nytta i den enskilda beslutssituationen. Numer har riskbedömning och riskhantering blivit kunskapsområden inom allmänmedicinen som är väsentliga i en alltmer komplicerad vardagssjukvård. Gamla välkända begrepp som kliniska metoders sensitivitet och specificitet har kompletterats med absolut och relativ riskbedömning. NNT, number needed to treat är ett nytt sätt att beskriva möjligheter och begränsningar av givna medicinska behandlingar. Adjunkt Viola Birgersdotter-Andersson (52 år) har remitterats till allmänläkarmottagningen från skolans företagshälsovård. Upprepade blodtrycksmätningar har visat BT mellan 155-165 och 95-100 med ett genomsnittsvärde för de senaste sex mätningarna på 163/98. Hon är i övrigt frisk men röker tio cigaretter/dag. Fasteblodsocker 5,2 mmol/l, Cholesterol 4,9 mmol/ l, LDL 3,1 mmol/l, längd 163 cm, vikt 53 kg. Fråga: Har patienten hypertoni? Är diagnosen att lita på? Om korrekt diagnos skall hon behandlas? Slakteribiträdet Kent Unterspeck (21 år) kommer till mottagningen med ett halsprov, Streptocult, som visar signifikant växt av hemolyserande b-streptokocker. Prover är taget genom Hälsovårdsnämndens försorg i en kampanj för att göra traktens slakterier mer hygieniska efter förra årets matförgiftning på ålderdomshemmet. (Visserligen var det vanligt virus gastroenterit 4 Praktisk epidemiologi
som spred sig snabbt, men Hälsoskyddsnämnden vill ändå kontrollera att inte sådana där farliga streptokocker finns på slakteriet). Fråga: Har Kent U en halsinfektion orsakad av streptokocker? Skall Kent U behandlas i så fall med vad? Vice VD Alarik von Sprängs (41 år) har efter en trötthetsepisod blivit föremål för diverse provtagning hos företagshälsovården. Han remitteras till dig för utredning och eventuell behandling. Alla prover hos FH var ua, men blodcholesterol visade 8,1 mmol/l, BT 135/75. Upprepat test med noggrann fasta före provtagning visade cholesterol 8,3 mmol/l varav LDL fraktionen var 5,4 mmol/l, övriga prover inkl TSH är var än en gång ua. Alarik är vältränad, normalviktig, ordförande i den lokala orienteringsklubben, röker inte men hade en farbror som dog i HI 63 år gammal. Fråga: Skall vi föreslå Alarik behandling? Vilken behandling? Diet eller något statinpreparat? F.d. kallskänkan Sigrid Callander (76) som nyligen flyttat till seniorboendet Gullvivebacken, har vid en blodtryckskontroll hos sin nya familjeläkare blivit diagnostiserad med ett förmaksflimmer. Efter tre misslyckade elkonverteringar på lasarettet uppstår frågan om framtida behandling. Sigrid som inte haft några allvarliga sjukdomar tidigare har en måttlig blodtrycksstegring, som är välkontrollerad (150/90) med behandling Salures.K 1x1). Hon är i övrigt hjärtkärlfrisk, sedvanliga prover, inklusive fasteblodsocker är ua. Fråga: Skall Sigrid C ha blodförtunning? Rekommenderar du antikoagulantia (Waran) eller ASA (Trombyl) eller avstår du från behandling? Praktisk epidemiologi 5
Prevalens och incidens Prevalens, antalet individer i en population med sjukdom d.v.s. de som är sjuka vid en viss tidpunkt, oftast uttryckt som procent av hela populationen. Incidens, de som insjuknar under viss tidsperiod. Oftast talar man om årsincidents, de som insjuknar under året. I de flesta rapporter är incidens liktydig med årsincidents. Inga undersökningar eller prover är helt tillförlitliga, alla är behäftade med felaktiga svar i större eller mindre omfattning, det finns inget 100 % kliniskt test! Kliniska metoder och provers tillförlitlighet brukar beskrivas i termer som sensitivitet (känslighet) och specificitet (säkerhet). 6 Praktisk epidemiologi
