Arkiverad. Behandling av artros. Bakgrundsdokumentation. Etiologi och patofysiologi vid artros terapeutiska konsekvenser

Behandling av artros Bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarnas manuskript. Buskapet i dessa delas därför inte alltid av exptertgruppen. Etiologi och patofysiologi vid artros terapeutiska konsekvenser Stefan Lohmander Introduktion och sammanfattning Artros (i engelskt språkbruk osteoarthritis, ibland osteoarthrosis ) är en sjukdom med sakta förlopp och ibland gradvis försämring. Sjukdomen kan leda till total förstöring av leden och behov av operation med ersättning av leden med konstgjort material. För de flesta patienter med artros blir kirurgisk behandling dock aldrig nödvändig, besvären kan behandlas bra på annat sätt. Artros är inte en enhetlig sjukdom utan bör ses som ett gemensamt slutstadium, ledsvikt, av olika patogena processer vilka kan börja av olika orsaker. De viktigaste symtomen är ledsmärta, ledstelhet och inskränkt ledrörlighet, vilket leder till nedsatt muskelstyrka, funktion och handikapp. Idag finns ingen kausal behandling som säkert kan bromsa artrosens fortskridande, men en rad behandlingar som kan minska smärtan och bidra till att bibehålla eller förbättra funktionen (1-5). Framsteg i förståelsen i de grundläggande processerna i artrossjukdomen inger förhoppningar om framtida behandlingar med bättre effekt mot smärtan och en bromsande effekt på sjukdomens utveckling. Hur utvecklas artros? Artros är vanligt. Så vanligt att många tror att artros tillhör ett normalt åldrande. Så är det inte, även om de åldersförändringar som inträder i celler och vävnader med högre ålder kan vara en bidragande faktor till risken att utveckla artros. Utvecklingen av artros är långsam. Från det att tidiga förändringar på cell- och molekylnivå först kan påvisas, och till ett symtomgivande slutstadium av klinisk artros med typiska röntgenförändringar, går det flera år. I de fall där en säker utlösande orsak till artrosen kan påvisas i form av exempelvis en ledskada kan det gå fem till 15 år innan artrosen diagnostiseras med röntgenfynd och påtagliga symtom. Flera undersökningar visar att utvecklingen av artros avstannar eller går mycket långsamt hos många patienter, och aldrig når ett slutstadium som kräver behandling med exempelvis artroplastik. Detta är ett viktigt budskap till såväl patient som behandlande läkare. Vid valet av behandling bör denna kunskap vägas in vid bedömningen av kostnad-nytta-risk. Hastigheten med vilken ledförändringar och symtom vid artros utvecklas varierar kraftigt från patient till patient, utan att vi idag säkert kan förutsäga vilka som kommer att nå ett kirurgiskt behandlingskrävande slutstadium (Figur 1). Detta utgör ett stort problem. Om ambitionen finns att söka förebygga utveckling av artros eller fortskridande av artros, till vilka patienter skall den förebyggande behandlingen fokuseras? Särskilt angeläget att välja rätt patient blir det om behandlingen är förenad med hög kostnad och risk för biverkningar. Mot bakgrund av det arbete som pågår inom forskningslaboratorier och läkemedelsindustri för att utveckla bromsmediciner mot artros, är vår dåliga förmåga att förutsäga sjukdomsutvecklingen hos individen med tidig sjukdom ett stort problem. Bedömningen kompliceras ytterligare av att sambandet mellan graden av röntgenförändringar vid artros och symtom vid artros är svagt (Figur 1). Med vilken sannolikhet förutsäger röntgenförändringar i leden en framtida behandlingskrävande artros? Hur många av dem som har ledbesvär som vid artros kommer också att utveckla röntgenförändringar, och därmed få den kliniska diagnosen artros? Idag kan vi inte säkert svara på dessa frågor. Vi kan dock konstatera att vid kliniskt konstaterad artros utgör andra faktorer än graden av röntgenförändringar (t. ex. smärta, funktionsnedsättning, annan sjukdom) oftast ett bättre underlag för behandlingsbeslut. Sambandet mellan symtom och på röntgenbilden synliga förändringar är svagt. Ett annat viktigt problem är att vår kunskap om smärtmekanismerna vid artros är bristfällig. Ledbrosk saknar nerver, det är uppenbart att smärtan vid artros kommer från andra vävnader, men vilken eller vilka: ben, ledhinna, ledkapsel, ligament, musklelfästen? Artros är hos många en kronisk sjukdom. Vilka konsekvenser har det? Hur påverkas artrossmärtan av spinal sensitering, och förekomst eller inte förekomst av lokal inflammation? Vi behöver svar på dessa frågor. Information från Läkemedelsverket 3:2004 27

Etiologi och patofysiologi vid artros - terapeutiska konsekvenser Hur uppstår artros? Artros kan bäst beskrivas som ledsvikt, en konsekvens av obalans mellan de krav som ställs på leden och dess förmåga att motsvara dessa krav (Figur 2). Artros kan alltså uppstå i en normal led som är utsatt för onormala påkänningar, men också som resultat av normal användning av en led som av någon orsak är försvagad. En sådan orsak kan till exempel vara en ärftlig svaghet i ledbroskets byggnad. Artros är ett tillstånd som i sitt slutstadium omfattar alla ledens vävnader, och inte enbart ledbrosket. Sålunda påverkas också ben, ledband, ledhinna och ledvätska. Artros kan drabba alla kroppens leder men knä, höft, fingrar och ryggrad är vanligast drabbade. Ledbrosket Ledytorna täcks av ett några millimeter tjockt lager av ledbrosk. Ledbrosket upptar och fördelar belastningen över ledytan, och minskar friktionen vid rörelser. Den viskösa ledvätskan, med en hög koncentration av hyaluronan och glykoproteiner, minskar friktionen i den normala leden ytterligare så att den blir extremt låg. Ledbrosket består av glest fördelade celler i en omgivande matrix bildad och underhållen av broskcellerna (6). Matrix utgörs till cirka 75 % av vatten, återstoden av kollagen, proteoglykaner och andra proteiner. Kollagentrådarna bildar ett tredimensionellt nätverk, i vars hålrum proteoglykaner och andra broskmolekyler fördelar sig. Den höga vattenhalten bibehålls genom att vattenbindande proteoglykaner låses på plats av det kollagena nätverket. Brosket kan liknas vid en fiberarmerad, vattenbindande gel, som ständigt underhålles av broskcellerna. Matrixmolekylerna i brosk interagerar specifikt med varandra och med receptorer på ytan av broskcellen. Förändringar i matrix ger via dessa receptorer signaler till broskcellen som kan leda till ökad nedbrytning eller syntes av matrix. Broskcellerna styrs på detta sätt i sin verksamhet både av mekanisk belastning och av utifrån kommande signaler och specifika signalämnen, tillväxtfaktorer och cytokiner (Figur 2) (7). Vid belastning av ledbrosket pressas en del av vattnet ut ur vävnaden, för att åter sugas tillbaks av proteoglykanerna då belastningen minskar och brosket återtar sin tjocklek. Ledbroskets förmåga att på detta sätt anpassa sig för att uppta belastning är direkt beroende av broskmatrix egenskaper. Matrix egenskaper är i sin tur beroende av normalt fungerande broskceller. Cellerna i brosket har förmåga att såväl bilda som bryta ner broskmatrix, aktiviteter som normalt är i balans och inom vissa gränser anpassas till varierande krav. På så sätt kan balans mellan krav och funktion upprätthållas i den normala leden. Balansen kan störas både genom för hög och för låg belastning, och även av signalämnen i form av exempelvis cytokiner som insöndras till ledvätskan av ledhinnans celler. Både broskcellerna och de synoviala cellerna ökar sin produktion av cytokiner vid exempelvis inflammation, blödning och skador på leden. Broskcellerna (och även synoviala celler) svarar på stimulering orsakad av onormal belastning eller cytokiner med en ökad utsöndring och aktivering av proteolytiska enzymer, som har förmåga att bryta ner broskmatrix. En del av broskcellerna kan också dö genom programmerad celldöd, apoptos. Kväveoxid, NO, bildas i stora mängder av broskcellerna, men vilken roll detta spelar för broskets funktion är inte helt klarlagt. Om inte nysyntesen av broskmatrix förmår hålla jämna steg med den ökade nedbrytningen försvagas de bärande strukturerna i matrix och ledbroskets förmåga att uppta belastning på ett normalt sätt minskar, nätverket i matrix brister och brosket förstörs på sikt (8, 9). Förändringar i leden vid artros I tidigt skede av artros kan förändringar i brosket och leden endast påvisas genom analys av prov från ledvätska, blod eller urin på förekomst av nedbrytningsprodukter frisläppta från brosk eller andra ledvävnader (biomarkörer), som ett uttryck för en ökad nedbrytning i leden. Senare kan även mikroskopiska, och därefter makroskopiska förändringar i ledbroskets struktur iakttas i form av ojämnheter, fibrillering och så småningom sprickor i ledbrosket vid artroskopi. I slutstadiet förstörs ledbrosket helt och ben ledar mot ben vid belastning. Samtidigt med dessa förändringar i ledbrosket sker en omorganisation av det subkondrala ben brosket vilar på, med en ökad täthet och bildning av cystor som slutstadium. En ökad aktivitet särskilt perifert i leden med nybildning av brosk och ben leder till bildning av kantpålagringar, synliga på röntgenbilden som osteofyter. Förändringar i slutstadiet av utvecklingen av artros är synliga vid röntgenundersökning som minskad brosktjocklek ( sänkt ledspringa ), osteofyter, ökad subkondral bentäthet och cystor i benet. Den ökade benomsättningen kan också påvisas med skelettscintigrafi med bensökande isotoper. Artros, en genetiskt komplex sjukdom Artros är en komplex sjukdom där ärftliga variationer på flera ställen i arvsmassan och i flera kromosomer samverkar på ett ännu oklart sätt med faktorer i individens omgivning. Vissa kombinationer av dessa endogena och exogena faktorer leder till riskökning för individen att få artros. Till artrosens komplexitet kan också fogas att vi alltmer börjar kunna se att den kliniska sjukdomen artros, med sina typiska symtom och röntgenförändringar, egentligen är mycket heterogen. Inslaget av inflammation varierar avsevärt hos olika patienter, och ibland också hos en och samma patient över tid. Vissa patienter uppvisar röntgen- 28 Information från Läkemedelsverket 3:2004

