Psykiatri PSYKIATRI ADHD atomoxetin Se Bakgrundsmetylfenidat materialet Alkoholberoende Återfallsförebyggande akamprosat Campral medel disulfiram Antabus naltrexon Naltrexon Vitaflo Vitamintillskott folsyra Folacin vitamin B-komplex + vitamin C Oralovite Bipolär sjukdom litium Lithionit 75+ valproinsyra Ergenyl Retard 75+ olanzapin 1) Olanzapin* ) 75+ quetiapin Seroquel 75+ Depression Vuxna sertralin 1) Sertralin* ) mirtazapin 1) Mirtazapin* ) fluoxetin 1) Fluoxetin* ) Psykotiska symtom/schizofreni Peroral behandling risperidon 1) Risperidon* ) Sömnstörning Vuxna zopiklon 1) Zopiklon* ) Vid missbruk propiomazin Propavan 75+ alimemazin Theralen Tillfällig ångest alimemazin Theralen oxazepam 1) Sobril 75+ Ångestsyndrom (inkl. tvångssyndrom) sertralin 1) Sertralin* ) Om inte annat anges ovan gäller samma rekommendation för vuxna, barn och ungdom. Se även Äldre särskilda behandlingsrekommendationer. 1) * ) 75+ Se sid 4. 75+ 75+ 75+ 172 Allmänt om vuxna kontra barn/ungdom Rekommendationerna är i första hand framtagna för vuxna patienter. För andra grupper som barn, ungdom och äldre finns det ofta mycket begränsad vetenskaplig dokumentation och därför måste de i allmänhet byggas på vuxenrekommendationer. Vi har fortlöpande i texten bakat in rekommendationer för barn och ungdom med vuxna. Där det finns läkemedel som är godkända för åldersgruppen har dessa oftast angetts som förstahandsval. Psykofarmakabehandling av barn och ungdom bör normalt skötas av barn- och ungdomspsykiatrin. Hjärnan hos barn/ungdom är inte fullt utmognad, vilket kan betyda att läkemedlen inte har samma effekt som hos vuxna. Man vet inte heller vad det ger för påverkan av hjärnans struktur och funktion om man under dess utveckling står på läkemedel som påverkar CNS. Dessutom är barn i mycket högre grad än vuxna beroende av omgivningsfaktorer
för sin psykiska hälsa, vilket hänger samman med att barn i mycket liten utsträckning själva kan påverka sin omgivning, som sin familj, skola och vilka kamrater som finns tillgängliga. Det är därför svårare att diagnostisera psykiatriska syndrom hos barn och ungdom där successiv mognad och psykosociala förhållanden hela tiden interagerar med eventuella iakttagbara sjukdomsprocesser. Läkemedel bör användas restriktivt och alltid som ett stöd för annan behandling. Vid svårare tillstånd kan dock läkemedel vara en förutsättning för att annan behandling skall ha effekt. Till barn/ungdom användes huvudsakligen samma typer av preparat som till vuxna. Yngre är ofta mera biverkningskänsliga än vuxna samtidigt som de ibland kan kräva högre doser per kg kroppsvikt då de kan ha effektivare nedbrytning av läkemedel. Inom varje indikationsområde finns en särskild underrubrik för barn och ungdom, både på listan och i bakgrundsdokumentationen. Kapitlet om neuropsykiatriska tillstånd innehåller fylliga beskrivningar av gängse läkemedelsbehandling av sjukdomar som vanligen börjar i barn- och ungdomsåldrarna men sedan oftast fortsätter när vuxenåldern inträder. Alkoholberoende Behandling abstinens Vuxna Bensodiazepiner (oxazepam, diazepam med flera) hjälper mot bland annat svettning, darrning och hjärtklappning. De hjälper också till att förebygga kramper och delirium tremens. Bensodiazepiner påverkar hjärnan delvis på samma sätt som alkohol och måste därför användas mycket försiktigt och under kontrollerade former. Risken är annars stor att man hamnar i ännu ett beroende. En expertgenomgång 2010 av Läkemedelsverket har visat att bensodiazepiner är bäst vetenskapligt dokumenterade vid abstinensbehandling. Ett annat medel som är väl beprövat och vanligt använt men sämre dokumenterat är klometiazol (Heminevrin), ett beroendeframkallande, lugnande och sömngivande läkemedel. Båda preparatgrupperna bör förbehållas abstinensbehandling (populärt kallat avgiftning) under mycket kontrollerade former, vanligen i slutenvård. Har man ett system med van personal och välfungerande utdelningsrutiner kan avgiftning med beroendeframkallande medel även förekomma i öppenvård. I öppenvårdsavgiftningar används i första hand icke-beroendeframkallande ångestdämpande medel som alimemazin (Theralen), hydroxizin (Atarax) och som sömnmedel propiomazin (Propavan) alternativt zopiklon under kortare tid. Vanligaste krampprofylax mot abstinensepilepsi är preparat innehållande karbamazepin. Användningen av dessa preparat är sedan länge etablerad men liksom klometiazol är de i realiteten svagt vetenskapligt dokumenterade. Vitamintillskott i abstinensbehandling Som vitaminpreparat i öppenvård rekommenderar terapigruppen för peroral behandling Oralovite, ett multivitaminpreparat (B-komplex + vitamin C) med högt innehåll av tiamin men utan folsyra och B12. Behandlingen bör fortgå i lägre doser även efter avslutad akut abstinens (veckor månader). Det är välkänt att dålig nutri- 173
174 tion som följer av långvarigt alkoholmissbruk ofta är förenad med folsyrabrist varför peroralt folsyratillskott med tablett Folacin under två veckor är att rekommendera. Brist på vitamin B12 utvecklas kliniskt med stor fördröjning p g a kroppens normalt stora depåer men vid det långvariga nutritionsdeficit och komprometterade organfunktioner som följer av långvarigt missbruk menar man kliniskt att även B12-tillskott kan bli aktuellt i vissa fall. I abstinensbehandling i slutenvård används vid långvarigt missbruksåterfall ofta parenteral B-vitaminberedning som Neurobion (B1, B6, B12). Tillförsel av vitamin B1 är viktigt vid misstänkt Wernicke-encephalopati där symtomatologin beror på akut tiaminbrist. Tidigare Betabion (med innehåll av enbart B1), som även kunde ges intravenöst, avregistrerades under 2011 och godkänd ersättning finns ej i Sverige. Är det absolut obligat med intravenös tillförsel (t ex vid uttalad trombocytopeni och vid stark misstanke på Wernicke-encephalopati då enbart stora mängder B1 bör tillföras) måste numera licensberedning (ansökan göres via Läkemedelsverket, 2 veckors leveranstid) finnas tillgängligt på förhand. Ungdom Ungdomar har mycket sällan hunnit missbruka så länge att de utvecklar delirium eller svåra abstinenssymtom. Därför räcker det i allmänhet med att använda ickeberoendeframkallande ångestdämpande medel som alimemazin (Theralen), hydroxizin (Atarax) och som sömnmedel propiomazin (Propavan) alternativt zopiklon under kortare tid. Sällan behövs krampprofylax eller vitamintillskott. Återfallsförebyggande behandling Vuxna och ungdom Disulfiram (Antabus) har fortfarande sin plats inom behandlingen av alkoholberoende även om det mesta av den vetenskapliga dokumentationen är av äldre datum. Preparatet är dock kliniskt mycket väl beprövat. Antabus får aldrig ges utan patientens vetskap. Patienten bör noga informeras om verkningsmekanismen och riskerna vid samtidig alkoholkonsumtion. Behandling fungerar bäst om patienten hämtar medicin hos vårdgivare eller någon utomstående. Den kan påbörjas redan under abstinensen så snart nollpromillenivå nåtts. I underhållsbehandling är doseringen av Antabus individuell, i normalfallet räcker det med intag två gånger per vecka i doseringen 200-400 mg vid varje tillfälle. Enskilda patienter kan behöva högre och tätare dosering. Akamprosat (Campral) kan i kombination med andra behandlingsåtgärder (även icke-medikamentella åtgärder) minska risken för återfall i alkoholberoende. Ett annat medel som också påverkar sug och merbegär efter alkohol hos alkoholberoende individer är naltrexon (Naltrexon Vitaflo), en opioidantagonist. Medlen fungerar bäst om de kombineras med strukturerade motiverande och stödjande psykosociala åtgärder, men kan fungera även med enklare, mera begränsade stöd- och motivationsinsatser tillgängliga i primärvården. Det är möjligt att kombinera medlen och behandling förutsätter ej heller total avhållsamhet från alkoholbruk.
