Vem är jag? 59 år, gift med Maria sedan 30 år Hematologi sedan 1985 Ordförande SFH 2012-2014 Sekreterare Nordiska MPN gruppen 2001-2011, ordförande 2011-2014 Medlem av EHA:s working party MPN Medlem i nybildat europeiskt forskningsnätverk om MPN Fritid; konst och landet 1
Jävsdeklaration Konsultuppdrag sista 5 åren (alla MPN) Novartis (3 vetenskapliga möten) ruxolitinib Shire (1 vetenskapligt möte) anagrelid
Disposition Föreläsning 1 normal blodbildning vad orsakar PCV och ET? symptom, komplikationer långsiktig prognos OBS mycket god för merparten av alla patienter med PCV och ET tid för frågor Föreläsning 2 - behandling venesectio och salicylsyra principer för övrig behandling olika läkemedelsval tid för frågor 3
Om vi börjar räkna nu...
300 miljarder nya röda blodkroppar/dag
du har just bildat 20 miljoner röda blodkroppar, 2 miljoner/sekund
Normal blodbildning 9
Vid PCV är erytroblaster överkänsliga för stimulering med hormoner (sk cytokiner; erytropoetin, G-CSF, trombopoetin) Normala celler Kulturmedium + Epo P Vera Kulturmedium utan Epo
Hur uppstår denna okontrollerade blodbildning? 11
Vid MPN rubbningar i gas/broms systemen JAK2 Calretikulin mpl 12
JAK2 V617F mutation hos ~ 96 % vid PCV, 60 % vid ET och PMF
Calretikulin- och mpl-mutationer Förekommer ej vid PCV Medför ökade tillväxtsignaler via mpl = receptorn för trombopoetin (stimulerar bildning av blodplättar) Ingen skillnad i prognos för JAK2 eller CALR muterad ET
Frekvens av JAK2, CALR, och MPL mutationer vid PCV, ET och MF Jyoti Nangalia, and Tony R. Green Hematology 2014;2014:287-296 2014 by American Society of Hematology
Heuck describes PMF and Vaquez PV William Dameshek uses the term myeloproliferative Bergamo trial of hydroxycarbamide in ET Description of JAK2V617K Approval of ruxolitinib for PV PVSG trials report CALR PVSG studies with hydroxycarbamide, busulfan, pipobroman venesection, chlorambucil, 32P are reported RIC allosct for Myelofibrosis reported Description of CALR mutations 1879 1930 1951 1978 1980s 1990s 2005 2012 2016 Blood volume suggest PCV target 0.45 ECLAP study aspirin in PV PT-1 study hydroxycarbamide vs anagrelide in ET Hemorrhagic thrombocythemia or ET, Epstein & Goedel ET PVSG starts PVSG studies initiated and first diagnostic criteria First use of Interferon (Linkesch) and anagrelide (Silverstein) Trials with JAK inhibitors begin CYTOPV study confirms target PCV Approval of ruxolitinib for MF
Var kan du hitta bra information? www.mpn.voiceorg.uk Blodcancerförbundet Filmer om PCV och ET 17
PCV, ET och PMF är definitionsmässigt cancersjukdomar Klassas som detta av WHO pga ursprung i mutation = genskador Kommer aldrig att bete sig som klassisk cancer Ger inte dottertumörer 18
Två svenska MPN register (nr 1) Registrering av alla cancersjukdomar obligatorisk enligt svensk lag Blodcancerregistet; AML 1997, lymfom 2000, CML 2002, alla övriga sedan 2007 Anmäls av patolog och hematolog Kliniska data > 95 % of alla fall Publikationslista http://www.sfhem.se/vetenskapligapublikationer-blodcancerregistret
Diagnoser per år helt stabilt, ingen ökning 2008 n=413 2009 n=487 2010 n=517 2011 n=469 2012 n=494 Nya fall ET 2.3/100,000 invånare PV 2/100,000 invånare dvs ca 200 av varje/år
Ålder vid insjuknande Procent 20 40 60 0.1 2.4 20.0 58.0 19.5 0.7 7.2 22.7 49.5 19.8 0.0 3.7 12.5 63.2 20.6 0.4 4.2 18.9 48.3 28.3 0 Polycytemia Vera Essentiell trombocytemi Myelofibros Myeloproliferativ sjukdom <20år 20-39 40-59 60-79år >=80år
Varför uppkommer MPN? Ålder, 10 % av alla i befolkningen > 70 år har små JAK2 muterade kloner merparen blir dock aldrig sjuka Inga identifierade miljö- eller livsfaktorer undantag upparbetningsanläggningar Pennsylvania Liten riskökning om man har inflammationssjukdom (RA, Crohn mm, Kristinsson et al Haematologica 2010) 22
Varför uppkommer MPN? Ingen ökad risk hos 1,4 miljoner blodgivare (Edgren et al Transfusion 2016) Viss genetisk bakgrund ovanliga hos afroamerikaner och asiater starkt ökad risk bland Ashkenazi-judiska befolkniningen 50 % av alla patienter har JAK2 46:1 23