Etiologi och patofysiologi vid artros - terapeutiska konsekvenser förändringar med enbart successivt försvinnande av ledbrosket, men inga osteofyter eller cystor. Hos andra dominerar osteofyter eller subkondrala cystor i början av sjukdomen, långt innan ledbroskets nedbrytning ses på röntgenbilden. Hos vissa patienter är artros en monoartikulär sjukdom, medan andra drabbas av en generell artros i de flesta leder. Är det samma sjukdom hos dessa patienter? Är höftartros, knäartros och handartros samma sjukdom? Det är inte säkert. Ett pågående intensivt arbete för att identifiera de specifika variationer i genomet som har samband med ökad risk för artros antyder att de nämnda olika yttringarna av artros, fenotyperna, mycket väl kan ha sin motsvarighet i olika och specifika polymorfismer eller mutationer i genomet. Studier i både England och Island har bl.a. visat ett locus förenat med ökad risk för höftartros på kromosom 16 (10-12). Flera genvariationer av denna typ samverkar troligen med varandra och med faktorer i omgivningen i form av exempelvis ledskada, övervikt, eller för hög belastning till att öka individens risk att utveckla artros. Vilka löper risk att få artros? Välkända faktorer förenade med en ökande risk för uppkomst av artros, som kan betraktas som endogena, är ålder, ärftlighet och kön (10, 13). Prevalensen av artros ökar närmast exponentiellt efter 50 års ålder. Kvinnor har en ökad risk att utveckla knäartros jämfört med män, men det är oklart varför. Kanske är det hormonella faktorer, kanske är det ledgeometri och gångmönster? En orsak till ålderns förstärkning av andra riskfaktorer kan vara den ökande stelhet som med tiden uppstår i broskmatrix bland annat på grund av kolhydratberoende tvärbindningar mellan matrixmolekyler. Att en stor del av det kollagen vi har i vårt ledbrosk vid 50 års ålder bildades redan under uppväxten och sedan inte ersatts lämnar gott om tid för bildning av dessa tvärbindningar. Naturligtvis kan också åldersförändringar i cellmetabolismen bidra. Ärftlighet utgör som nämnts en tung faktor och flera studier, bl.a. på tvillingar, anger att genetiska faktorer står för 30-50 % av artrosrisken (14,15). Dock har hittills endast sällsynt förekommande mutationer kunnat identifieras med specifikt samband med artros (10, 16). Flera stora genetisk-epidemiologiska undersökningar pågår, som säkert kommer att påvisa mer specifika samband mellan genetisk variation och ökad risk för artros. Ytterligare stöd för arvets samband med artrosrisk kan hämtas från de epidemiologiska studier som visar att höftartros är extremt ovanligt hos den kinesiska befolkningen, både i Kina och i San Francisco. Däremot finns inte samma skillnad i förekomst av knäartros mellan exempelvis kineser och kaukasier. Yttre faktorer som orsak till en riskökning för artros är till exempel ökad ledbelastning i samband med arbete och idrott, och vid övervikt. Ledskada är en vanlig och viktig orsak till artros, särskilt i knäleden. Av dem som råkar ut för en skada på korsband och/eller menisk i knäleden uppvisar ungefär hälften artros vid röntgenundersökning 15-20 år efter skadan; riskökningen är tiofaldig jämfört med åldersoch könsmatchade kontroller utan knäskada (17). Många, men inte alla, har avsevärda besvär (18, 19). Femton till 20 år kan tyckas vara en lång tid, men eftersom de flesta får skadan mellan 20 och 30 års ålder, har de artros redan i 40-årsåldern, och i lika stor utsträckning som en 70-åring som inte skadat sitt knä. Det finns ännu ingen effektiv och varaktig behandling för artros vid så unga år. Artroplastik vid ung ålder är tyvärr förenat med flerfalt högre lossningsfrekvens av protesmaterialet än för äldre. Tyvärr finns det inga bevis för att kirurgisk rekonstruktion av en skadad menisk eller ett trasigt korsband förhindrar en senare utveckling av artros (20). Bland de yrken som är förenade med ökad frekvens av artros kan nämnas lantbrukare, brandmän och varvsarbetare som alla har en förhöjd risk för höftartros (21,22). Det är inte klart vad det är i dessa verksamheter som utgör den specifika orsaken, men misstanken faller på tung och upprepad belastning. Man har också för lantbrukare spekulerat i andra faktorer i deras miljö. Problemet med tolkning av denna typ av retrospektiva undersökningar är osäkerheten i exponering och den långa fördröjningen mellan exponering och sjukdomsdebut. Den kanske tydligaste yrkesrelaterade risken för artros kan ses hos knäskadade elitidrottare. Även övervikt har i flera undersökningar visats vara en faktor tungt associerad med artros, särskilt knäartros hos kvinnor. Det mesta talar för belastningen som specifik orsak, men även metabola faktorer kan bidra. I USA, där övervikt är ett ännu större problem än i Sverige, har man angivit att denna enskilda faktor kan vara orsak till upp till 1/3 av all knäartros hos kvinnor (9, 13). Terapeutiska konsekvenser Vår kunskap om riskfaktorer och sjukdomsmekanismer vid artros ökar snabbt. Den nya genetiken och en ökande förståelse av de mekanismer som är aktiva vid nedbrytningen av ledbrosk och andra ledvävnader vid artros inger hopp om en framtida behandling som kan påverka sjukdomsförloppet i tidiga skeden av sjukdomen (23) (Tabell I). Artros är absolut inte en degenerativ ledsjukdom, utan karakteriseras tvärtom av dynamiska förändringar av både nybildning och nedbrytning av ledvävnader under olika faser av sjukdomen. Samtidigt som ambitionen bör vara att utveckla behandling som kan påverka sjukdomsförloppet (bromsmedicin), måste vi bli bättre på att utnyttja de enkla, billiga och verksamma behandlingar som redan idag finns tillgängliga. Vid utveckling av nya läkemedel mot artros kommer biverkningsrisken vid långtidsmedicinering att vara en väsentlig aspekt. Information från Läkemedelsverket 3:2004 29

Etiologi och patofysiologi vid artros - terapeutiska konsekvenser Tabell I Tänkbara målområden för utveckling av farmakologisk behandling av artros Mekanism Argument för Argument mot (särskilt vad gäller långtidsmedicinering) Cytokiner Central roll i cell-signalering Biverkningsrisk? Kanske nödvändigt att blockera flera för full effekt? Intracellulära signaler Nyckelroll i intracellulär Biverkningsrisk? (NF B, etc.) signalering vid inflammation, mm. Viktiga för många cellprocesser Proteaser Nyckelroll vid nedbrytning av ledbrosk, ledband, etc. Biverkningar? Bredspektrum eller selektiv hämning? Inflammationsmediatorer Verksamma vid inflammation, Biverkningsrisk? (NO, inos, påverkar exempelvis proteaser COX-2, COX/LOX, downstream Andra organsystem? etc.) Anabola faktorer (BMP s, IGF s, etc.) För att stimulera nybildning av celler & matrix, läkning? Biverkningsrisk? Andra organsystem? Jonkanaler & neuropeptidreceptorer Central roll o smärtmediering Uppreglerade vid kronisk smärta Biverkningsrisk? Hur effektiv skall smärtlindringen vid artros vara? Risk för Charcotled? Benomsättning, smärta från benet? Bisfosfonater testas nu i kliniska prövningar mot artros Biverkningar? 30 Information från Läkemedelsverket 3:2004