Det föreligger fortfarande en betydande omotiverad underanvändning av förebyggande medel mot alkoholberoende i klinisk praxis. Preparaten kan och bör förskrivas inom alla specialiteter där alkoholberoende förekommer, i praktiken de allra flesta, och behöver ej förbehållas psykiatrin eller primärvården. Förväntade behandlingseffekter vid god compliance är helt jämförbara med andra medicinska behandlingar. En workshop i Läkemedelsverkets regi om läkemedelsbehandling vid alkoholberoende finns sammanfattad på verkets hemsida samt utgiven i skrift 2007 (se referenslistan). Kvalitetsmåltal Ökad användning av förebyggande medel mot alkoholberoende (Antabus, Campral, Naltrexon). Dessa läkemedel kan och bör förskrivas inom alla specialiteter där alkoholberoende patienter förekommer. Opiatberoende Vuxna Som underhållsbehandling vid långvarigt opiatberoende används buprenorfin (Subutex/Buprenotex, Suboxone), en partiell opioidagonist, eller metadon, en full opioidagonist. Suboxone är ett kombinationsläkemedel av buprenorfin och naloxon (en opioidantagonist) avsett att användas på samma sätt som Subutex men förhindrar genom sin beredningsform felaktigt intravenöst missbruk av buprenorfin. I buprenorfinbehandling föredras därför Suboxone såvitt ej patienten är gravid eller är dokumenterat allergisk mot preparatet eller citrustillsatsen i medlet. Från 2005-01-01 får endast psykiatrispecialister anslutna till en sjukvårdsinrättning som är särskilt inrättad för beroendevård förskriva buprenorfin och metadon för läkemedelsassisterad behandling vid opiatberoende (SOSF 2009:27). Läkemedelsverket har efter en hearing 2009 om metadonbehandling kommit fram till att dygnsdoser över 100 mg bör EKG-monitoreras eftersom metadon kan ge påverkan på QT-tid. Endast undantagsvis bör dygnsdoser överskridande 150 mg tilllämpas. Vid avgiftning från opiatberoende används i uttrappningen i första hand buprenorfin med eventuell komplettering med annan symtomatisk behandling mot abstinenssymtom. Ungdom har endast i undantagsfall utvecklat ett sådant tungt beroende att underhållsbehandling kan bli aktuell. Om det bedöms indicerat till person under 18 år måste, enligt nu gällande regler, dispens sökas hos Socialstyrelsen. 175
Depression Målsättningen med depressionsbehandling ska vara fullt tillfrisknande från depressionssymtom (s k remission) med återvunnen arbetsförmåga och social funktion. Efter uppnådd symtomfrihet under läkemedelsbehandling är den rekommenderade behandlingstiden minst 6 månader för att minska risken för återfall. Återfallsrisken reduceras ytterligare om behandlingstiden förlängs till 12 månader. För patienter med upprepade depressioner bör underhållsbehandling utan bortre tidsgräns övervägas. Tidigt insatt behandling reducerar perioden med depressionssymtom. För den enskilde patienten kan man på förhand inte peka ut vilket läkemedel som kommer att ge bäst effekt. Upprepade kliniska undersökningar har visat att det är mycket vanligt med någon form av terapisvikt i en förstagångsbehandling med antidepressiva. Det är således vanligt att man måste pröva flera olika läkemedelsalternativ efter varandra för att uppnå tillfredsställande effekt. En stor amerikansk studie (STAR*D) har visat att man, för att uppnå tillfrisknande (remission), i många fall måste byta flera gånger mellan olika preparatgrupper för att uppnå optimal effekt hos den enskilde patienten. Därför är det mycket viktigt att vara bekant med flera olika medikamentella alternativ och hur man väljer mellan dessa för att uppnå bästa kliniska effekt och kostnadseffektivitet. Utöver sedvanliga kliniska iakttagelser vid intervju och globala skattningar är det rekommendabelt att regelmässigt, även i primärvården, använda enkla skattningsskalor som t ex MADRS, vilken finns i datoriserad form och som självskattningsskala. Detta fångar upp förändringar/förbättringar som patienten själv inte märkt och stödjer förskrivaren i beslut om initiering av terapi och terapiförändringar som ofta kan vara svåra vid psykisk sjukdom där mera objektiva kvantitativa effektmått saknas. Detta gäller generellt inom alla diagnosområden som berörs i denna bakgrundstext. Effekten av antidepressiv terapi sätter in gradvis och det är sällan motiverat att byta regim med tätare intervall än fyra veckor. Endast mycket besvärande biverkningar eller en kliniskt tillspetsad situation (suicidalitet, svåra kanske psykotiska symtom) motiverar sådana akuta ändringar i behandlingsregimen. I ett sådant läge blir inläggning och eventuellt ECT (elektrokonvulsiv terapi) alternativ som måste övervägas i akutläget. Läkemedel för depression hos barn och ungdom har betydligt mindre evidens än för vuxna. Det kan ha att göra med att bl a serotoninsystemet inte är fullt utvecklat hos barn. Man ser i studier dessutom en stor effekt av placebobehandling. Måttlig depression som ej svarat på psykoterapi/psykosociala interventioner kan behandlas med läkemedel, likaså svårare depressioner med psykotiska symtom och i detta fall bör behandling med läkemedel ges initialt som förstahandsval. 176
Läkemedel rekommenderade förstahandsalternativ Vuxna Sertralin Förstahandsmedlet vid farmakologisk depressionsbehandling är en selektiv serotoninåterupptagshämmare (SSRI) i generisk form. På listan rekommenderas inom SSRI-gruppen sertralin i generisk form. Till SSRI-gruppen hör också fluoxetin, paroxetin, fluvoxamin, citalopram och escitalopram. Escitalopram (Cipralex) är betydligt dyrare eftersom de endast säljs som originalpreparat. Detsamma gäller fluvoxamin (Fevarin) som efter en genomgång av TLV därtill uteslutits ur läkemedelsförmånen. Terapigruppen har i sin förstahandsrekommendation vid depression valt att enbart rekommendera generiskt sertralin. Citalopram Citalopram har tidigare sedan länge varit det etablerade förstahandsvalet men sertralin är mer fördelaktigt då det förefaller vara säkrare ur toxicitetssynpunkt vid överdosering, har ett bredare godkänt indikationsspektrum (bl a omfattande erfarenhet bland barn/ungdom) samt bedömts vara mera lämpligt vid graviditet/amning. Citalopram har dessutom enligt nya undersökningar från FDA och EMA samt enligt nya fallrapporter rapporterats kunna ge en dosberoende QTc-förlängning i tidigare normaldosintervall, i synnerhet vid doser om 60 mg dagligen. Därför har rekommenderad maxdos för vuxna sänkts till 40 mg samt till 20 mg för äldre. Försiktighet rekommenderas för patienter med hög risk för att utveckla den allvarliga arytmin Torsade de Pointes, t ex patienter med kronisk hjärtsvikt, som nyligen haft hjärtinfarkt, bradykardi eller som har en predisposition för elektrolytrubbningar p g a samtidiga sjukdomar eller läkemedel. Citalopram rekommenderas därför som ett andrahandsläkemedel. Liknande fall har också rapporterats för vissa andra SSRI-preparat, inklusive escitalopram. Flera SSRI-medel förefaller kunna ge risk för QTc-påverkan (en s k klasseffekt ) men effekten verkar mest uttalad för just citalopram med risk för överdödlighet framför allt vid överdosering. Men enligt senare fynd kan även kliniska doser ge en QTc-påverkan med arytmirisk. Detta är det väl underbyggda underlaget till myndigheternas sänkta rekommenderade maxdoser enligt ovan. Det finns ingen anledning att byta någon väl fungerande patient på ett SSRI-medel till sertralin i syfte att vilja efterkomma en rekommendation eller med förväntan om förstärkt effekt. Däremot rekommenderas sertralin i första hand vid nyinsättning. En patient på citalopram som under behandling utvecklar hjärtsymtom eller sättes in på hjärtpåverkande farmaka bör regelbundet monitoreras med EKG. SSRI har en i stora drag likvärdig effekt gällande primära effektparametrar i jämförande studier vilket bekräftas i olika s k metaanalyser som klumpar ihop enskilda studier och efter detta jämför preparaten inbördes. Alla SSRI förefaller i normalfallet vara säkra, men citalopram, och eventuellt även escitalopram, kan innebära en överrisk för QTc-påverkan som fortsatt måste följas upp ur säkerhetssynvinkel. Detta gäller särskilt äldre som kan tänkas ha hjärtsjukdom i större omfattning och/eller stå på andra läkemedel med potentiell hjärtpåverkan. 177
