Gen-miljökorrelationer, epigenetik och vår förståelse av orsakerna till psykisk ohälsa Niklas Långström Professor i barn- och ungdomspsykiatri, Uppsala Universitet Gästprofessor psykiatrisk epidemiologi, Karolinska institutet Korrelation, confounding, kausalitet (orsak-verkan)? 1
Korrelation, confounding, kausalitet (orsak-verkan)? Ouppmätt/oobserverad återstående (familjär) confounding (genetisk eller miljömässig) Uppmätta möjliga confounders (störfaktorer)/mediatorer: Socio-demografisk stratifiering (SEI) Föräldrars/vårdnadshavares sårbarhet/styrkor Barnets personlighet (emotionell stabilitet, social förmåga/kompetens) Kognitiv förmåga etc Risk (eller skydds-) faktor Psykisk ohälsa Exempel: Gnällighet som spädbarn och antisocialitet i tonåren Prospektiv kohortstudie följde barn till nationellt representativt urval av kvinnor i USA (n = 9237 vid 4-9 år och n = 7034 vid 14-17 år) Bland alla deltagare förutspådde gnällighet/vara krävande (fussiness) vid 0-2 år antisocialitet svagt men signifikant, samtidigt som man kontrollerade för ett brett spektrum av uppmätta barnoch familje-störfaktorer Men, när syskon som skilde sig åt i gnällighet jämfördes, försvann gnällighet som riskfaktor för antisocialitet vid 14-17 år Antyder sambandet mellan spädbarns gnällighet och framtida antisocialitet främst förklaras av sk familjär confounding, miljö/genetiska influenser som delas av familjemedlemmar. Inte av en miljömässig medierad effekt av gnälligheten som sådan Goodnight et al. Genetic and environmental contributions to associations between infant fussy temperament and antisocial behavior in childhood and adolescence. Behavior Genetics, 2017 2
Korrelation, confounding, kausalitet (orsak-verkan)? Ouppmätt/oobserverad återstående (familjär) confounding (genetisk eller miljömässig) Uppmätta möjliga confounders (störfaktorer)/mediatorer: Socio-demografisk stratifiering (SEI) Föräldrars/vårdnadshavares sårbarhet/styrkor Barnets personlighet (emotionell stabilitet, social förmåga/kompetens) Kognitiv förmåga etc Risk (eller skydds-) faktor Psykisk ohälsa Validerade forskningsfynd Genetik 1. Alla psykologiska egenskaper (traits) står under betydande genetisk påverkan 2. Inga egenskaper (traits) är 100% ärftliga 3. Ärftligheten orsakas av många (tiotals till hundratals) enskilda genvarianter, vardera med liten effekt 4. Fenotypiska korrelationer mellan olika psykologiska egenskaper medieras i betydande utsträckning av genetik Bonus: Genetiska orsaker betyder inte att man inte skulle kunna behandla genom miljön (ex. med välunderbyggd psykoterapi, läkemedel) Ur Plomin R, DeFries JC, Knopik VS, Neiderhiser JM. Top 10 replicated findings from behavioral genetics. Perspectives on Psychological Science, 2016:11;3-23. 3
Exempel: Olika psykiska störningar delar genetisk grundfaktor (pleiotropa gener) Nationell studie av alla vuxna i Sverige (n = 3 475 112) med 1+ psykiska störningar Registerbaserade ICD-diagnoser schizofreni, schizoaffektiv sjukdom, bipolär sjukdom, depression, ångest, ADHD, alkoholmissbruk och drogmissbruk. Hur ofta deltagarnas hel- eller halvsyskon också blivit diagnosticerade i samma eller någon annan av dessa störningar à generell risk som delades av tillstånden Mönstren i samtidig förekomst mellan hel- och halvsyskon visade relativ betydelse av genetiska/miljömässiga orsaker till samförekomsten Generell genetisk faktor påverkade alla störningar och svarade för mellan 10% (ADHD) och 36% (drogmissbruk) av förekomsten av dessa Pettersson E., Larsson, H., & Lichtenstein, P. Common psychiatric disorders share the same genetic origin: a multivariate sibling study of the Swedish population. Molecular Psychiatry, 2016;21:717-721. Validerade forskningsfynd Miljö 5. Miljö är allt som inte är DNA-hårdvara 6. De flesta mått på miljö står under betydande genetisk påverkan (ex. SES, trauma, utbildning) 7. De flesta samband mellan mått på miljö och psykologiska egenskaper medieras i betydande utsträckning av genetik 8. De flesta miljöeffekter som säkerställts delas inte av barn som växer upp i samma familj (dvs. de är unika miljöeffekter) Ur Plomin R., DeFries J. C., Knopik V. S., Neiderhiser J. M. Top 10 replicated findings from behavioral genetics. Perspectives on Psychological Science, 2016: 11; 3 23.. 4
Genmiljökorrelationer Confounding: Gen-miljökorrelationer (rge) hot mot korrekta slutsatser om verkliga orsaksfaktorer till psykisk ohälsa I Passiv gen-miljökorrelation: Sambandet mellan genotyp barn ärver från föräldrar och miljön där hen vuxit upp Föräldrar skapar uppväxt/hemmiljö påverkad av egna ärftliga egenskaper. Samtidigt vidarebefordrar biologiska föräldrar genetiskt material till sina barn När barns genotyp påverkar beteendemässiga/kognitiva utfall kan detta felaktigt tolkas som korrelation (eller tom orsakssamband) mellan miljöfaktorer och utfall Exempel: föräldrar med egen historia av antisocialt beteende (måttligt ärftligt) har förhöjd risk utsätta barn för försummelse/övergrepp. Utöver det oacceptabla i all försummelse/övergrepp av barn à markör för genetisk risk som föräldrar överför till sina barn Snarare än nödvändigtvis kausal riskfaktor för barns utagerandeproblem 5