Etiologi och patofysiologi vid artros - terapeutiska konsekvenser Figur 1 Vår kunskap om vilka faktorer som driver sjukdomsutvecklingen vid artros är ofullständig. Definitionen av vad som är artros eller inte kan variera med omständigheterna. Sambandet mellan grad av symtom och röntgenfynd vid artros är svagt. Hur stor andel av personer med enbart röntgenfynd som vid artros kommer att också få kliniska symtom? Hur stor andel av personer med symtom på artros men utan röntgenfynd kommer att utveckla sådana? Den klassiska diagnosen artros kräver både symtom och röntgenfynd typiska för artros och begränsas i figuren till gruppen bäggedera. Denna definition kan ifrågasättas med vår ökande kunskap om sjukdomen och dess utveckling. Figur 2 Artros är en komplex sjukdom där bl.a. genetiska variationer samverkar med omgivningsfaktorer i form av t.ex. överbelastning eller trauma för att starta sjukdomsprocessen. Signalvägar inom och mellan ledens celler (i brosk, synovialvävnad, ben) aktiveras, vilket resulterar i ökad produktion och aktivering av proteaser. Dessa proteaser angriper ledens vävnader, med nedbrytning som följd. Samtidigt kan också frisättning av tillväxtfaktorer ske, med resultat i form av ökad brosksyntes, bildning av osteofyter, etc. Information från Läkemedelsverket 3:2004 31

Etiologi och patofysiologi vid artros - terapeutiska konsekvenser Referenser 1. Brandt KD, Doherty M, Lohmander LS, editors. Osteoarthritis. 2 nd edition. Oxford, Oxford University Press 2003. 2. Pendleton A, Arden N, Dougados M, et al. EULAR recommendations for the management of knee osteoarthritis. Report of a task force of the Standing Committee of clinical trials and epidemiological studies. Ann Rheum Dis 2000;59:936-44. 3. Walker-Bone K, Javaid K, Arden N, Cooper C. Medical management of osteoarthritis. BMJ 2000;321:936-40. 4. Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip or knee, 2000 update. Arthritis Rheum 2000;43:1905-15. 5. Scott D, Smith C, Lohmander S, Chard J. Osteoarthritis. In Clinical Evidence. A compendium of the best evidence for effective health care. (Ed. Godlee F) BMJ Publishing Group, London, 2003;9:1301-26 http:// www.clinicalevidence.org 6. Heinegård D, Bayliss M, Lorenzo P. Biochemistry and metabolism of normal and osteoarthritic cartilage. In: Osteoarthritis. 2 nd edition. (Eds. Brandt KD, Doherty M, Lohmander LS). Oxford University Press, Oxford 2003;73-82. 7. van den Berg WB, van der Kraan PM, van Beuningen HM. Synovial mediators of cartilage damage and repair in osteoarthritis. In: Osteoarthritis. 2 nd edition. (Eds. Brandt KD, Doherty M, Lohmander LS). Oxford University Press, Oxford 2003;147-55. 8. Poole AR. An introduction to the pathophysiology of osteoarthritis. Front Biosci 1999;4:D662-70. 9. Lohmander S. Många vägar leder till artros. Kunskapen om riskfaktorer och sjukdomsmekansimer ökar snabbt. Läkartidningen 2002;99:4480-3. 10. Ingvarsson T, Lohmander S.Isländska släktregister ger kunskap om arvets betydelse vid artros. Läkartidningen 2002;99:4724-8. 11. Loughlin J, Mustafa Z, Irven C, et al. Stratification analysis of an osteoarthritis genome screen suggestive linkage to chromosomes 4, 6, and 16. Am J Hum Genet 1999;65: 1795-8. 12. Ingvarsson Þ, Stefánsson SE, Gulcher et al. A large Icelandic family with early osteoarthritis of the hip associated with a susceptibility locus on chromosome 16p. Arthritis Rheum 2001;44:2548-55. 13. Felson DT. Epidemiology of osteoarthritis. In: Osteoarthritis. (Eds. Brandt KD, Doherty M, Lohmander LS). Oxford University Press 2 nd edition, Oxford 2003;9-16. 14. Spector TD, Cicuttini F, Baker J, et al. Genetic influences on osteoarthritis in women: a twin study. BMJ 1996;312: 940-3. 15. Ingvarsson Þ, Stefánsson SE, Hallgrímsdóttir IB, et al. The inheritance of hip osteoarthritis in Iceland. Arthritis Rheum 2000;43:2785-92. 16. Loughlin J. Genetic epidemiology of primary osteoarthritis. Curr Opin Rheumatol 2001;13:111-6. 17. Roos H, Laurén M, Adalberth T, et al. Knee osteoarthritis after meniscectomy: prevalence of radiographic changes after twenty-one years, compared with matched controls. Arthritis Rheum 1998;41:687-93. 18. Roos E, Östenberg A, Roos H, et al. Long-term results of meniscectomy - Symptoms, function, and performance tests in patients with or without radiographic osteoarthritis compared to matched controls. Osteoarthritis Cartilage 2000;9: 316-24. 19. Englund M, Roos EM, Roos HP, Lohmander LS. Patientrelevant outcomes fourteen years after meniscectomy. Influence of type of meniscal tear and size of resection. Rheumatology 2001;40:631-9. 20. Lohmander LS, Roos H. Knee ligament injury, surgery and osteoarthrosis. Truth or consequences? Acta Orthop Scand 1994;65:605-9. 21. Lindberg H, Axmacher B. Coxarthrosis in farmers. Coxarthrosis in farmers. Clin Orthop. 1993;287:82-6. 22. Vingård E, Alfredsson L, Goldie I, Hogstedt C. Occupation and osteoarthrosis of the hip and knee: a register-based cohort study. Int J Epidemiol 1991;20:1025-31. 23. Lohmander S. Forskning, framsteg och kontroverser kring artros. Läkartidningen 2002;99:4720-2. 32 Information från Läkemedelsverket 3:2004

Förekomst, diagnostik och klassifikation av artros i perifera leder Förekomst, diagnostik och klassifikation av artros i perifera leder Ingemar F Petersson Hur vanligt är artros? Artros är ett definierat tillstånd i perifera leder som studerats sedan lång tid avseende såväl förekomst i befolkningsstudier som dess inverkan på individen och samhället. Sammantaget kan man konstatera att: Artros är den vanligaste ledsjukdomen (1). Artros drabbar stora delar av befolkningen från medelåldern och uppåt men även yngre med riskfaktorer som arv eller ledskada kan drabbas. Artros är en av de tio sjukdomar som enligt WHO orsakar den största globala sjukdomsbördan. Utöver det betydande lidande och funktionshinder som drabbar patienten förorsakas samhället stora kostnader (2). Artros i perifera leder är avseende både klinik och epidemiologi mer välstuderat än artros i ryggraden. Därför berörs i denna framställning endast artros i perifera leder. Eftersom förekomsten av artros varierar så mycket i olika leder/ledområden, varierar kraftigt med åldern samt då artrosdiagnosen kan ställas med olika metoder så är det svårt att ange en enstaka procentsiffra på förekomst av artros i befolkningen. I en befolkningsstudie i Malmö fann man att kliniskt signifikant artros drabbade 8,5 % av befolkningen i åldrarna 50-70 år (3). Nedan följer några andra exempel på prevalenssiffror från olika studier, framförallt i Nordeuropa: Redan i åldrarna 35-55 år har 15 % av befolkningen kronisk knäsmärta och 1,5 % har både kronisk knäsmärta och radiografisk artros i knäledens tibiofemoralled enligt en svensk studie av halländsk befolkning (4). I Nederländerna (5) har man gjort stora befolkningsundersökningar avseende radiografisk artros från medelåldern och uppåt och funnit att: 80 % av kvinnorna i åldern 65-74 år har artros i fingrarnas DIP-leder 8-10 % i åldrarna 65-74 år har artros i höftlederna 20-30 % i åldrarna 65-74 år har artros i knälederna 40-50 % i åldrarna över 80 år har artros i stortåns första metatarsalled. Liknande frekvenser har noterats i befolkningsstudier i Sverige (Malmö (6) respektive Göteborg (7)), England (8) samt i USA (9). Geografiska skillnader finns, men förekomsten i västeuropisk befolkning är likartad (10,11). I många befolkningsstudier (1) liksom i studier av vissa riskgrupper (t.ex. meniskektomi i yngre ålder (12)) har visat att artros i perifera leder inte är ovanligt i bl.a. finger- och knäleder från 30-40-årsåldern och uppåt. För den som vill studera mer siffror i detalj hänvisas till en aktuell översikt över prevalens och incidens av artros (1). Varför får man artros? Om riskfaktorer och friskfaktorer Förekomsten av artros ökar kraftigt med stigande ålder. Med förväntad framtida ökning av antalet äldre i samhället kommer artros bli en ännu vanligare sjukdom. Medfödda riskfaktorer (arv) samverkar med riskfaktorer i omgivningen och hos individen (t.ex. ledskador, övervikt och långvarig yrkesmässig överbelastning) (1). Eftersom övervikt är ett snabbt ökande folkhälsoproblem i västvärlden kan vi också av detta skäl förutse ett ökande insjuknande i artros i framtiden. Kraftig övervikt är en stark riskfaktor för artros och detta ger ytterligare argument för att minska överviktsepidemin (1). Skadeprevention i samband med idrott kan minska antalet ledskador. Även andra påverkbara faktorer är av betydelse för artrosutveckling: Personer med knäsmärta som har en stark lårmuskulatur har mindre risk att utveckla knäledsartros (13). Hur ställer man diagnosen artros? I den moderna synen på artros i perifera leder ingår att utgångspunkten för misstanke om och diagnos av är ledsmärta och/eller ledstelhet. Typiska radiologiska artrosförändringar (minskad ledspringa, osteofyter och subkondral scleros (14)) kan dock ibland konstateras utan att personen ifråga har några ledsymtom. I den kliniska vardagen i exempelvis primärvård kan det räcka med en typisk klinisk symtomatologi (periodvis eller ihållande smärta distinkt i en större eller flera mindre leder utan kraftigare svullnad) och typiska kliniska fynd (viss rörelseinskränkning och/ eller uppdrivning kring leden utan påvisad ledinflammation) räcka för diagnos. Detta förutsätter att sjukhistoria, allmänundersökning eller blodprovstagning (t.ex. SR eller CRP) inte inger misstanke om någon inflammatorisk reumatisk led- eller systemsjukdom. Det finns för forskningsändamål validerade kriterier för diagnostik av finger-, knä- och höftledsartros (15-17) med hjälp av kliniska fynd enbart eller med Information från Läkemedelsverket 3:2004 33