SSRI biverkningar i övrigt Vissa andra skillnader kan finnas på biverkningssidan. För den enskilde patienten kan dessa skillnader vara av betydelse och motivera att flera medel i gruppen prövas. Typiska SSRI-biverkningar som illamående, huvudvärk, gastrointestinala besvär och initial ångest är vanligtvis övergående. Sexuella biverkningar förekommer i hög frekvens (30-60%) och normaliseras vid utsättning av preparatet. Mera ovanliga, men kliniskt viktiga och ofta förbisedda, biverkningar av SSRI är hyponatremi, blödningsbiverkningar och skeletturkalkning. Detta har särskild relevans i akutsammanhang hos t ex äldre och i samband med samtidig behandling med diuretika och antikoagulantia. Måltal Nytt måltal: Minst 90% av volymen (DDD) ska vara generiskt SSRI av totala volymen SSRI. Mirtazapin Vuxna Önskemål från kliniken om ett sederande alternativ inom indikationsområdet har gjort att mirtazapin i generisk form finns på listan som ytterligare ett förstahandsalternativ. Munlöslig beredning (s k munsönderfallande mirtazapin) rekommenderas inte p g a större risk för biverkningar från munhålan och bör endast erbjudas patienter som inte kan svälja tabletter. Substansen är en centralt verkande presynaptisk alfa-2-antagonist, som ökar både den centrala noradrenerga och serotonerga neurotransmissionen. Eftersom mirtazapin blockerar 5-HT2- och 5-HT3-receptorer medieras ökningen av den serotonerga transmissionen framför allt av 5-HT1-receptorer. Biverkningarna är i första hand sedation och viktuppgång. Risken för ökad initial ångest, störd sömn eller sexuell dysfunktion är betydligt mindre än för SSRIgruppen. Till deprimerade patienter, som i symtombilden uppvisar mycket ångest, agitation, rastlöshet, sömnstörning eller vid förväntade sexuella biverkningar är mirtazapin ett bra förstahandsalternativ till de mera aktiverande SSRI-medlen. Ångest och sömnstörning kan dock också tillfälligt hanteras med kortvarigt tillägg med sedativa och sömnmedel. Mirtazapin måste dosoptimeras enligt i första hand direktiv i FASS. Doseringsintervallet för mirtazapin är 15-60 mg per dag. Mirtazapin har inte visats ha effekt för barn och ungdom, varför det endast är ett andrahandspreparat i den gruppen, särskilt för de som i symtombilden uppvisar mycket ångest, agitation, rastlöshet, sömnstörning. Förstahandspreparat för barn och ungdom Fluoxetin/Sertralin Det enda godkända läkemedlet överhuvudtaget för depressionsbehandling av barn och tonåringar är fluoxetin som kan ges från 6-8 års ålder. Till äldre tonåringar, som 178
passerat puberteten kan man även initialt prova sertralin som idag är förstahandsmedel för vuxna samt är godkänt för barn och ungdom för ångest-/tvångssymtom. Sertralin är inte godkänt för depressionsbehandling i denna åldersgrupp men har visats ha viss effekt på depression hos barn och ungdom (evidensgrad B). Citalopram/escitalopram bör undvikas i denna åldersgrupp av skäl enligt ovan. Vid terapisvikt i depressionsbehandling grundprinciper Vuxna, barn och ungdom Med optimerad behandling menas att dosen för den individuella patienten titrerats upp till adekvat nivå (inte ovanligt att man stannat vid alltför låga doser) och att den inledande behandlingstiden är minst fyra veckor, ibland längre. Dessutom måste följsamheten till behandlingen ha kontrollerats. Om symtomen ökar under pågående behandling krävs dock en farmakologisk strategiförändring tidigare än efter fyra veckor. I så fall kan man antingen välja att kombinera två antidepressiva medel med olika verkningsmekanismer eller byta till ett preparat med annan verkningsmekanism. Viss men ej fullgod effekt talar för kombination. Utebliven eller svag effekt talar för ett preparatbyte. Att byta mellan de olika SSRI-preparaten ökar som regel ej behandlingseffekten. Med dagens mångfald av preparat bör det vara möjligt att undvika eller minimera biverkningar för den enskilde patienten och optimera effekten så långt som möjligt. Upplevda skillnader i effekt vid preparatbyte inom samma grupp kan ibland förklaras utifrån längden på den totala behandlingstiden (vissa patienter svarar långsammare), uppnådd dos eller skillnader i compliance, som i sin tur kan sammanhänga med upplevda biverkningar eller andra faktorer. Mätning av serumnivåer kan vara av värde vid förekomst av oväntade biverkningar, utebliven effekt trots långvarig behandling i adekvat dos eller om misstanke om dålig compliance finns. Vid byte till annat preparat andrahandsalternativ Här följer en kort genomgång av övriga alternativ i alfabetisk ordning. På terapigruppens hemsida finns en numera något inaktuell typskiss för antidepressiv behandling av vuxna i primärvård, där exempel ges på tänkbara andrahandsval. Se länk på referenslistan. Med tanke på nya fynd beträffande hjärtpåverkan av citalopram/escitalopram kommer denna skiss snarast att revideras och anpassas till våra nya rekommendationer under 2012. Agomelatin Valdoxan (agomelatin) godkändes 2009 för behandling av egentlig depression hos vuxna. Den kända kemiska verkningsmekanismen är en kombination av blockad av hjärnans 5-HT2C-receptorer och samtidig stimulering av hormonet melatonins receptorer (MT-1 och MT-2). Medlet ges vid sänggåendet och substansen stannar kvar i kroppen endast kort tid och påverkar, liksom man tror om melatonin, möjligen även kroppens dygnsrytm. Den exakta verkningsmekanismen är okänd men en antidepressiv effekt likvärdig SSRI har påvisats i flera studier. 179