Sensitivitet och specificitet Sensitiviteten mäter metodens förmåga att identifiera de sjuka bland dem som testas. Om sensitiviteten är låg kommer antalet patienter som är sjuka, men som metoden missar att identifiera = de falskt negativa, att bli många. Om metoden har en sensitivitet på 95 % kommer fem av 100 sjuka att missas, var 20:e sjuk patient får i detta fall ett falskt negativt resultat av testen. Motsvarande resonemang gäller för metodens specificitet (säkerhet). Denna beteckning beskriver metodens förmåga att indentifiera friska bland de som testas. Låg specificitet leder till att friska individer klassas som sjuka = falskt positiva. Har metoden en specificitet på 95 % kommer fem av 100 friska individer att klassas som sjuka fast de i verkligheten är friska d.v.s. de blir falskt positiva. Andelen sjuka (prevalensen) bland de testade kommer givetvis att ha stor betydelse för testmetodens utfall. Är många sjuka av dem som testas ökar risken för att sjuka skall klassas som falskt negativa och motsatsen gäller om många testade är friska antalet falskt positiva ökar. De flesta kliniska tester och prov som vi använder har sensitivitet och specificitet mellan 80 % och 99 %. Eftersom allmänmedicinen ofta arbetar med låga prevalenstal bland de patienter som konsulterar oss har metoders specificitet en särskilt stor betydelse för våra resultat. Exempel 1 Sensitiviteten och specificiteten beräknas med hjälp av den kända fyrfältstabellen (som vi ju alla kommer ihåg från kursen i socialmedicin!). På Y- axeln redovisas testets resultat, där positivt markerar att ett specifikt fynd, (t. ex. positivt för hemoglobin i urin), och X-axeln beskriver sjukdomsförekomst. Sjuk Frisk Positiv A B Negativ C D A = Alla sjuka med positiva test - ( sant positiva ) B = Alla friska med positiva test - ( falskt positiva ) C= Alla sjuka med negativa test - ( falskt negativa ) D = Alla friska med negativa test - ( sant negativa ) Praktisk epidemiologi 7
A Sensitivitet = A + C D Specificitet = B + D PATIENTFALL A: Adjunkt Viola Birgersdotter-Andersson Forskning har visat att vanlig standard normalbred blodtrycksmanchett 12 x 35 cm, använd inom rekommenderat armomfång 22-31 cm, (d.v.s vanlig manschett på vanlig arm), har en visad specificitet på 78 % och en förmodad sensitivitet på 95 % (2). Låt oss använda dessa siffror för kalkylen. Prevalensen högt blodtryck i en normal vuxenpopulation 40-75 år i primärvården kan uppskattas till 10 %. Detta leder till följande kalkyl: Låt oss, för att underlätta beräkningarna, räkna med 1 000 individer i åldern 40-75 år, vilket är en vanlig storlek på denna åldersgrupp vid en medelstor svensk allmänläkarmottagning. Prevalensen är 10 % d.v.s. 100 av 1 000 är sjuka d.v.s. A + C = 100; och 900 är friska B+D=900 Sensitiviteten är 95 %; 95 av de 100 sjuka klassa som sjuka. Detta ger A = 95 (sant sjuka) och C = 5 (falskt negativa). Specificiteten för den vanliga manschetten är 78 % vilket betyder att 78 % av de friska (900 stycken) blir frisk förklarade (sant friska), medan 22 % blir falskt positiva d.v.s. D = 702 respektive B = 198. Tabellen blir: Patientfall nr 1: Viola Birgersdotter-Andersson Beräkning av utfall för standardmanschett på normalt armomfång (n=1 000). Sjuk definieras som diastoliskt tryck >95 mm Hg. Positiv Negativ Sjuk Frisk 1 000 8 Praktisk epidemiologi
PATIENTFALL B: Slakteribiträdet Kent Unterspeck Streptocult är ett riktigt bra test eftersom det har sensitivitet 98 % och specificitet 95 %. Med dessa utgångspunkter och vetskapen om att streptokockprevalensen i en vuxen svensk population är cirka 2 % i icke endemisk tid kan en kalkyl göras, med teoretiskt 1 000 testade, för att bedöma sannolikheten för att Kent är sjuk eller ej. Frågan är om Kents positiva test är förenligt med sann växt av hemolyserande b-streptokocker eller och om det är ett falskt positivt test? Kalkylen blir sålunda: (Tips gör denna kalkyl på blädderblock tillsammans, alla bör nu ha fattat varför och hur vi beräknar och gruppen kan gemensamt snabbt få fram svaren) Positiv Negativ Sjuk Frisk 1 000 Praktisk epidemiologi 9