Förekomst, diagnostik och klassifikation av artros i perifera leder hjälp av röntgenundersökningar och blodprovstagningar. Det finns idag inga specifika blodprover för artrosdiagnostik men det finns analyser som forskningsmässigt kan avspegla broskomsättningen vid artros (18-19). För att ställa diagnosen artros behövs vanligen en sammanvägning av kliniska och radiologiska fynd. Diagnostiken är grund för val av korrekt behandlings- och uppföljningsstrategi. Röntgenförändringar uppträder sent i artrossjukdomens förlopp (14). Symtomen kan därför föregå röntgenförändringar med flera år. I typiska fall, där andra ledsjukdomar med rimlig säkerhet uteslutits, kan artrosdiagnosen baseras på sjukhistoria och kliniska fynd och röntgenundersökning är då ej nödvändig (20). För diagnostik i rutinsjukvården är specialmetoder för ledundersökning såsom MR, artroskopi, ultraljud ej relevanta även om det idag finns kunskap om vad de olika undersökningstyperna visar i relation till klinik och röntgen (21-24). Vid mer utbredda ledproblem kan ibland reumatologisk konsultation vara av värde för differentialdiagnostik mot inflammatoriska reumatiska ledsjukdomar. Hur klassificeras artros? Man har tidigare lagt vikt vid att klassificera artros som primär eller sekundär. Detta är idag inte relevant. All artros påverkas av faktorer både hos individen och i omgivningen. Därför är den tidigare använda indelningen i primär och sekundär artros utifrån dagens kunskapsläge oegentlig. Artros drabbar framförallt knä, hand, höft, stortåns grundled, skuldrans akromioklavikularled samt käkled. Symtomgivande artros drabbar oftast bara en eller några få leder. För patienter med kroniska artritsjukdomar har ledförstöringen/leddestruktionen ibland klassificerats som artros vilket är oegentligt och de studier son finns på olika terapistrategier vid artros är vanligtvis inte överförbara på dessa patienter. Om en patient dels har fingerartros i flera fingerleder (PIP-, DIPO, CMC 1-leder) dels i någon stor led t.ex. knä- eller höftled talar man ofta om generaliserad artros (GOA). Denna typ av artros kan ibland ha perioder med inflammatorisk ledengagemang som både kan leda till differentialdiagnostiska överväganden gentemot inflammatorisk ledsjukdomar och annan terapi, ibland i samråd med reumatologspecialist. Referenser 1. Petersson I, Jacobsson T. Osteoarthritis of the periferal joints. Best Pract Res Clin Rheumatol, 2002;16: 741-60. 2. Lohmander, L.S. Artros är vanligt, mycket vanligt. Vad kan vi göra åt det? Läkartidningen, 2002; 99(44): 4342-4. 3. Jacobsson, L., F. Lindgarde, and R. Manthorpe. The commonest rheumatic complaints of over six weeks duration in a twelve-month period in a defined Swedish population. Prevalences and relationships. Scand J Rheumatol, 1989; 18(6): 353-60. 4. Petersson, I.F., et al. Radiographic osteoarthritis of the knee classified by the Ahlback and Kellgren & Lawrence systems for the tibiofemoral joint in people aged 35-54 years with chronic knee pain. Ann Rheum Dis, 1997; 56(8): 493-6. 5. van Saase, J.L., et al. Epidemiology of osteoarthritis: Zoetermeer survey. Comparison of radiological osteoarthritis in a Dutch population with that in 10 other populations. Ann Rheum Dis, 1989; 48(4): 271-80. 6. Lindberg, H. and B.E. Nilsson. Coinciding morbidity in patients with coxarthrosis. An epidemiological study of roentgen examinations. Arch Orthop Trauma Surg, 1985; 104(2): 82-4. 7. Bagge, E., et al. Prevalence of radiographic osteoarthritis in two elderly European populations. Rheumatol Int, 1992; 12(1): 33-8. 8. Kellgren, J.H. Osteoarthrosis in patients and populations. British Medical Journal, 1961;2: 1-6. 9. Felson, D.T. The epidemiology of knee osteoarthritis: results from the Framingham Osteoarthritis Study. Semin Arthritis Rheum, 1990; 20(3 Suppl 1): 42-50. 10. Croft, P. The occurence of osteoarthritis outside Europe. in The epidemiology of osteoarthritis in the peripheral joints. 1996. Örenäs, Sweden: Annals of the Rheumatic Diseases. 11. Petersson, I.F. Occurence of osteoarthritis of the peripheral joints in European populations. in The epidemiology of osteoarthritis in the peripheral joints. 1996. Örenäs, Sweden: Annals of the Rheumatic Diseases. 12. Roos, H., et al. Knee osteoarthritis after meniscectomy: prevalence of radiographic changes after twenty-one years, compared with matched controls. Arthritis Rheum, 1998; 41(4): 687-93. 13. Thorstensson, C.A., et al. Reduced Functional Performance in the Lower Extremity Predicted Radiographic Knee Osteoarthritis Five Years Later. Ann Rheum Dis, 2004. In press. 14. Boegard, T. and K. Jonsson. Konventionell röntgen bästa och billigaste diagnosmetod. Läkartidningen, 2002; 99(44): 4358-60. 15. Altman, R. and et al. The American College of Rheumatology criteria for the classification and reporting of osteoarthritis of the hip. Arthritis and Rheumatism, 1991; 34: 505-14. 16. Altman, R., et al. The American College of Rheumatology criteria for the classification and reporting of osteoarthritis of the hand. Arthritis Rheum, 1990; 33(11): 1601-10. 17. Altman, R., et al. Development of criteria for the classification and reporting of osteoarthritis. Classification of osteoarthritis of the knee. Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee of the American Rheumatism Association. Arthritis Rheum, 1986; 29(8): 1039-49. 18. Petersson, I.F., et al. Changes in cartilage and bone metabolism identified by serum markers in early osteoarthritis of the knee joint. Br J Rheumatol, 1998; 37(1): 46-50. 19. Clark, A.G., et al. Serum cartilage oligomeric matrix protein reflects osteoarthritis presence and severity: the Johnston County Osteoarthritis Project. Arthritis Rheum, 1999; 42(11): 2356-64. 20. Roos, E., Kliniska kriterier bästa stöd för diagnosen lätt till måttlig artros. Symtomen, inte röntgenundersökningen, styr valet av behandling. Läkartidningen, 2002; 99(44): 4362-4. 21. Boegard, T., et al. Postero-anterior radiogram of the knee in weight-bearing and semiflexion. Comparison with MR imaging. Acta Radiol, 1997; 38(6): 1063-70. 22. Blackburn, W.D., Jr., S. Chivers, and W. Bernreuter. Cartilage imaging in osteoarthritis. Semin Arthritis Rheum, 1996; 25(4): 273-81. 23. Backhaus, M., et al. Guidelines for musculoskeletal ultrasound in rheumatology. Ann Rheum Dis, 2001; 60(7): 641-9. 24. Lysholm, J., P. Hamberg, and J. Gillquist. The correlation between osteoarthrosis as seen on radiographs and on arthroscopy. Arthroscopy, 1987; 3:161-5. 34 Information från Läkemedelsverket 3:2004