180 Medlets biverkningar är milda och sexuella biverkningar och utsättningssymtom som vid SSRI-behandling har ej noterats. Levertransaminasstegringar har setts och leverenzymprover rekommenderas därför under behandlingstiden. Nedsatt leverfunktion kontraindicerar behandling. Medlet ingår från 2010 i förmånen som ett andrahandsmedel för patienter som p g a biverkningar inte tolererat och därmed inte nått behandlingsmålet med SSRI eller annat läkemedel mot depression. Medlet kan lämpa sig som andra- eller tredjehandsmedel till vissa intoleranta patienter med svårbehandlade biverkningar (t ex sexuella). Betydelsen av eventuell effekt på dygnrytmstörning vid depression är fortfarande oklar och en praktiskt kliniskt lämplig målgrupp är svår att konkret beskriva. Mot bakgrund av frånvaro av bredare klinisk erfarenhet och hög behandlingskostnad bör medlet användas restriktivt och främst förbehållas specialistpsykiatrin. Valdoxan är inte utprovat på barn och ungdom, men har en intressant verkningsmekanism, och kan eventuellt vara ett tredjehandsalternativ för äldre tonåringar som passerat puberteten. Bupropion Ett medel som finns godkänt i Sverige på indikationen rökavvänjning (Zyban) är sedan 2007 även godkänt på indikationen depression (Voxra). Bupropion har använts som antidepressivt medel under två decennier i andra länder. Tillverkaren har därför i praktiken bara ett patent på en prolongerad beredningform där generikakonkurrens saknas. Medlet verkar som återupptagshämmare på dopamin och noradrenalin. Det är ett alternativ till SSRI/SNRI vid främst intolerabla serotonerga biverkningar. Största fördelen med medlet är mindre frekvens sexuella biverkningar. Det föreligger högre dosberoende risk för kramper med bupropion jämfört med SSRI, vilket särskilt är att beakta vid överdosering. Rekommenderad maxdos (300 mg/dygn) bör av samma skäl inte överskridas! Voxra ingår i läkemedelsförmånen endast som ett andrahandsmedel för patienter som på grund av biverkningar inte tolererar och därmed inte når behandlingsmålet med SSRI eller annat läkemedel mot depression. Voxra blir härvidlag ett värdefullt bytesalternativ och i vissa fall även ett tilläggsalternativ för att uppnå en bredare effekt på flera monoaminsystem. Medlet är dyrt och bör användas med restriktivitet! För barn och ungdom är det värt att notera att det finns viss evidens för att bupropion även ger effekt på ADHD-symtom och kan av den anledningen vara ett andra- eller tredjehandsalternativ för personer med samsjuklighet ADHD depression. Duloxetin Cymbalta (duloxetin) är godkänt sedan 2005 och är ett medel med kemisk verknings- och biverkningsprofil liknande venlafaxin på både serotonin- och
noradrenalinsystemen (SNRI). Liksom venlafaxin ger duloxetin mera biverkningar än SSRI. Mot bakgrund av verkningmekanism och att duloxetin därtill funnits kortare tid på marknaden bör medlet underkastas samma typ av säkerhetsöverväganden och kontroller som venlafaxin (toxicitet i överdos, blodtryck, hjärtsjukdom). Se rekommendationer och säkerhetsresonemang under rubriken venlafaxin! Övriga godkända indikationer i Sverige för duloxetin är ansträngningsinkontinens (Yentreve), smärtsam diabetesneuropati (Ariclaim) och generaliserat ångestsyndrom, GAD. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) har avslagit en ansökan om godkännande på indikationen fibromyalgi. Handelsnamnet Cymbalta är numera i Sverige förbehållet indikationerna depression och GAD. Detta för att förenkla uppföljning av förskrivning. En nyligen publicerad genomgång av TLV klassificerar numera duloxetin som ett tredjehandsalternativ som kan användas vid depression när två förstahandsval visat otillräcklig effekt. Ett av dessa skall vara venlafaxin. För att uppnå kostnadseffektivitet bör, om inget annat talar emot det, generiskt venlafaxin väljas i första hand, före duloxetin, när SNRI-behandling är indicerad. På en välfungerande patient med duloxetinbehandling behöver preparatbyte normalt ej övervägas. Det fastslås även av TLV:s genomgång att duloxetin inte visats ha bättre effekt än SSRI vid samsjuklighet depression/ångest och smärta, något som en längre tid hävdats av tillverkaren. Kliniskt signifikant depression och smärtsyndrom förekommer dock ibland samtidigt i behandlingskrävande form. För behandling av smärtsyndrom ska riktlinjer under kapitlet Smärta i bakgrundsmaterialet följas. Ingen dokumentation finns för denna åldersgrupp. Escitalopram Cipralex (escitalopram) är ytterligare ett medel i SSRI-gruppen med samma verkningsmekanism och biverkningsmönster som övriga SSRI-preparat men betydligt dyrare på grund av patentskydd. TLV:s 2008 redovisade genomgång av antidepressiva drog slutsatsen att man utifrån analys av framför allt den sekundära effektparametern andel patienter i remission trots högt pris kan uppnå kostnadseffektivitet i paritet med andra billigare medel. Analyser av denna typ är behäftade med betydande felkällor beträffande t ex publikationsbias, urvalseffekter, statistisk och hälsoekonomisk metodik etc att slutsatser skall dras med stor försiktighet, särskilt med tanke på att påvisade skillnader är små och svårvärderade. Det föreligger inom expertkåren ej heller full enighet om vilka mätparametrar som är viktigast att beakta i kliniska studier och hur dessa bör uttolkas. För TLV motiverade analysen att escitalopram fullt ut skulle få kvarstå i prisförmånen. Escitalopram innehåller den renframställda S-enantiomeren av den racemiska blandningen citalopram där den inaktiva och för återupptagshämningen negativt verkande R-enantiomeren eliminerats. Huruvida detta innebär entydigt kliniskt signifikant och relevant förbättrad antidepressiv effekt är fortfarande inte klarlagt i 181
182 praktiken på ett sådant sätt att man generellt kan rekommendera övergång till escitalopram vid terapisvikt i primärbehandling med något av de billiga generiska SSRI-medlen. P g a strukturlikheten med citalopram och den avsevärda prisskillnaden, och det faktum att QTc-förlängning med arytmi även har rapporterats för escitalopram, gör att detta läkemedel nu klassas som ett tredjehandsläkemedel att användas vid framför allt terapirefraktära depressionstillstånd. Detta är en mycket viktig målgrupp inom praktisk psykiatri där sekventiell ofta kombinerad behandling med olika alternativ efter varandra är nödvändig för att uppnå optimal antidepressiv effekt med symtomfrihet (remission) som det yttersta behandlingsmålet. Den maximala dosen för äldre patienter har sänkts till 10 mg/dygn. Mianserin Mianserin är en alfa-2-antagonist som verkar på noradrenalinsystemet. Preparatet liknar den vidareutvecklade substansen mirtazapin men är mindre väl dokumenterat. Mianserin är ångestdämpande och sömnförbättrande, åtminstone initialt, beroende på en ofta övergående antihistamineffekt. Biverkningar är viktuppgång och sedation. Blodbildspåverkan (leukopeni) har även rapporterats för mianserin. Medlet har använts mycket till de äldre samt som tilläggsalternativ i kombination med SSRI-preparat. Den kliniska användningen av mianserin är liten sedan snarlika generiska mirtazapin tillkom i arsenalen. Ingen dokumentation finns för denna åldersgrupp. Moklobemid Moklobemid är en selektiv reversibel MAO-hämmare (RIMA-gruppen). Den annorlunda verkningsmekanismen kan ibland bryta en terapisvikt. Biverkningarna är framförallt yrsel, huvudvärk, illamående, diarré och sömnstörning. Det finns inga sexuella biverkningar rapporterade. För att få bra effekt gäller det oftast att gå upp till maximala dosen (600 mg). Medlet har liten klinisk användning. Det bör inte kombineras med andra antidepressiva av icke-specialist. Ingen dokumentation finns för denna åldersgrupp. Reboxetin Reboxetin är en selektiv noradrenalinåterupptagshämmare (NARI-gruppen). Biverkningar är svettningar, muntorrhet, förstoppning, sömnbesvär, hjärtklappning, svindel-/yrselkänsla och miktionsstörning. Preparatet kan ibland vara gynnsamt på grund av den annorlunda verkningsmekanismen och kan med fördel kombineras med ett SSRI-preparat. Medlet är ett andrahandsmedel med liten klinisk användning. Ingen dokumentation finns för denna åldersgrupp. Tri- och tetracykliska (TCA) Tricykliska och tetracykliska antidepressiva (TCA) är kraftfulla till sin antidepressiva effekt, men är tyngda av biverkningar och toxicitet. Dessa medel bör därför med undantag för smärtbehandling (se avsnitt Smärta) anses vara rena specialistpreparat.