Två Svenska MPN register (nr 2) Register av patientfall från 1973 och framåt Insamlat från gamla cancerregistret och från journalgenomgångar på alla universitetssjukhus och många mindre sjukhus ~11.500 patienter Kan undersöka förändringar över tid
Increased risks of polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myelofibrosis among 24,577 first-degree relatives of 11,039 patients with myeloproliferative neoplasms in Sweden Landgren O, Goldin LR, Kristinsson SY, Helgadottir EA, Samuelsson J, Björkholm M. Blood 2008;112:2199-204
Patienter och metod MPN patienter n=11,039 1 :a grads släktingar n=24,577 Cancer Register Matchade kontroller 1 :a grads släktingar n=43,550 n=99,542
Dameshek hade fel MPDs: it's all in the family Jerry L. Spivak Blood, 2008; 112, 2173 I en avgörande epidemiologisk studie beskriver Landgren och kollegor att förstagradssläktingar till 11039 svenska MPN patienter har 5 gånger ökad risk att utveckla en MPN OBS detta betyder 5 ggr ökad risk att under livet utveckla en sjukdom som är mycket ovanlig! Reell risk mycket liten - Ingen anledning att testa släktingar
PCV och ET - klinisk bild Merparten söker inte pga symptom, upptäcks vid blodprovskontroll Blodpropp via diagnos Stickningar fingrar/tår Yrsel, huvudvärk Klåda vid dusch För PCV även rödbrusigt ansikte
Kärlkomplikation före MPN-diagnos (när som helst tidigare i livet) 1.3% 1.7% 3.8% 28.2% 65.0% Inga komplikationer Hemorragiska Uppgift saknas Tromboemboliska Tromboemboliska och hemorragiska
Kärlkomplikation före diagnos (Khadija Abdulkarim et al Eur J Haematol 2017, in press) Noggrann journalgenomgång av alla patienter i MPN registret från Göteborg, Kungälv, Uddevalla och Södersjukhuset Av dessa 702 patienter hade 35 % haft en komplikation 61 % av dessa inom 2 år från MPN diagnos Om du ej haft blodpropp innan diagnos skall din behandling medföra att risken ej är större än hos jämnåriga 30
Blödning vid MPN ASH 2016, Maria Creignou Stockholm
Blödning vid MPN Creignou et al ASH 2016 Den största risken vid/straxt efter diagnos Gäller alla typer av MPN, PMF högst risk Lokalisation; muskulatur, öron/näsa, postoperativt, mag/tarm, urinvägar Gäller alla åldrar av patienter, högst för patienter upp till 50 års ålder 33
Orsaker till ökad blödningsrisk Debutsymptom Höga trombocyter? Värden ej kända i denna studie ASA behandling? Annan antikoagulantia? 34
Livskvalitet vid MPN 35
Symptom hos 1179 MPN Patienter 100% 80% 60% ET (n=304) PV (n=405) MMM (n=456) 40% 20% 0% Weight Loss Bone Pain Night Sweats Pruritus Fatigue Mesa et. al. Cancer 2007;109:68-76
Livskvalitet hos svenska patienter Johansson et al Leuk Lymphoma 2012, Abelsson et al Leuk lymphoma 2013 Högre ålder korrelerar med trötthet, tidig mättnadskänsla, koncentrationssvårigheter, yrsel, sömnproblem Blodvärden, sjukdomsduration och behandling korrelerade ej med någon del av MPN-SAF Manliga MPN patienter angav större sexuella problem och mer viktförlust jämför med kvinnliga patienter Annan större studie (Geyer et al Haemtologica 2017) visar att kvinnliga patienter generellt har större problem Vid diagnos har svenska patienter med PCV störst påverkan av livskvalitet 3 årsstudie pågår
MPN patienters symptombörda och livskvalitet: Signifikant sämre än kontroller (Andersson LA et al Am J Hematol 2016)
Patienter utan MPN tycks ha lika mycket symptom som MPN patienter (Andreasson opublicerade data)
Trötthet som medicinskt problem - svårvärderat Mycket vanligt vid olika tillstånd/sjukdomar Inflammatorisk sjukdom klart kopplad till trötthet (White et al Brain Behav immun 2016) Kronisk snuva kopplad till trötthet (Erskine et al Clin Otolaryngol 2016) Ökad trötthet vid KOL, kronisk ryggvärk, reumatism, depression (Cella et al J Clin Epidemiol 2016) Ökad trötthet vid skiftarbete ( Elliot et al Int J Envieron Res Public Health 2016 Vanligare hos kvinnor i befolkningen (J Korean Med Sci 2015) 40