Hur utreds eventuella effekter på bråsk? Finns en sådan effekt... Hur utreds eventuella effekter på brosk? Finns en sådan effekt och hur mäter man den i så fall? Leif Dahlberg Inledning Dagens etablerade metod att påvisa ledförändringar vid artros är röntgenundersökning (1). Det är emellertid viktigt att känna till att när förlusten av ledbrosk blir synlig på röntgenbilder, är artrosprocessen långt framskriden. Mycket brosk har förlorats och bromsande behandling mot fortsatt broskförstöring är i detta stadium i senaste laget. Den gradvisa försämringen av broskets funktion har troligen pågått tio till 20 år innan de röntgenologiska förändringarna framträder. Även stimulering av exogena eller endogena reparativa mekanismer liksom brosktransplantation för att återställa leden torde i en överskådlig framtid vara små. Röntgenundersökning är ett utmärkt hjälpmedel inför artroskirurgi, det vill säga osteotomi eller ledplastik, men som hjälpmedel att identifiera initiala broskskador är den utan värde. Vi talar då om de molekylära förändringar som är resultatet av degenerativa processer och som efter att ha fortgått under åtskilliga år ger upphov till den broskkollaps som ses på röntgenbilder. Således behövs metoder som i tid kan identifiera patienter med progredierande sjukdom i brosket. Självklart är sådana metoder också nödvändiga för att kunna monitorera och utvärdera medicinsk och kirurgisk behandling som avser att påverka artrosförloppet. Dessutom, behandlingen behöver starta innan så mycket brosk förlorats att ledskadan blivit irreversibel. De senaste årens ökande kunskap om ledbroskets metabolism både vid hälsa och vid sjukdom har möjliggjort utvecklingen av metoder som har stor potential att identifiera tidiga metabola rubbningar samt identifiera de strukturella förändringar som dessa ger upphov till i brosket. Sådana metoder blir dessutom värdefulla för att förstå hur yttre faktorer påverkar ledbroskets sammansättning och metabolism. Nedan ges en kort sammanfattning av broskets biokemi som bakgrund till utvecklingen av markörer för metabola och strukturella förändringar. Dessutom visas hur dessa metoder börjat användas för att studera yttre faktorers påverkan på ledbrosk liksom molekylära broskprocesser. Referenslistan fokuserar på översiktsartiklar. Bakgrund, broskbiologi vid hälsa och sjukdom Det är våra leder som gör det möjligt för oss att röra oss. Brosket, som bekläder benändarna i våra leder behövs för att ge glidytan låg friktion och ta upp och fördela det tryck som uppstår i ett knä när vi belastar det. Broskmatrix består till betydande del av vatten. De vanligaste organiska beståndsdelarna är typ II kollagen och proteoglykan (http://www.cmb.lu.se/ ctb/). Dessutom finns ett fåtal (1 %) broskceller (kondrocyter) som har den mycket kvalificerade uppgiften att tillverka alla matrixkomponenter som bygger upp brosket, liksom de enzym som bryter ned skadade broskmolekyler. Kondrocyterna har också till uppgift att syntetisera de enzymhämmare som kan neutralisera dessa enzym liksom att syntetisera de cytokiner som kan stimulera till ökad nysyntes eller degradation (2). Funktionellet kan brosket betraktas en viskoelastisk (bifasisk) kompositvävnad där kollagenet bildar ett finmaskigt nätverk som fylls ut av en gel bestående av aggregerade proteoglykan (aggrekan) (3). Aggrekan skapar via hög laddningstäthet i sidokedjorna, glykosaminoglykanerna (GAG), ett högt osmotiskt tryck som suger in vatten och spänner ut det kollagena nätverket vilket skapar viskoelastisitet. Andra broskmatrixmolekyler är mindre till storleken men kan förekomma i samma koncentrationer som kollagen och aggrekan. Till dessa räknas bland annat de små proteoglykanerna biglykan, firbomodulin och decorin, samt de icke-kollagena proteinerna Cartilage Intermediate Layer protein (CILP), chondroadherin (CHAD) och Cartilage Oligomeric Matrix Protein (COMP) (http://www.cmb.lu.se/ctb/). Funktionen hos dessa är till vissa delar okänd, men de bidrar till att stabilisera broskmatrix genom att interagera med varandra, med kollagen och aggrekan, samt med kondrocyterna. Normalt råder homeostas i brosket, det vill säga att balansen mellan nedbrytning och nysyntes av matrixmolekyler anpassas av kondrocyten för att upprätthålla broskets stötupptagande och viktfördelande funktion (2). Se också artikel av Lohmander. Metoder att monitorera brosk Som nämnts är röntgenundersökning den gängse metoden att påvisa artrosförändringar i leden. Till de nyutvecklade men ännu inte kliniskt etablerade metoderna att monitorera broskets långsamt uppträdande strukturella insufficiens på grund av ökade degradativa processer räknas molekylära biomarkörer och magnetkameraundersökning. Information från Läkemedelsverket 3:2004 35

Hur utreds eventuella effekter på bråsk? Finns en sådan effekt... Röntgendiagnostik Således diagnostiseras artros idag som en kombination av smärta och röntgenologiska förändringar (osteofyter och ledspringesänkning) (4). Behovet av röntgenundersökning för att ställa diagnosen artros har på goda grunder nyligen ifrågasatts av Roos (5). Dessutom, smärta är svår att kvantifiera och kännetecknas därtill vid artros av cyklisk variation. Än så länge används röntgenundersökning i kliniska artrosstudier för att bestämma graden av artros samt för att studera om broskförstörelsen förlångsammats vid interventionsstudier (http://www.fda.gov/cder/ guidance/2199dft.htm). Det är självklart viktigt att ledröntgenundersökningen är känslig, reproducerbar samt kan påvisa förändringar över tiden. När ledspringan mäts på röntgenbilder kan man antingen mäta minsta höjd mellan ledändarna eller medelhöjden mellan två ledytor. Bäst känslighet förefaller mätning av minsta höjden att vara. Vid höftartros har denna visats kunna detektera en årlig förändring (progress) av höftartros på 0,15 mm (6). Avseende progressionen av brosksänkning vid knäartros har man i en tvåårsstudie på 58 artrosknän visat att känsligheten att detektera ledspringesänkning var större vid 20-30 graders böjda knän än vid raka knän (6). Förändringen var 0,24 ± 0,50 mm under två år. Författarna diskuterar om den bristande känsligheten vid undersökning med raka knän kan kompenseras med att öka antal patienter i studien. Detta skulle dock betyda att antalet patienter kan behöva tiodubblas vilket medför både praktiska och etiska problem. Utfallet vid röntgenundersökning med raka knän påverkas troligen också av smärta. Frågan aktualiserades av en nyligen publicerad studie som undersökte glukosamins möjligheter att påverka artrosprogressen. Denna studie hävdade att två års andvändning av glukosamin hos patienter med knäartros förlångsammade ledspringesänkningen. Patienterna undersöktes med raka knän vilket varit brukligt när denna studie designades. Denna metod har ifrågasatts eftersom ledspringesänkningen bäst framträder med lätt böjt knä (7). Då är de broskytor som uppvisar de värsta broskskadorna i kontakt med varandra. Emellertid, om man har ont knäet har man svårare att sträcka på leden. Patienter med mindre smärtsam artros skulle därför kunna ge falskt intryck av att ha mindre ledspringesänkning än om de undersökts när de hade mindre ont i knät eftersom de då lättare sträcker på knät. Just denna frågeställning har undersökts av Mazzucca och medarbetare (7). Mycket riktigt fann man att smärta hade signifikant betydelse för utfallet av ledspringemätning vid sträckt men inte vid lätt böjt knä. Således får man betrakta resultaten av glukosaminstudien med en viss reservation eftersom den också visade att glukosamin minskade smärtan jämfört med placebo. Det innebär att glukosaminpatienterna hade mindre ont vid uppföljningen än vid studiestarten och motsatsen gällde naturligtvis för placebogruppen. Således återstår det att visa att glukosamin är kondroprotektiv. Molekylära biomarkörer Genom att utnyttja biokemiska framsteg inom broskbiologi har man med hjälp av immunologisk teknik utvecklat olika metoder som kan bestämma koncentrationen av matrixkomponenter i ledvätska och serum (8, 9). Tanken är att om broskets degradation eller reparativa nysyntes av matrixmolekyler förändras ska detta kunna monitoreras med hjälp av assays som kan identifiera ett förändrat mönster av broskprodukter i ledvätska, serum och/eller urin. Dessa metoder, som utnyttjar antikroppar som kan identifiera olika matrixmolekyler eller fragment av dessa i kroppsvätskorna, har påtagligt ökat vår förståelse för mekanismerna bakom broskförlusten vid artros. Successivt har nästa generation av antikroppar, så kallade neo-epitopantikroppar, utvecklats (10). En neo-epitop är en immunogen del av en molekyl som inte blir synlig förrän molekylen har blivit kluven. Genom att identifiera aminosyrasekvensen vid klyvninsstället kan man syntetisera en peptid som motsvarar klyvningsepitopen. Denna används sedan för att framställa antikroppar mot klyvningsstället. Dessa antikroppar kan därför identifiera matrixmolekyler som nyligen degraderats av ett enzym. Med sådana antikroppar har pågående brosknedbrytning kunnat identifieras och kvantifieras experimentellt (11-13). Sammantaget talar den ökade mängden broskfragment i kroppsvätskornavid artros och reumatoid artrit för en ökad omsättning av broskbyggstenar som aggrecan och COMP vid sjukdom (14, 15). Dessutom indikerar studier att vissa markörmönster hos patienter med knäsmärtor kan ha ett prognostiskt värde avseende framtida artros (16). Många frågor kvarstår dock att lösa innan dessa metoder kan få allmän klinisk betydelse. Alla faktorer som påverkar frisättningen och koncentrationen av en viss matrixmolekyl i ledvätskan är inte kända. Vi vet att den påverkas av graden av inflammation liksom av mängden brosk i leden (17). Eventuellt spelar också broskets sammansättning hos individen roll. En patient som har mycket och tätt brosk i sin led förefaller vid ledskada frisätta mer markörer till ledvätskan än en patient som har mindre brosk med färre matrixmolekyler. Deras markörkoncentration i ledvätskan skulle då kunna bli olika vid likartad skada. Alla broskmatrixprodukter är inte säkert broskspecifika, molekyler som finns i andra vävnader som menisk och synovia försvårar tolkningen av specifik broskskada. Många antikroppar är riktade mot epitoper som är ofullständigt definierade. Detta gäller dock inte de nya neo-epitopantikropparna. Om serum eller urin undersöks uppstår svårighet att bedöma hur mycket av en matrixmolekyl som har fri- 36 Information från Läkemedelsverket 3:2004