Den dokumentation som finns, visar att TCA inte har någon antidepresssiv effekt för denna åldersgrupp. Venlafaxin Venlafaxin är ett SNRI-preparat och ökar såväl den centrala noradrenerga som den serotonerga neurotransmissionen genom återupptagshämning av både serotonin och noradrenalin. Preparatet har följaktligen en kombinerad noradrenerg och serotonerg biverkningsprofil innefattande bland annat hjärtklappning, huvudvärk, yrsel, illamående, svettningar och sexuella störningar. Venlafaxin är ett värdefullt och mycket använt medel vid terapisvikt på förstahandsalternativen. Terapigruppen vill understryka att för att utnyttja medlets dubbla verkningspotential fullt ut måste doseringen vara 150-300 mg per dag. Vid dosering på 75 mg/dygn är venlafaxins effekt begränsad till serotoninsystemet utan någon egentlig behandlingsfördel gentemot de olika förstahandsalternativen inom SSRIgruppen. Venlafaxin har bedömts kunna vara mera toxiskt i överdos/intoxikation än SSRI och mirtazapin men mindre toxiskt än de äldre tricykliska medlen. Särskilt vid suicidrisk rekommenderas användning av små förpackningar. Högre doser på 300 mg och däröver bör om möjligt handläggas i samråd med psykiatrispecialist. Medlet bör undvikas till personer med hypertoni och hjärtsjukdom. Terapigruppens bedömning är att man ska vara liberal med blodtrycksmätning vid venlafaxinbehandling och att det bör göras ett par gånger om året vid högre doser (särskilt vid doser över 150 mg/dygn och vid dosupptitrering) samt före insättning för att utesluta obehandlad hypertoni. Venlafaxin finns i billig generisk beredning med låg behandlingskostnad även i högre dosering. Venlafaxin har inte visats ha effekt för depression hos barn och ungdom, men kan övervägas som andrahandsalternativ för äldre tonåringar som passerat puberteten. Kombinationsbehandling Denna behandlingsstrategi kan vara effektiv vid viss men otillräcklig behandlingseffekt. Den är vanlig men metoden ökar principiellt biverkningsrisken och har svagt forskningsstöd med frånvaro av enhetliga behandlingsprinciper. Det faller därför på den enskilde läkaren att utifrån egen erfarenhet välja lämpliga kombinationer. Man kan antingen kombinera flera olika antidepressiva läkemedel med olika verkningsmekanismer (benämnes på engelska som combination ) eller förstärka ett antidepressivum med tillägg av andra läkemedelstyper eller andra kemiska substanser, kosttillskott m m (benämnes på engelska som augmentation ) som man tror kan förstärka effekten (t ex östrogener, thyreiodeahormoner, litium, neuroleptika, inositol, tryptofan, vitaminer m m). Det finns ett fåtal små studier som påvisar förstärkt antidepressiv effekt vid kombinationsbehandling med olika antidepressiva. Ett förslag är kombination av SSRI- 183
preparat med mirtazapin eller mianserin. En annan möjlighet är tillägg av reboxetin eller bupropion till ett SSRI-preparat. En stor studie publicerad 2011 (CO-MED), där monoterapi med antidepressivum jämfördes med olika typer av kombinationer av antidepressiva kunde dock inte påvisa skillnader i t ex remissionsfrekvens mellan de olika alternativen vare sig på lång eller kort sikt (se referenslistan). Bäst dokumentation för förstärkning med andra läkemedelstyper eller kemiska substanser har tillägg med litium till annan antidepressiv terapi, vilket dock får anses som en specialistangelägenhet. En annan strategi är att vid terapisvikt lägga till ett andra generationens antipsykosmedel till ett SSRI-preparat. 2010 godkändes som indikation i EU/Sverige tilläggsbehandling med antipsykosmedlet quetiapin (Seroquel Depot) vid egentlig depression där patienten fått suboptimalt svar vid annan antidepressiv behandling i monoterapi. Kurer med antidepressiva där tillskott skett av olika hormoner, vitaminer, aminosyror eller andra kosttillskott har alltför svagt forskningsstöd för att tas upp som rekommendationer. Särskilda behandlingsgrupper behandling i primärvård eller psykiatrin? Farmakologisk behandling av depressioner hos barn och ungdomar under 18 år är en specialistangelägenhet då det kan krävas speciella hänsynstaganden beträffande kontroller och uppföljning (se rekommendationer från Läkemedelsverket i referenslistan). Detsamma gäller om möjligt behandling av depressioner under graviditet, postpartumperioden och vid amning. Suicidnära patienter och patienter med bipolära depressioner eller depressioner med psykotiskt inslag bör snarast remitteras till specialistpsykiatrin. Samtalsbehandling och övriga behandlingsmetoder Socialstyrelsen publicerade 2010 nationella riktlinjer för behandling av olika depressions- och ångesttillstånd. Denna genomgång utmynnar i slutsatsen att samtalsbehandling i form av kognitiv beteendeterapi (KBT) skall ses som ett likvärdigt förstahandsalternativ till läkemedelsbehandling vid lätt-måttlig depression och vissa ångesttillstånd. Resurstillgången på KBT inom landet är dock fortfarande ojämn och det bör framhållas att det inte finns någon motsättning i valet mellan den ena eller andra behandlingsmetoden eller mellan att samtidigt ge KBT och läkemedelsbehandling eller inte. Vid svårare tillstånd är behandling med läkemedel alltid nödvändig. ECT (elektrokonvulsiv behandling) kan vara indicerat vid behandlingsrefraktära tillstånd och är vanligen förbehållet mycket svåra fall. Man får inte heller i sammanhanget glömma att det läkande läkarsamtalet, att uppmuntra och att vara vikarierande hopp för patienten alltid har varit en integrerad del och viktigt att lära för att kunna motivera till och genomföra en effektiv läkemedelsbehandling för varje läkare. Övriga behandlingsmetoder vid depression eller annan psykisk sjukdom som t ex levnads-/kostråd, motion, ljusterapi etc berörs inte närmare i denna bakgrundstext. 184