Absolut och relativ risk Inför beslutet att rekommendera en patient behandling, ofta läkemedel, måste vi besinna nytta och kostnad för patienten och samhället. Patientnyttan är givetvis lindrade symptom, bättre funktioner och förhoppningsvis bot. Kostnaden för patienten är inte i Sverige i första hand relaterad till den egna ekonomin utan fastmer till biverkningar och onödiga uppoffringar och lidande. Samhällskostnaderna är såväl direkta, t. ex. läkemedelssubventioner som indirekta d.v.s. ökade eller minskade sjukvårdskostnader. Modern marknandsföring av läkemedel och en stor del av det senaste årens forskning inom cardiovaskulära, kvinno- och cancersjukdomar bygger på utvärdering av olika behandlingsmetoders relativa risker. Den vetenskapliga metoden är epidemiologin som studerar grupper av individer med olika sjukdomar, riskfaktorer etc. Vi känner igen marknadsföringen; 55 % minskning av risken för collumfraktur med [...] 31 % minskning av hjärtinfarktrisken med [...] 28 % mindre risk att dö i bröstcancer med [...] 68 % reduktion av risken för att få en stroke med [...]. Dessa budskap låter ju övertygande, men är de relevanta för våra patienter? Hur många kommer att ha direkt nytta av behandlingen och hur många skadas av biverkningar, falska diagnoser och onödig sjukdomsstämpling och vilka kostnader uppstår för individ och samhälle? Ett stort problem med ovan beskrivna marknadsföring är att den endast beskriver en konsekvens av given behandling, nämligen vad som sker för dem i en population som får sjukdomen i fråga, d.v.s. de beskriver den relativa riskreduktionen. Numer behandlas stora grupper patienter med s.k. riskfaktorer för sjukdomar som endast en liten andel i gruppen kommer att utveckla. De allra flesta med cardiovaskulära, cancer- eller frakturrisker kommer inte att utveckla dessa sjukdomar oavsett om de behandlas eller ej. Riskberäkning som inkluderar även de som inte insjuknar i en population, grupp beskrivs med termen absolut risk d.v.s. risken att överhuvudtaget insjukna eller dö i en viss sjukdom. Ett exempel på dessa olika räknesätt kan hämtas ur den aktuella sekundära preventiva studien 4S-studien. Den studerade vad som hände om patienter med genomgången hjärtinfarkt eller etablerad angina pectoris behandlades med Simvastin (Zocord) 20 mg per dag eller med placebo. I den grupp som fick placebo dog eller insjuknade 73 patienter av 1 000 det första året jämfört med 51 patienter i den behandlade gruppen. (Studien pågick i 5,4 år, de har presenterade siffrorna är genomsnittstal per år, för att underlätta jämförbarheten mellan olika studier). Den relativa risken att insjukna i hjärtinfarkt eller att dö under året var 10 Praktisk epidemiologi
sålunda 30 % lägre i den grupp som fick Simvastin (51/73 = 30 %). Den absoluta risken att insjukna eller dö under året minskade med 2,1 % (7,3 % 5,1 % = 2,1 %). Det betyder att 94,9 % av alla behandlade inte hade någon nytta av behandlingen under året. Definitioner: Absolut risk = Studerar sjukdom och död i hela populationen. Beskriver risken för den enskilde att drabbas av sjukdom eller död. Exempel: den absoluta risken att dö i bröstcancer är för en svensk kvinna 7 %, eftersom 7 % svenska kvinnor dör av bröstcancer. Den årliga absoluta risken att dö i trafiken är 0,00015 % eftersom var cirka var 15 000 svensk dör i trafiken varje år (cirka 600 dödsfall i en befolkning på knappt 9 miljoner). Relativ risk = Studerar sjukdom och död hos dem som drabbas. Relativ risk beskriver skillnaden mellan två eller flera grupper som behandlas olika. Denna skillnad uttrycks sedan som procent. Exempel: Den relativa risken att få parotit minskar med 85 % efter vaccination, eftersom andelen seropositiva efter vaccination är 85 %. Vidare minskar den relativa risken med 50 % om endast en av 100 dör i behandlingsgruppen jämfört med två av 100 i placebogruppen, i en klinisk studie. PATIENTFALL C: Vice VD Alarik von Sprängs Underlag för att bedöma Alariks blodfettsrubbning och dess eventuella behandling kan hämtas från den moderna hyperlipedemi-litteraturen, den primär prevention s.k. WOSCOP-studien (3). Denna studie studerade 6 595 män, tidigare friska, upphittade på hälsokontroll med totalcholesterol >6,5 mm/l. Av dessa män behandlades 3 302 med pravastin 20 mg dagligen (Pravachol) i 5,4 år och 3 128 fick placebo. Studien är randomiserad, blind och placebokontrollerad. Skillnaden efter 5,4 år var att 15,8/1 000 dog i kranskärlssjukdom i kontrollgruppen och 11,4/1 000 i behandlingsgruppen (p = 0,13) vidare fann man 62/1 000 och 43/1 000 ej dödliga hjärtinfarkter i respektive grupp (p<0,001). Detta innebär en relativ riskreduktion för död och icke fatal hjärtinfarkt på 31 %. Samtidigt kan vi beräkna den absoluta risken för dessa män att, under försökstiden, dö eller få hjärtinfarkt. Den blir 1,7 % respektive 6,5 % i kontrollgruppen och 1,2 % respektive 4,6 % i studiegruppen som fick pravastin 20 mg per dag. Omräknat på årsrisk (studien pågick i 5,4 år) blir den 0,3; 1,3 resp. 0,2; 0,9. Vi konstaterar att den absoluta årliga risk reduktionen var 0,1 % för att dö samt 0,4 % att få en icke dödlig hjärtinfarkt. Praktisk epidemiologi 11