Hur utreds eventuella effekter på bråsk? Finns en sådan effekt... satts från den led som man främst är intresserad av att undersöka. Dessutom, olika leder kan vara i olika stadier av artros. Vid reparativa processer kanske en del av de nysyntetiserade matrixmolekylerna inte byggs in i matrix utan bryts ner. Vi har idag ingen metod som kan skilja mellan fragment från nysyntetiserade respektive residenta molekyler. MR (magnetkameraundersökning) En morfometrisk MR-metod går ut på att skatta förändringar över tiden i broskvolym hos artrospatienter (18). Experimentella studier visar att tidigt i artrosförloppet i djurmodeller sväller brosket för att sedan vid progress och broskförlust gradvis minska. Broskvolymbestämningar skulle således teoretiskt kunna användas för att studera brosksjukdom. En annan väg har utvecklats från kunskap om molekylär brosksammansättning, dgemric (delayed Gadolinium-enhanced MRI of Cartilage) (19, 20). Som nämnts är aggrekan genom sitt stora antal glykosaminoglykankedjor (GAG) starkt negativt laddad. Gd-DTPA 2- (Magnevist ) är ett kontrastmedel som rutinmässigt används vid MR. Det är vattenlösligt och består av ett metallinnehållande saltkomplex med paramagnetiska egenskaper vilket leder till en ökad signalintensitet vid MR-undersökningar. Vad som gör detta kontrastmedel intressant är att det också är negativt laddat. Genom att ge Gd-DTPA 2- till patienter skulle man förvänta sig en invers relation mellan distributionen av kontrastmedlet i brosket och broskets GAG-innehåll. Detta har man kunnat visa i experimentella studier, kontrastmedlet tas upp i brosket i omvänd relation till dess GAGinnehåll (21). Detta betyder att ju mer aggrekan det finns i brosket ju mindre kontrastmedel tas upp. I en studie på friska försökspersoner har man kunnat visa att metoden fungerar kliniskt (20). Injektion av tre olika doser visar att distributionen av kontrastmedel är linjärt dosrelaterad. Optimal tid för MR-undersökning är cirka två timmar efter intravenös injektion av kontrastmedlet. Studier av biomarkörer i ledvätska talar för kontinuerlig förlust av aggrekan vid ledskada (14). För att undersöka eventuella förändringar i broskets aggrekaninnehåll hos patienter med normal röntgenundersökning men med artroskopiska broskförändringar förenligt med tidig artros gjordes dgemric på sådana patienter (22). Det visade sig att distributionen av kontrastmedlet var förhöjd jämfört med friska försökspersoner. Detta talar för att broskets GAG-innehåll minskar vid knäsjukdom. Vi förfogar nu över metoder som har potential att studera både pågående processer i brosket liksom broskets aggrekaninnehåll. Med utgångspunkt från resultat i epidemiologiska studier liksom resultat från djurstudier måste vi nu börja besvara frågor om hur ledbrosk påverkas av exogena faktorer. Vid intraarikulär injektion av kortison minskar ledvätskekoncentrationen av aggrekan hos patienter med reumatisk sjukdom (23). Ett exempel på exogen faktor som diskuterats i en av översiktsartiklarna i denna workshop om artros är fysikalisk behandling av artros som bland annat består av muskulär träning. Det är väl känt att träning minskar smärtan från artrosknän (24) samt troligen också fördröjer ledplastikoperation (25). En naturlig fråga är hur ledbrosk påverkas av träning. Den är giltig både för friskt och sjukt brosk. Från studier på hundar som löptränade vet vi att måttlig grad av träning påverkarde brosket att öka sitt innehåll av proteoglykaner jämfört med ingen träning (26). Excessiv träning verkade minska proteoglykaninnehållet och möjligen efterlikna artrosutveckling. Träning av hamstrar som spontant utvecklar artros, förlångsammade artrosutvecklingen (27). Experimentella broskodlingar visar att brosket ökar sin nysyntes av matrixmolekyler om det stimuleras mekaniskt (28). dgemric på friska försökspersoner med tre olika träningsnivåer visar att de som inte tränade regelbundet hade lägst innehåll av GAG i sitt brosk, de som tränade två till tre gånger i veckan hade högre GAG-innehåll medan en grupp elitlöpare hade högst GAG-innehåll (29). Detta kan tolkas som att vid hög belastning på brosket behövs en bättre förmåga att ta upp denna belastning och detta gör brosket genom att öka antalet molekyler som spänner upp det kollagena nätverket. Det finns således mycket som talar för att brosk har en adaptiv förmåga. Ledvätskestudier har inte påvisat någon skadlig effekt av löpning. Avslutning Artros är den vanligaste formen av ledsjukdom. Med ökande livslängd kommer artrosprevalensen att öka med kanske 50 % till 2020. Redan nu går 2 % av BNP till smärtsamma tillstånd i rörelseapparaten. Mycket talar för att artrosutvecklingen kan betraktas som en störd balans mellan broskets artrosmotståndskraft och de yttre faktorer som verkar på brosket. Med ökande kunskap om faktorer som påverkar broskets kvalitet, identifierade genom nya metoder att monitorera brosk, kommer vi att kunna ge våra patienter med knäartros en orsaksrelaterad behandling. Referenser 1. Altman RD, Hochberg M, Murphy WA, Jr., et al. Atlas of individualradiographic features in osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 1995;3 Suppl A:3-70. 2. Poole AR. An introduction to the pathophysiology of osteoarthritis. Front Biosci 1999;4:D662-70. 3. Huang CY, Mow VC, Ateshian GA. The role of flowindependent viscoelasticity in the biphasic tensile and compressive responses of articular cartilage. J Biomech Eng 2001;123(5):410-7. 4. Boegard T, Jonsson K. Radiography in osteoarthritis of the knee. Skeletal Radiol 1999;28(11):605-15. 5. Roos E. Clinical criteria best foundation for diagnosis of mild to moderate arthritis. Symptoms, not radiological results, dictate choice of treatment. Lakartidningen 2002;99(44):4362-4. Information från Läkemedelsverket 3:2004 37

Hur utreds eventuella effekter på bråsk? Finns en sådan effekt... 6. Vignon E, Piperno M, Le Graverand MP, et al. Measurement of radiographic joint space width in the tibiofemoral compartment of the osteoarthritic knee: comparison of standing anteroposterior and Lyon schuss views. Arthritis Rheum 2003;48(2):378-84. 7. Mazzuca SA, Brandt KD, Lane KA, Katz BP. Knee pain reduces joint space width in conventional standing anteroposterior radiographs of osteoarthritic knees. Arthritis Rheum 2002;46(5):1223-7. 8. Garnero P, Rousseau JC, Delmas PD. Molecular basis and clinical use of biochemical markers of bone, cartilage, and synovium in joint diseases. Arthritis Rheum 2000;43(5): 953-68. 9. Otterness IG, Weiner E, Swindell AC, et al. An analysis of 14 molecular markers for monitoring osteoarthritis. Relationship of the markers to clinical end-points. Osteoarthritis Cartilage 2001;9(3):224-31. 10. Mort JS, Buttle DJ. The use of cleavage site specific antibodies to delineate protein processing and breakdown pathways. Mol Pathol 1999;52(1):11-8. 11. Lark MW, Bayne EK, Flanagan J, et al. Aggrecan degradation in human cartilage. Evidence for both matrix metalloproteinase and aggrecanase activity in normal, osteoarthritic, and rheumatoid joints. J Clin Invest 1997;100(1):93-106. 12. Billinghurst RC, Dahlberg L, Ionescu M, et al. Enhanced cleavage of type II collagen by collagenases in osteoarthritic articular cartilage. J Clin Invest 1997;99(7):1534-45. 13. Dahlberg L, Billinghurst RC, Manner P, et al. Selective enhancement of collagenase-mediated cleavage of resident type II collagen in cultured osteoarthritic cartilage and arrest with a synthetic inhibitor that spares collagenase 1 (matrix metalloproteinase 1). Arthritis Rheum 2000;43(3): 673-82. 14. Dahlberg L, Friden T, Roos H, et al. A longitudinal study of cartilage matrix metabolism in patients with cruciate ligament rupture--synovial fluid concentrations of aggrecan fragments, stromelysin-1 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1. Br J Rheumatol 1994;33(12): 1107-11. 15. Saxne T, Heinegard D. Cartilage oligomeric matrix protein: a novel marker of cartilage turnover detectable in synovial fluid and blood. Br J Rheumatol 1992;31(9):583-91. 16. Petersson IF, Boegard T, Svensson B, et al. Changes in cartilage and bone metabolism identified by serum markers in early osteoarthritis of the knee joint. Br J Rheumatol 1998;37(1):46-50. 17. Dahlberg L, Ryd L, Heinegard D, Lohmander LS. Proteoglycan fragments in joint fluid. Influence of arthrosis and inflammation. Acta Orthop Scand 1992;63(4): 417-23. 18. Kauffmann C, Gravel P, Godbout B, et al. Computer-aided method for quantification of cartilage thickness and volume changes using MRI: validation study using a synthetic model. IEEE Trans Biomed Eng 2003;50(8):978-88. 19. Burstein D, Velyvis J, Scott KT, et al. Protocol issues for delayed Gd(DTPA)(2-)-enhanced MRI (dgemric) for clinical evaluation of articular cartilage. Magn Reson Med 2001;45(1):36-41. 20. Tiderius CJ, Olsson LE, de Verdier H, et al. Gd-DTPA2)- enhanced MRI of femoral knee cartilage: a dose-response study in healthy volunteers. Magn Reson Med 2001;46(6): 1067-71. 21. Bashir A, Gray ML, Hartke J, Burstein D. Nondestructive imaging of human cartilage glycosaminoglycan concentration by MRI. Magn Reson Med 1999;41(5):857-65. 22. Tiderius CJ, Olsson LE, Leander P, et al. Delayed gadolinium-enhanced MRI of cartilage (dgemric) in early knee osteoarthritis. Magn Reson Med 2003;49(3):488-92. 23. Saxne T, Heinegard D, Wollheim FA. Therapeutic effects on cartilage metabolism in arthritis as measured by release of proteoglycan structures into the synovial fluid. Ann Rheum Dis 1986;45(6):491-7. 24. Hurley MV, Mitchell HL, Walsh N. In osteoarthritis, the psychosocial benefits of exercise are as important as physiological improvements. Exerc Sport Sci Rev 2003;31(3):138-43. 25. Manninen P, Riihimaki H, Heliovaara M, Suomalainen O. Physical exercise and risk of severe knee osteoarthritis requiring arthroplasty. Rheumatology (Oxford) 2001;40(4): 432-7. 26. Helminen HJ, Hyttinen MM, Lammi MJ, et al. Regular joint loading in youth assists in the establishment and strengthening of the collagen network of articular cartilage and contributes to the prevention of osteoarthrosis later in life: a hypothesis. J Bone Miner Metab 2000;18(5): 245-57. 27. Otterness IG, Eskra JD, Bliven ML, et al. Exercise protects against articular cartilage degeneration in the hamster. Arthritis Rheum 1998;41(11):2068-76. 28. Sah RL, Kim YJ, Doong JY, et al. Biosynthetic response of cartilage explants to dynamic compression. J Orthop Res 1989;7(5):619-36. 29. Tiderius CJ, Svensson J, Leander P, et al. dgemric (delayed gadolinium-enhanced MRI of cartilage) indicates adaptive capacity of human knee cartilage. Magn Reson Med 2004;51(2):286-90. 38 Information från Läkemedelsverket 3:2004