Psykotiska symtom/schizofreni Vuxna, barn och ungdom De senaste 15 åren har ett antal nya antipsykotiska läkemedel blivit godkända. Dessa brukar benämnas andra generationens neuroleptika. På den svenska marknaden finns substanserna aripiprazol, asenapin, klozapin, olanzapin, paliperidon, quetiapin, risperidon, sertindol och ziprasidon. Asenapin (Sycrest) är ett nytt andra generationens antipsykotikum 2011, i EU/ Sverige godkänt enbart på indikationen måttliga till svåra maniska episoder i samband med bipolär I-sjukdom hos vuxna. I andra länder är asenapin även godkänt för användning på andra indikationer. Terapigruppen har valt att som förstahandsmedel rekommendera preparatet risperidon i generisk form. Jämfört med övriga andra generationens antipsykosmedel har risperidon i peroral beredning lång klinisk erfarenhet och ett fördelaktigt pris. 2011 kom även olanzapin i billigare generisk form på den svenska marknaden. I mars 2012 kommer generikum av medlet quetiapin, i s k kortverkande immediate release -beredning för dosering två gånger/dygn. Paliperidon, den aktiva huvudmetaboliten av risperidon, är sedan 2007 godkänt för behandling av schizofreni. I egenskaper är preparatet i allt väsentligt helt likvärdigt med risperidon med den enda huvudsakliga skillnaden att det är en en slowrelease -beredning. Paliperidon i tablettform (Invega) ingår i läkemedelsförmånen men rekommenderas ej eftersom det inte bedöms tillföra effekt som motsvarar det betydligt högre priset. Möjligen kan beredningsformen utjämna biverkningar något. Direkta jämförelser mot risperidon saknas. Paliperidon finns sedan 2011 även tillgängligt som en konventionell depåinjektionsberedning (Xeplion), se kommentar nedan. Andra generationens antipsykosmedel skiljer sig med avseende på verkningsmekanism delvis från de äldre preparaten (första generationens neuroleptika). Detta avspeglas bland annat i biverkningsprofilen, som är annorlunda jämfört med de äldre medlen. Både på kort och lång sikt ger de en mindre förekomst av såväl motoriska biverkningar (extrapyramidala symtom) såsom psykiska biverkningar med utslätning av engagemang och känsloliv (s k neuroleptikainducerat deficitsyndrom NIDS). Däremot finns risk för metabola biverkningar (viktuppgång, påverkan på blodsocker och blodfetter, metabolt syndrom), i första hand med olanzapin och klozapin. Vikt och somatiska parametrar bör följas på varje patient för att långsiktiga ogynnsamma kroppsliga hälsoeffekter ska kunna undvikas och förebyggas med snabba interventioner. Kraftig behandlingsrefraktär viktuppgång bör föranleda allvarligt försök till preparatbyte. Nya antipsykotiska läkemedel har samma effekt som äldre på schizofrenins positiva psykotiska symtom, men anges även ha gynnsam effekt på negativa och affektiva symtom samt kognition. Metaanalyser av inbördes jämförelser mellan andra generationens medel beträffande antipsykotisk effekt indikerar att klozapin har en effektfördel liksom en viss fördel även för olanzapin och risperidon gentemot övriga nyare medel. Fynden är dock inte entydiga och de är svårvärderade 185
186 p g a urval/studiemetodologier/valda utfallsmått och inte minst mängden tillgängliga studier att analysera och utvärdera. Fördragbarheten och den lägre risken för extrapyramidala biverkningar och psykiska deficitsymtom med andra generationens antipsykotiska läkemedel förbättrar dock ofta rehabiliteringsmöjligheter och livskvalitet, vilket kan motivera användningen av dessa även ur hälsoekonomiskt perspektiv. Vid korttidsbehandling av övergående psykotiska symtom spelar dessa faktorer mindre roll. Terapigruppen vill understryka att en välfungerande patient som utan besvärande biverkningar står på ett äldre konventionellt antipsykosmedel skall växlas över till ett nyare preparat först efter mycket noga kliniskt övervägande. Vid långvariga, allvarliga och funktionshindrande sjukdomar som schizofreni måste varje behandlingsfördel utnyttjas maximalt. Det är viktigt att så långt som möjligt optimera den farmakologiska behandlingen beträffande dosering, fördragbarhet, återfallsrisk, behandlingsföljsamhet, funktionsbortfall och hälsoeffekter. Små preparatskillnader kan ha stor betydelse för att kunna motivera ibland livslång terapi. Det är terapigruppens bedömning att specialistpsykiatrin utifrån dessa faktorer ska kunna välja lämpligt preparat utan att först pröva det på listan först rekommenderade risperidon. Rekommendationen på listan ser vi som en vägledning främst för icke-specialister och för okomplicerad korttidsbehandling av övergående psykossymtom. Det är väl belagt att avbrott i läkemedelsbehandling är den vanligaste orsaken till försämring/återfall i psykossjukdom. Psykiskt funktionshinder medverkar till den vanligt förekommande bristen på sjukdomsinsikt som innebär att patienten får svårt att se att läkemedlet lindrar och förebygger sjukdomssymtom och inte bara förorsakar oönskade biverkningar. I sådana situationer måste ofta flera olika antipsykotika prövas konsekutivt för att uppnå bästa möjliga behandlingsresultat med optimerad hälsosituation och livskvalitet. Parenteral behandling med antipsykotika akutbehandling och depotmedicinering Vid rekommendation av antipsykotiska läkemedel har inte hänsyn tagits till om dessa finns för parenteral användning eller inte. Injektionsbehandling med antipsykosmedel, såväl akut som i depotform, är vanligen en specialistangelägenhet. För specialistbruk finns numera flera av den andra generationens antipsykosmedel både som injektion för akutbruk och i injektionsdepotform för långtidsbruk. Depotberedningars huvudsakliga användningsområde är vid terapisvikt på grund av bristande behandlingsföljsamhet vid peroral behandling. Målet är då för den enskilda patienten att minimera biverkningar med noggrann, jämn tillförsel av läkemedel och att minska återfallrisken kopplad till återkommande behandlingsavbrott. Akutberedning i injektion används av psykiatrispecialister och akutläkare till patienter som ej vill eller kan ta emot medicin peroralt, en i praktiken mycket liten grupp. Att använda andra generationens antipsykotika i akut injektionsform minimerar sannolikt risken för akuta ofta mycket besvärande motoriska biverk-
ningar (EPS) och har likvärdig effekt jämfört med traditionella antipsykotika i akut injektionsberedning. Det första injektionspreparatet i depotform i gruppen andra generationens antipsykosmedel, Risperdal Consta, har ett avsevärt högre pris i jämförelse med konventionella preparat i depotform varför indikationen för användning av detta preparat bör tillämpas mycket strikt. Direkta effektjämförelser mellan äldre och nyare preparat i depotform finns ej med godtagbar design. Eventuella fördelar i denna beredningsform för nyare medel vilar på huvudsakligen indirekta evidens vid depotbehandling samt från studier gjorda med perorala jämförelseberedningar. Vid inledning av behandling med Risperdal Consta måste tabletter eller injektioner av annat preparat löpa parallellt under två veckor, den tid det tar för risperidon att lösas ut i tillräcklig mängd i cirkulation från depotförpackningen en egenskap som skiljer medlet från konventionella depotberedningar som börjar verka omedelbart efter injektion. 