Confounding: Gen-miljökorrelationer (rge) hot mot korrekta slutsatser om verkliga orsaksfaktorer till psykisk ohälsa II Evokativ (eller reaktiv) gen-miljökorrelation: Personers (ärftliga) beteende à specifika svarsmönster i miljön/omgivningen Exempel: samband mellan avvisande föräldrar och barns utagerandeproblem kan (utan att barnet är ansvarigt ) bero på barnets genetisk betingade svårigheter Snarare än ett orsakssamband mellan föräldrarnas attityd/förmågor à barnets utagerande. Aktiv gen-miljökorrelation: Individer har genetisk betingad dragning till välja/välja bort specifika miljöexponeringar. Exempel: Sensationssökande individer kan självvalt söka upp andra sociala miljöer, som kriminella kamrater, än blyga och tillbakadragna. Exempel evokativ rge: Ungdomars gener påverkar föräldrarnas (negativa) föräldraskap Svensk-amerikansk studie använde statistisk modellering för att särskilja typer av rge bakom mellan negativt föräldraskap och ungas (11-22 år) utagerandeproblem Svenskt urval med ingående data på 909 tvillingföräldrar och deras tonåringar och USA-baserat urval av 405 tonåriga syskon och deras föräldrar Resultaten antyder att evokativ rge, inte passiv rge eller direkt miljöpåverkan av negativt föräldraskap på ungdomars utagerande, förklarar länken mellan föräldrars negativitet och ungas utagerandeproblem Marceau K, Horwitz BN, Narusyte J, Ganiban JM, Spotts EL, Reiss D, Neiderhiser JM. Gene-environment correlation underlying the association between parental negativity and adolescent externalizing problems. Child Development, 2013; 84:2031-2046. 6
Confounding: Gen-miljökorrelationer (rge) hot mot korrekta slutsatser om verkliga orsaksfaktorer till psykisk ohälsa II Evokativ (eller reaktiv) gen-miljökorrelation: Personers (ärftliga) beteende à specifika svarsmönster i miljön/omgivningen Exempel: samband mellan avvisande föräldrar och barns utagerandeproblem kan (utan att barnet är ansvarigt ) bero på barnets genetisk betingade svårigheter Snarare än ett orsakssamband mellan föräldrarnas attityd/förmågor à barnets utagerande. Aktiv gen-miljökorrelation: Individer har genetisk betingad dragning till välja/välja bort specifika miljöexponeringar. Exempel: Sensationssökande individer kan självvalt söka upp andra sociala miljöer, som kriminella kamrater, än blyga och tillbakadragna. Exempel aktiv rge: Kriminella kamrater orsakar inte ungas kriminalitet Tvillingdata från National Longitudinal Study of Adolescent Health i USA användes för att undersöka kausala effekter av kamraters brottslighet på självrapporterad brottslighet. Samtidigt som man kontrollerade för aktiv genmiljökorrelation (rge) Totalt 456-524 tvåäggs- och 286-350 enäggstvillingar Kamrateffekten inte längre kvar när genetisk confounding (aktiv rge) kontrolleras i inom tvillingpar-jämförelse Resultaten stöder selektionsförklaring, inte socialisering / inlärningsteori TenEyck M. & Barnes JC. Examining the impact of peer group selection on self-reported delinquency: A consideration of active gene-environment correlation. Criminal Justice and Behavior, 2015; 42: 741-762. 7
Epigenetik Epigenetik Det för närvarande trendiga svaret på varje fråga som du inte vet svaret på? Smith GD Mekanism Tillfälliga modifieringar av DNAt:s uttryck Kan kvarstå en eller två generationer men inte permanent medföra evolutionär förändring Effekter I experiment med gnagare, däggdjur med kort livslängd och kontrollerat liv (alltså inte bara observeras som hos människor), kan inlärda beteenden som rädsla eller stress överföras till barn och barnbarn Representerar förmodligen darwinistisk anpassning där djur förbereder avkomman för stress som kan kvarstå i någon generation Inte visat säkert hos människa 8
Epigenetik Nyhetsvärde Trots hype och sensationalism inget nytt paradigm De riktigt kraftfulla epigenetiska förändringsmekanismerna kodas för i DNA: Transkriptionsfaktorer, proteiner som fäster på specifika ställen på DNA för att slå på och av gener, och reglerande RNA-molekyler, mirna Resultaten anses spännande men komplexa och förvirrande, kräver ingående, uppföljande vetenskapliga undersökningar Epigenetik motsäger inte Darwins evolutionslära. Kommer inte innebära "miljöns" seger över "biologi / genetik och tungt vetenskapligt underbyggda evolutionära principer samt kvantitativ och molekylär genetik Referenser Coyne J, 2015 Juengst, Fishman, McGowan, & Settersten, 2014 Moffitt & Beckley, 2015 Coyne J, professor i evolution, whyevolutionistrue.com https://www.theguardian.com/science/2015/jul/19/epigenetics-dna--darwin-adam-rutherford. 9
Hughes V. Epigenetics: The sins of the father. The roots of inheritance may extend beyond the genome, but the mechanisms remain a puzzle. Nature 2016; 507. Tack för att ni lyssnade! niklas.langstrom@neuro.uu.se 10