Hur är den långsiktiga prognosen för PV och ET patienter? 60 talet i Danmark förväntad överlevnad vid PCV 18 månader (Chiewetz & Thiede 1964) Mycket stora framsteg sedan dess Normal överlevnad vid ET, ringa sänkt vid PCV De allra flesta patienter kommer inte att drabbas av allvarlig komplikation Patienter dör med sin sjukdom, inte av den 41
42
Patterns of survival among patients with myeloproliferative neoplasms diagnosed in Sweden 1973-2008 Hultcrantz M, Kristinsson SY, Andersson TM-L, Derolf ÅR, Landgren O, Eloranta S, Dickman PW, Björkholm M Journal of Clinical Oncology, 2012;30(24):2995-3001
Relativ överlevnad (RSR) RSR = Överlevnad hos patienter Förväntad överlevnad hos den jämförbara befolkningen Data hämtade ur MPN registret och ur befolkningsregistret RSR 1 innebär normal förväntad överlevnad Hur går det då för MPN patienter? 44
Relativ överlevnad för olika MPN diagnoser diagnosticerade 2001-2008 45
Överlevnad vid ET ej skild från befolkningen Barbui et al JCO 2012 46
Betydelsen av korrekt MPN diagnos ET mot tidig myelofibros (Barbui et al JCO 2011) Risk för leukemi 10 och 15 år efter diagnos 0.7 % och 2.1 % vid ET 5.8 % och11.7 % vid tidig PMF 10- and 15-års överlevnad 89 % och 80 % vid ET = den förväntade i befolkningen 76 % och 59 % vid tidig PMF
Leukemirisk vid PCV OBS äldre studier innan interferon (ruxolitinib?) Många äldre behandlingar Risken ca 10 % efter 15-20 år (Tefferi et al Leukemia 2013) Lägre i svensk studie Endast 5 % av alla akuta leukemier i svenska registret föregås av någon typ av MPN, de flesta i så fall PMF (Nilsson C opublicerade data) 48
Treatment-related risk factors for transformation to acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes in myeloproliferative neoplasms Björkholm M, Derolf AR, Hultcrantz M, Kristinsson SY, Ekstrand C, Goldin LR, Andreasson B, Birgegård G, Linder O, Malm C, Markevärn B, Nilsson L, Samuelsson J, Granath F, Landgren O. Journal of Clinical Oncology 2011;29(17):2410-5
Patienter och metoder 11,039 MPN patienter diagnosticerade mellan 1958-2005 Patienter som utvecklade AML/MDS identifierades från Cancerregistret Detaljerad information samlades in om behandling (typ, kumulativ dos, hur länge) Risken att utveckla leukemi låg 2,5 % 50
Fall kontroll studie Fall, n (%) 162 (100) Kontroller, n (%) 242 (100) Kvinnor 67 (41) 101 (42) PV 110 (68) 176 (73) ET 26 (16) 39 (16) PMF 15 (9) 23 (9) MPN-U 11 (7) 4 (2) Fall: MPN patienter som har utvecklat AML/MDS Kontroller: MPN patienter som inte har utvecklat AML/MDS 51
Risk för AML/MDS transformation i relation till behandling Behandling Fall Kontroller Antal % Antal % Ingen behandling 41 25 78 32 Alkylerare 12 7 29 12 P 32 39 24 59 24 Hydroxyrea 34 21 50 21 Alk + P 32 19 12 13 5 Alk + HU 5 3 4 2 HU + P 32 10 6 9 4 Alk + P 32 + HU 2 1 0 0 Alk=alkylerare (Myleran, Leukeran), P 32 =radioaktivt fosfor, HU=hydroxyurea 52
Kumulativa doser of radioaktivt forsfor (P 32 ) och alkylerare och risk för AML/MDS Medel Dos OR 95% CI P 32 (MBq) 0 1.0 Referens 1-499 1.5 0.6-3.3 500-999 1.1 0.5-2.2 1,000 4.6 2.1-9.8 Alkylerande 0 1.0 Referens medel (g) 0.1-0.49 1.1 0.5-2.3 0.5-0.99 1.7 0.6-5.0 1.00 3.4 1.1-10.6 53
Kumulativa doser av hydroxyurea och risk för AML/MDS Medel Dos OR 95% CI HU (g) 0 1.0 Referens 1-499 1.5 0.6-2.4 500-999 1.4 0.6-3.4 1,000 1.3 0.5-3.3 Trend test p=0.320 54
Förekomst av andra tumörer vid MPN sjukdomar efter diagnos (Anna Ravn Landtblom et al JCO, submitted) 9379 patienter och 35682 kontroller 50 % ökad risk för att utveckla annan cancer Fr a basaliom/skivepitelcancer hud, njure, lunga, lymfom Ingen ökning av vanliga tumörtyper prostata, bröst, grovtarm OBS de flesta av er kommer EJ att få en annan cancer Om du får nya symptom som ej förklaras av din MPN sjukdom sök läkare och gå till botten med dem 55
Malin Hultcrantz 56 24 maj 2013
Nu är det tid för frågor!