2011 kom Xeplion, paliperidonpalmitat, en konventionell depåinjektionsberedning av huvudmetaboliten till risperidon som inte kräver inledande parallell tablettbehandling utan ger omedelbar effekt som traditionella depotpreparat. På sikt kan förväntas att Xeplion p g a det förenklade handhavandet ersätter Risperdal Consta. Beträffande prisnivå, effekt, förekomst av adekvata jämförelser med konventionella depotpreparat skiljer sig inte medlen varför samma strikta tillämpning av indikationen bör ske som med Risperdal Consta. Ett tredje alternativ, sedan 2010, är en depotberedning av olanzapin, Zypadhera. Förutom liknande invändningar som för Risperdal Consta/Xeplion vad gäller högt pris och brist på jämförelsestudier, kräver detta medel även en särskild kontrollregim med observation av patienten tre timmar efter injektionstillfället. Detta eftersom det i prövningsprogrammet inträffat ett fåtal fall där mycket höga och symtomgivande blodnivåer av olanzapin kunnat uppmätas ( postinjektionssyndrom ). Denna biverkan får dock ses som mycket ovanlig och förebyggs genom aspiration av sprutan för att utesluta intravasal injektion. Annars fungerar Zypadhera som ett traditionellt depotpreparat med omedelbart effekttillslag utan krav på inledande parallell tablettbehandling. Terapirefraktär schizofreni Till gruppen patienter med terapirefraktär schizofreni är klozapin bäst dokumenterat. Klozapin är ett specialistpreparat på grund av biverkningsprofilen men får ändå anses vara kraftigt underanvänt p g a omotiverad rädsla för allvarliga biverkningar och den nödvändiga fortlöpande blodkontrollregim som tyvärr ofta inte tillräckligt vägs mot möjligheten att uppnå en bättre antipsykotisk effekt för patienten. Preparatgenomgång biverkningsprofil avgör ofta valet Det är främst biverkningsbilden som avgör valet mellan de nyare preparaten i det enskilda patientfallet. Med tanke på att alla preparaten förutsätts användas framför allt av specialister redogörs här bara mycket kortfattat i alfabetisk ordning utan inbördes rangordning för några huvudsakliga viktiga behandlingsaspekter. För fördjupning angående handhavande hänvisar vi till våra referenser och andra kunskapskällor. 187
Aripiprazol: Asenapin: Klozapin: Olanzapin: Paliperidon: Quetiapin: Risperidon: Sertindol: Ziprasidon: Verkningsmekanism med egenstimulerande effekt på dopamin kan i vissa fall förvärra psykossymtom om insättning/byte sker för snabbt, i övrigt få biverkningar med relativt liten risk för viktuppgång och metabol påverkan. Nyhet 2011, endast godkänd vid manibehandling i Sverige/EU, ges i tvådos/dygn som sublingual beredning, ännu mycket begränsad erfarenhet kliniskt utöver grunddokumentationen, ger som övriga andra generationens medel viss risk för viktuppgång och sedation som vanlig biverkning, ett specialistpreparat och andrahandsval. Ett utpräglat specialistpreparat. Skall inte sättas in om man inte har tidigare erfarenhet av medlet och nödvändig blodkontrollregim (diff p g a risk för agranulocytos). Preparatet har en rad potentiellt allvarliga biverkningar (vikt, metabolism, blodbild, cirkulation m m) som dock vanligen kan hanteras eller oftast delvis måste tolereras mot bakgrund av symtombild/klinisk valsituation. Stor risk för viktuppgång, metabol påverkan på blodglukos och blodfetter samt sedation. Om dessa biverkningar uppstår under längre tid i uttalad form bör man överväga om annat preparat med gynnsammare riskprofil ska prövas i långtidsbehandling. Samma biverkningsbild som för risperidon men ges i ett rekommenderat dygnsdosintervall på 3-12 mg, depottablett i engångsdos/ dygn. Vid behandlingsstart risk för, ofta övergående, sedation och yrsel (BT-påverkan) som tillsammans med ett mycket brett rekommenderat doseringsintervall nödvändiggör en successiv upptitrering av dygnsdos. En mindre grupp patienter erfar kvarstående trötthet och yrsel, särskilt på högre doser. I övrigt finns biverkningar med risk för viktuppgång och metabol påverkan. En peroral depotberedning som ges i endos/dygn har underlättat insättningsförfarandet och gjort det lättare att uppnå uppsatta måldoser. Den kortverkande beredningen som ges i tvådos/dygn är från mars 2012 generisk och betydligt billigare. Om möjligt bör man därför hos vissa patienter överväga val av eller byte till generikum om detta bedöms lämpligt ur biverknings- och compliancesynvinkel. Risk för prolaktinstegring och i doser över 3-4 mg risk för extrapyramidala symtom. Viss risk för viktuppgång och metabol påverkan. Kräver, på grund av QT-påverkan, EKG-monitorering i insättningsoch upptrappningsfas. Av denna anledning definierat som andrahandsmedel i godkännandet. Begränsad risk för viktuppgång och metabol påverkan. Relativt liten risk för viktuppgång och metabol påverkan. Egenskapen att medlet tas upp sämre i kroppen om preparatet tas utan samtidigt födointag försvårar doseringen betydligt. Risk för QT-påverkan på EKG, som därför måste kontrolleras. 188
För barn och ungdom är det äldre medlet haloperidol (Haldol) det enda läkemedel som är godkänt på indikationen psykos, medan risperidon bara är godkänt för korttidsbehandling av beteendestörningar hos barn och ungdom med nedsatt intellektuell funktion. Aripiprazol är godkänt vid psykos för barn från 15 år. Risperidon används i praktiken som förstahandsmedel vid psykos även i denna åldersgrupp när neuroleptika är indicerat. Även övriga andra generationens medel används i praktiken som till vuxna. En stor andel tidigt debuterande schizofrena psykoser är svårbehandlade och terapirefraktära där klozapin ofta måste tillgripas i slutändan. Sömnstörning Vuxna Som farmakologisk behandling av sömnstörning rekommenderar terapigruppen zopiklon och propiomazin (Propavan). Zolpidem tas nu bort från listan men är fortsatt det givna andrahandsalternativet till zopiklon. Zopiklon bör normalt prövas först mot bakgrund av kliniska erfarenheter med ökad missbruksrisk för zolpidem och visserligen relativt ovanliga men besvärande biverkningar av zolpidem delvis relaterade till snabbt tillslag (sömngång, minnesstörningar, psykossymtom etc). Vissa patienter upplever en besk smak av zopiklon, som uppkommer av en metabolit som snabbt utsöndras i saliven. Risken för beroende med zopiklon och zolpidem förefaller vara sammantaget mindre än för andra sömnmedel som verkar på GABA-systemet såsom bensodiazepinerna. Dock finns ökande dokumentation för att det förekommer. Zolpidem har, jämfört med zopiklon, mer karaktären av insomningsmedel med kortare effektduration. Detta kan dock vara en fördel om man som patient är beroende av att inte få dagen-efter-effekter (hang-over) som t ex olämpliggör bilkörning. Tillslaget för både zopiklon och zolpidem är snabbt och medlen måste tas i direkt anslutning till sänggåendet. Insomningsmedlet zaleplon (Sonata) rekommenderas