Systemiska smärtstillande och antiinflammatoriska läkemedel - effekter Systemiska smärtstillande och antiinfammatoriska läkemedel effekter Ellen Vinge Paracetamol Eccles och medarbetare (1998) gjorde en metaanalys av två randomiserade studier som jämförde behandlingseffekten av paracetamol med ibuprofen respektive diklofenak (Bradley et al. 1991, Williams et al 1993), samt en studie som jämförde Co-proxamol (innehåller dextropropoxifen plus paracetamol) med diklofenak (Parr et al. 1989). De fann att COX-hämmarna ibuprofen och diklofenak var något bättre än paracetamol ensamt för smärtlindring, men skillnaden var liten. Med hänsyn till biverkningsprofiler och kostnader ansåg de att paracetamol bör vara förstahandspreparat, med ibuprofen i låg till medelhög dos (1,2 gram per dag) i andra hand innan högre doser av COX-hämmare prövas. Shamoon och Hochberg (2001) presenterade en översikt av randomiserade kontrollerade studier av paracetamol för behandling av artros. De identifierade en placebokontrollerad studie, och sex studier där paracetamol jämfördes med olika COX-hämmare. En av studierna var en en serie av N-of-1-trials av paracetamol 2 gram/dag mot diklofenak 100 mg/dag hos 25 patienter (March et al.1994). I en Cochranegenomgång av paracetamol vid artros inkluderades sex randomiserade kontrollerade studier (Towheed et al. 2003; se tabell I). Studierna ansågs i allmänhet vara av god kvalitet, men granskarna noterade att i fyra studier fanns ingen uppgift om hur blindningen av behandlingen gick till. Sammanfattning av Cochranestudien I en överkorsad, dubbel-blind studie med 25 patienter jämfördes paracetamol med placebo (Amadio et al. 1983). Den relativa risken (RR) för förbättring i vilosmärta var 8,0, för förbättring i rörelseassocierad smärta 3,75 och för förbättring i global skattning 18,0. Antalet patienter som behövde behandlas med paracetamol för att en skulle få minskad smärta (NNT) var två, och för förbättring i global skattning var NNT också två. I fem studier jämfördes paracetamol med COXhämmare (se tabell I). För smärtlindring var COXhämmarna mer effektiva än paracetamol i 2 av 3 mått (vilosmärta och smärtskattning med HAQ), men skillnaden var modest. För effekt på funktion sågs ingen signifikant skillnad mellan paracetamol och COX-hämmare. Enligt patienternas globala skattning var COXhämmare bättre än paracetamol i två av de fem studierna (RR för smärtlindring med COX-hämmare i förhållande til paracetamol var 1,43 respektive 1,52). I två andra studier sågs ingen skillnad mellan behandlingarna. Läkarnas globala skattning utföll till COX-hämmarens fördel i en studie, men i två andra studier blev det ingen skillnad mellan COX-hämmare och paracetamol. Antalet patienter som avbröt behandlingen skiljde inte mellan behandlingsgrupperna. Det totala antalet biverkningar var något (men inte statistiskt signifikant) högre i grupperna som behandlades med COX-hämmare. Avbrott på grund av gastrointestinala händelser var något vanligare bland patienter med traditionella COX-hämmare än bland dem som fick paracetamol (relativ risk 2,24, med 95 % konfidensinterval från 0,97 till 2,10). För coxiber jämfört med paracetamol sågs ingen skillnad i risk för gastrointestinala händelser (RR 0,96, med 95 % konfidensintervall från 0,57 till 1,61). Senare publicerade studier Ytterligare två randomiserade kontrollerade studier av paracetamol vid artros har publicerats efter det att Cochrane-studien blev färdig. Den ena studien var en sjudagars dubbelblind, randomiserad effektvärdering av en retardberedning (SR) av paracetamol, i dosering 665 mg x 3, jämfört med paracetamol i normala direktfrisättande tabletter (IR) à 500 mg, två tabletter x 4 (Bacon et al. 2002). Slutsatsen var att behandling med retardberedningen inte gav sämre effekt än behandling med vanliga tabletter. I den andra studien utvärderades smärtlindringen av 75 mg diklofenaknatrium mot paracetamol 1 000 mg x 4 och placebo under 12 veckor (Case et al. 2003). Patienterna inkluderades på basen av kliniska och röntgenologiska kriterier. Antalet behandlingsavbrott under studien var fem från gruppen med diklofenak, sju från paracetamolgruppen, och nio från placebogruppen (ej statistiskt signifikant). Det vanligaste skälet till avbrott i diklofenakgruppen var biverkningar, medan otillräcklig effekt orsakade de flesta avbrotten i paracetamol- och placebogrupperna. Information från Läkemedelsverket 3:2004 39

Systemiska smärtstillande och antiinflammatoriska läkemedel - effekter Tabell I Sammanfattning av kontrollerade studier av paracetamol vid artros Randomiserade kontrollerade studier som ingick i Cochraneanalysen Amadio och Cummings 1983 Bradley et al. 1991 Paracetamol versus Paracetamol 4 g/dag mot placebo Paracetamol 4 g/dag mot ibuprofen 1,2 mg/dag och ibuprofen 2,4 mg/dag Led med artros (Design) Knä (DB, CO, i 25 pat) Knä (DB, Par) 61+62+61 patienter Viktigaste effektmått Behandlingstid v=veckor m=månader Resultat Smärta 6 v Paracetamol > Placebo HAQ 4 v Ibuprofen var inte signifikant bättre än paracetamol. Williams et al. 1993 Paracetamol 2,6 mg/dag mot naproxen 750 mg/dag Knä (DB, CO) 73+75 patienter Vilosmärta 6 v och 2 år Efter 6 veckor: naproxen > paracetamol. Efter 2 år (endast 1/3 av patienterna kvar i studien): Ingen skillnad i symtom eller progress enligt röntgen. Altman et al. 1999 (Publicerat abstract) Paracetamol 4 g/dag Knä (548 utvärderbara 6 dagar Paracetamol > placebo. Ibuprofen > placebo. mot ibuprofen 1,2 g/dag och mot placebo patienter) Pincus et al. 2001 Paracetamol 4 g/dag Knä eller höft (DB, CO) WOMAC 6 v Diklofenak/misoprostol > paracetamol mot diklofenak/ misoprostol 150 mg+400 µg per dag 115+112 patienter Geba et al. 2002 Paracetamol 4 g/dag mot celecoxib 200 mg/dag och rofecoxib 12,5 mg/dag Knä (DB, Par) 94+97+96+95 patienter WOMAC 6 v Rofecoxib 25 mg bättre än paracetamol 4 g. Rofecoxib 12,5 mg och celecoxib 200 mg ej signifikant bättre än paracetamol 4 g. och rofecoxib 25 mg/dag Randomiserade kontrollerade studier publicerade efter Cochraneanalysen: Bacon et al. 2002 Paracetamol IR 4 g/dag mot paracetamol SR Knä (DB, doubledummy, Par) Smärtlindring (verbal skala) 7 dagar Paracetamol SR var inte sämre än paracetamol IR. 665 mg x3 201+203 patienter Case et al. 2003 Paracetamol 4 g/dag mot diklofenak 150 mg/dag och placebo Knee (DB, Par) 29+25+28 patienter WOMAC Lequesne Index 12 v ITT (intention-to-treat): Diklofenak var bättre än paracetamol och placebo efter 2 veckor, men inte efter 12 veckor. Förklaring: DB = Dubbelblind, CO = cross-over, Par = paralella grupper 40 Information från Läkemedelsverket 3:2004