Tabell Beräknat/1 000 män, fem år enligt WOSCOP-studien Behandling Friska Hjärtinfarkt Död Placebo 916 62 16 Pravastin 943 42 11 Relativ riskreduktion (5 år) - 31 % - 31 % Absolut riskreduktion (5 år) - 2 % - 0,5 % PATIENTFALL D: F.d. Kallskänkan Sigrid Callander Förmaksflimmer och risken för emboli och stroke har uppmärksammats de senaste åren. Eftersom konverteringsförsöken misslyckats för Sigrid finns en ökad risk för stroke och flera behandlingsalternativ är aktuella. Fördelar, risker och biverkningar måste beaktas. Antikoagulantiabehandling med Waran har studerats i åtskilliga randomiserade placebokontrollerade studier ensamt eller i kombination med ASA (acetylsalicylsyra). Jämfört med placebobehandling minskar den relativa årsrisken att få en stroke med ca 60-70 % om patienten får Waranbehandling och PK-värdet hålls mellan 15 och 25 enh. ASA-behandling ger sämre resultat med en relativ riskminskning på ca 25 % (4). Skillnaden mellan dessa behandlingar är välkänd d.v.s. Waran kan ha svåra blödningsbiverkningar med en risk på 1-2 % att patienten drabbas av en cerebral hämorragi, ofta med dödlig utgång. ASA ger också blödningsbiverkan med av lindrigare art och ytterst sällan cerebral hämorragi. Övningsexempel Beräkna den absoluta årliga risken att få en stroke hos en patient med okomplicerat förmaksflimmer samt beräkna och värdera skillnaden mellan ASA och Waran. Incidens (årlig) av stroke hos okompl. förmaksflimmer 5 %. Relativ riskreduktion vid Waranbehandling (PK 15-25) = 66 %. Relativ riskreduktion ASA 75 mgx1 = 25 % Resultat av förebyggande behandling, n = 100 individer, tid = 1 år. 12 Praktisk epidemiologi
Effekt med Waran; behandlingsintervall PK = 15-25 enh. utan stroke med stroke med hemorragia ------------------------------------------ Summa 100 st Effekt med ASA behandling n = 100 individer, tid = 1 år utan stroke med stroke ------------------------------------------ Summa 100 st Effekt utan behandling utan stroke med stroke ------------------------------------------ Summa 100 st Facit: Resultat av förebyggande behandling, n = 100 individer, tid = 1 år. Effekt med Waran; behandlingsintervall PK = 15-25 enh. utan stroke 97 st med stroke 2 st med hemorragia 1 st ------------------------------------------ Summa 100 st Effekt med ASA behandling n = 100 individer, tid = 1 år utan stroke 96 st med stroke 4 st ------------------------------------------ Summa 100 st Effekt utan behandling utan stroke 95 st med stroke 5 st ------------------------------------------ Summa 100 st Praktisk epidemiologi 13
Kuriosainformation till den som vill ha lite annorlunda stöd för tankar och beslut om vetenskapliga studier och allmänläkarvardagen har givits av: James McCormick, professor emeritus, Family and Community Medicine, Trinity College, Dublin, Irland har skrivit och sagt många tänkvärda saker. Vid ett seminarium på Kvartersakuten i Stockholm 1988 sade han följande angående moderna epidemiologiska forskning. Om någon säger att en sjukdom har en mulitfaktoriell genes så betyder det att vederbörande inte vet orsaken. Resultatet av studier som krävt tusentals deltagare och många års observationstid saknar relevans för våra patienter i allmänmedicinen. Effekten av sådana behandlingar är så små att de inte märks i vardagspraktiken. Relevanta riskminskningar vid behandling av lågprevalenta sjukdomar är i allmänhet ointressanta för de enskilda patienterna. Tydliga behandlingseffekter i små studier på vanliga sjukdomar är oerhört väsentliga och bör uppmärksammas. 14 Praktisk epidemiologi