ej därför att det är alltför kortverkande med liknande risk för missbruk och ogynnsamma reaktioner relaterade till snabbt tillslag som zolpidem. Medlet tillhandahålles f n ej. Propiomazin (Propavan) kan användas vid risk för beroende eller missbruk. Eftersom detta är ett äldre preparat är dokumentationen svag. Viss risk för motoriska biverkningar och dagen-efter-effekter finns. Den antikolinerga effekten gör att försiktighet bör iakttas vid behandling av äldre. Sömnmedel tillhörande bensodiazepingruppen bör användas först i tredje hand. Nitrazepam är mest lämpligt inom gruppen, men har en lång halveringstid vilket måste beaktas. Förskrivning av flunitrazepam skall undvikas på grund av missbruksrisk och felanvändning i samband med kriminalitet. Medlet är av dessa skäl förbjudet i många länder. Även det kortverkande medlet triazolam skall undvikas. År 2008 tillkom i arsenalen en beredning av hormonet melatonin, Circadin depottabletter, godkänt på indikationen monoterapi för kortvarig behandling (upp till 13 veckor) av primär insomni kännetecknad av dålig sömnkvalitet hos patienter 189
som är 55 år och äldre. Medlet ingår ej i läkemedelsförmånen. Effekten av Circadin i studier bedöms som modest med en gynnsam biverknings- och säkerhetsprofil. Direkta jämförelser med andra sömnmedel saknas. Preparatet kan vara värt att pröva när annat inte fungerat eller bedömts olämpligt, inte minst i primärvården. Då varningstriangeln nu tagits bort från FASS och läkemedelsförpackningar är det särskilt viktigt att patienter vid förskrivning informeras om risken för sedation och dagen-efter-effekter av sömnmedel särskilt vid hög dos, långverkande profil av medlet och om sömnmedlet intas för sent på kvällen eller natten. Dokumentationen för behandling med sömnmedel begränsar sig huvudsakligen till korttidsbruk eller tillfälligt bruk. Före förskrivning av sömnmedel är det viktigt att överväga andra tänkbara somatiska och psykiatriska differentialdiagnoser som orsak till sömnbesvären liksom möjligheterna till icke-farmakologiska interventioner (sömnhygieniska åtgärder). Sömnstörning kan vara relaterat till en rad olika mer eller mindre vanliga sömnrelaterade somatiska syndrom som restless legs syndrome, sömnapné syndrom, narkolepsi etc, vilka vanligen utreds och behandlas vid specialiserade enheter i multidisciplinärt samarbete mellan neurologer, internister, öronläkare, psykiater m fl. Terapigruppens rekommendationer omfattar inte läkemedelsbehandling vid dessa tillstånd utan begränsar sig enbart till insomnikomponenten i sömnstörningen. För barn och ungdom är endast hydroxizin och alimemazin godkända på indikationen sömnstörning. Terapigruppen har valt att rekommendera alimemazin (Theralen). Särskilt till barn bör man i första hand prova rådgivning kring sömnhygien. Övriga vuxenmedel kan ändå bli aktuella vid svåra sömnstörningar som t ex har samband med andra psykiatriska störningar, som depression och ångest. med neuropsykiatriska symtom kan ibland lättare reagera med psykossymtom på zopiklon eller zolpidem. Diazepam är det enda godkända bensodiazepinpreparatet för barn och ungdom och det enda som har doseringsanvisningar för denna åldersgrupp. Det finns en tradition inom barn- och ungdomspsykiatrin att använda extemporeberedningar av melatonin vid sömnstörning hos barn och ungdom med neuropsykiatriska symtom, särskilt ADHD. Denna beredning skiljer sig från Circadin genom att vara kort-/snabbverkande och kräver licens. Melatonin elimineras nämligen snabbt ur cirkulationen. Tillfällig ångest Vuxna, barn och ungdom Vid behov av symtomatisk ångestbehandling under kortare tidsrymd rekommenderas alimemazin (Theralen) och oxazepam (Sobril). Dessa kan ges som monoterapi eller som komplement initialt vid behandling av depression eller ångestsyndrom med antidepressiva läkemedel. Alimemazin är antihistaminpreparat utan risk för beroende. Sederande och 190
antikolinerga egenskaper gör medlet mindre lämpligt till äldre. Medlet finns som tabletter i låg styrka (5 mg) och som droppar. Normaldosering till vuxna är 20-40 mg vid behov. Oxazepam är ett bensodiazepinpreparat med gradvis tillslag, kort halveringstid och enkel metabolism. Förmodligen är risken för missbruk och beroende något mindre jämfört med andra bensodiazepiner. Hydroxizin (Atarax) var tidigare också rekommenderat men terapigruppen har bedömt det onödigt att rekommendera två medel med ungefär samma verkningsprofil där doseringsområdet för framför allt hydroxizin varit mycket stort p g a mycket varierande individuell biotillgänglighet hos substansen. Dokumentationen på båda medlen är av äldre datum. För barn och ungdom är hydroxizin och alimemazin godkända preparat. Diazepam, men ej oxazepam, är godkänt bensodiazepinpreparat i denna åldersgrupp, men oxazepam används i praktiken oftast när bensodiazepinpreparat är indicerat. Terapigruppen rekommenderar därför oxazepam (Sobril), som till vuxna. Ångestsyndrom (inkl tvångssyndrom) Det finns flera undergrupper av ångestsyndrom. Godkända indikationer är paniksyndrom (med eller utan agorafobi), tvångssyndrom, generaliserad ångest, social fobi och post-traumatiskt stressyndrom (PTSD). Det föreligger epidemiologiskt en betydande samsjuklighet mellan de olika ångestsyndromen inbördes och mellan dessa undergrupper och depression. I praktisk klinik kan utskiljandet av renodlade syndrom vara svårt. Den långsiktiga farmakologiska behandlingen av ångestsyndrom vilar i första hand på SSRI-preparat inom alla undergrupper. Terapigruppen har valt att rekommendera sertralin (generika). Citalopram strykes därmed på listan eftersom preparatet jämfört med sertralin har färre godkända ångestindikationer och dessutom har vissa andra nackdelar i det kliniska handhavandet. Se vår motivering under rubriken depression. Sertralin har formellt de godkända indikationerna tvångssyndrom, paniksyndrom (med eller utan agorafobi), PTSD och social fobi inom gruppen ångestsyndrom. Liksom vid depression kan alla generiska SSRI väljas i första hand men alla är inte dokumenterade och godkända för samtliga ångestsyndrom. Samtliga SSRI utom escitalopram och fluvoxamin finns numera i billigare generisk beredningsform. Icke-generiska SSRI är av prisskäl andrahandsval. Även SNRI som venlafaxin och duloxetin är godkända på ångestindikationer, men är mera biverkningsbelastade och/eller dyrare och är av denna anledning andrahandsmedel. Om SNRI förskrivs vid ångest bör generiskt venlafaxin användas i första hand om inte annat talar emot detta. År 2006 godkändes en vidareutveckling av gabapentin, preparatet Lyrica (pregaba- 191