Systemiska smärtstillande och antiinflammatoriska läkemedel - effekter Referenser till paracetamol Översiktsartiklar/metaanalyser 1. Eccles M, Freemantle N, Mason J, for the North of England Non-Steroidal Anti-Inflammatory drug Guideline Development Group. North of England evidence based guideline development projekt: summary guideline for non-steroidal anti-inflammatory drugs versus basic analgesia in treating the pain of degenerative arthritis. BMJ 1998;317:526-30. 2. Shamoon M, Hochberg MC. The role of acetaminophen in the management of patients with osteoarthritis. Am J Med 2001:110(3A):46S-9S. 3. Towheed TE, Judd MJ, Hochberg MC, Wells G. Acetaminophen for osteoarthritis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2003. Oxford: Update Software. (Date of most recent substantive amendment: 16 September 2002). Originalstudier 1. Amadio P Jr, Cummings DM. Evaluation of acetaminophen in the management of osteoarthritis of the knee. Curr Ther Res 1983;34:59-66. 2. Parr G, Dareka B, Fletcher A, Bulpitt CJ. Joint pain and quality of life: results of a randomized trial. Br J Clin Pharmacol 1989;27:235-42. 3. Bradley JD; Brandt KD, Katz BP et al. Comparison of an antiinflammatory dose of ibuprofen, an analgesic dose of ibuprofen, and acetaminophen in the treatment of patients with osteoarthritis of the knee. N Engl J Med 1991;325:87-91. 4. Williams HJ, Ward JR, Egger MJ, et al. Comparison of naproxen and acetaminophen in a two-year study of treatment of osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum 1993;9:1196-1206. 5. March L, Iriwig L, Schwarz J, et al. N of 1 trials comparing a non-steroidal anti-inflammatory drug with paracetamol in osteoarthritis. BMJ 1994;309:1041-1046. 6. Altman RD, for the IAP Study Group. Ibuprofen, acetaminophen and placebo in osteoarthritis of the knee: a six-day double-blind study (abstract). Arthritis Rheum 1999;42(suppl 9):S404. 7. Pincus T, Koch GG, Sokka T, Lefkowith J, Wolfe F, Jordan JM et al. A randomized, double-blind, crossover clinical trial of diclofenac plus misoprostol versus acetaminophen in patients with osteoarthritis of the hip or knee. Arthritis Rheum 2001;44:1587-1598. 8. Geba GP, Weaver AL, Polis AB, Dixon ME, Schnitzer TJ, for the VACT Group. Efficacy of rofecoxib, celecoxib, and acetaminophen in osteoarthritis of the knee. JAMA 2002;287:64-71. 9. Bacon TH, Hole JG, North M, Burnett I. Analgesic efficacy of sustained release paracetamol in patients with osteoarthritis of the knee. Br J Clin Pharmacol 2002;53:629-636. 10. Case JP, Baliunas AJ, Block JA. Lack of efficacy of acetaminophen in treating symptomatic knee osteoarthritis. Arch Intern Med 2003;163: 169-178. NSAID (=COX-hämmare) Definition av NSAID Termen NSAID (non-steroidal anti-inflammatory drug) har definierats på flera olika sätt i litteraturen och i läroböcker: 1. Alla substanser som minskar bildningen av prostaglandiner och liknande substanser från arakidonsyra, via hämning av en eller flera isoformer av enzymet cyklooxygenas (COX-hämmare). 2. Alla COX-hämmare förutom salicylater. 3. Alla COX-hämmare inkluderande natriumsalicylat, men exkluderande acetylsalicylsyra (non-aspirin NSAIDs). 4. Alla COX-hämmare förutom salicylater, plus glukosamin (ATC-klass M01A). (Glucosamin anses inte vara en COX-hämmare). 5. Alla COX-hämmare, samt paracetamol (Rang et al 2003). (Det finns ännu inget allmänt konsensus angående den molekylära verkningsmekanismen för paracetamol). 6. Alla COX-hämmare, samt kolchicin, metotrexat, guld och andra långsamtverkande antireumatiska medel (Banner 1998). I denna översikt kommer termen NSAID att användas enligt definition 1, det vill säga synonymt med COX-hämmare (oselektiva och selektiva). Paracetamol och glucosamin diskuteras separat. NSAID (COX-hämmare) för behandling av artros Flertalet NSAID är godkända för smärtlindring hos patienter med artros. Den kliniska effekten har vanligen utvärderats i placebokontrollerade studier av några veckors duration, och i jämförelser mot annan aktiv behandling under 12 veckor, eller längre tid. För värdering av riskerna med behandlingen har ett begränsat antal patienter tagit läkemedlet under sex till 12 månader eller längre tid. 1. Jämförelser av effekten av olika COX-hämmare för behandling av knäartros En Cochranestudie från 1996 gjordes i syfte att jämföra effekten av olika non-aspirin NSAIDs för behandling av knäartros (Watson et al. 2003). Sökningar gjordes i databaserna Medline och Embase för att finna randomiserade kontrollerade studier av 17 olika COX-hämmare som då var godkända i Storbritannien. Sökstrategin identifierade 1 151 publikationer som granskades ytterligare. Efter sållning med hjälp av ett antal exklusions- och inklusionskriterier, inkluderades slutligen 16 artiklar i granskningen. Information från Läkemedelsverket 3:2004 41

Systemiska smärtstillande och antiinflammatoriska läkemedel - effekter Studierna bedömdes ha relativt låg metodologisk kvalitet. En skattning gav medianvärdet 3 (av 8 möjliga). För att bedöma om ekvivalenta doser jämfördes i studierna, beräknades dosen av varje enskild COXhämmare i procent av den maximalt rekommenderade dagliga dosen (MDD). Endast i fem studier jämfördes ekvivalenta doser av COX-hämmare, i elva användes en högre dos av det studerade läkemedlet i jämförelse med referensen, och i tre studier användes en högre dosering av referensmedlet. Symtomen utvärderades oftast som smärta på en 5- gradig skala (14 studier), och som patientens globala bedömning av tillståndet på en 5-gradig skala (11 studier). Endast i en studie användes WOMAC index som primärt effektmått. Den statistiska styrkan för att upptäcka en medelstor skillnad i global symtomskattning var åtminstone 90 %, och för att upptäcka en medelstor skillnad i smärta var åtminstone 80 %. Endast i två studier sågs en statistiskt signifikant skillnad i global symtomskattning. I båda studierna användes högre doser av studieläkemedlet (etodolak) än av jämförelseläkemedlen. Statistiskt signifikant skillnad i smärta sågs i två studier, och även i dessa användes högre doser av studieläkemedlet än av jämförelsen. Bortfallsanalys gjordes för nio studier med etodolak som studieläkemedel, men inga signifikanta skillnader mot jämförelsemedlen kunde påvisas. Granskarna konkluderade att det finns få randomiserade kontrollerade studier som jämför effekten av minst två olika COX-hämmare, och de flesta har betydande felaktigheter i studieupplägget. Det överensstämmer med andra forskares iakttagelser. Gøtzsche (1990) gjorde en systematisk analys av randomiserade, dubbelblinda studier som jämförde minst två COX-hämmare vid reumatoid artrit, och fann många felaktigheter i design och analys. Publicerade jämförande studier har oftast utfallit till den nyaste substansens fördel (Gøtzsche 1990, Rochon et al. 1994). 2. Jämförelser av COX-hämmare för behandling av höftartros Towheed et al. (2003) utförde en Cochraneanalys av COX-hämmare för behandling av artros i höften, i syfte att avgöra vilket läkemedel som var mest effektivt och vilken som gav mest biverkningar. Man sökte efter randomiserade kontrollerade studier i Cochranes Musculoskeletal Group s register, och i Medline till och med augusti 1994. Sökstrategin gav totalt 982 artiklar, men enbart 132 av dem rörde ickekirurgisk behandling. Enbart artiklar på engelska granskades vidare. Totalt 43 randomiserade kontrollerade studier redovisade reusltat spcifikt för höftartros, och de inkluderades i analysen. Studierna varade i genomsnitt 5,5 veckor, med en spridning från en dag till 20 veckor. Enbart 17 av studierna var användbara för en metaanalys med poolning av resultaten. En kvalitetsbedömning av varje studie gav medianpoängen på 2 för design, och 4 (av maximum 8) för resultatanalys. Man noterade brist på standardisering av artrosdiagnosen, liksom brist på standardisering av effektvärderingen. WOMAC användes enbart i några få studier. Flera COX-hämmare (etodolak, tenoxikam, ketoprofen) jämfördes med placebo. Som regel visade den globala bedömningen att COX-hämmare var bättre än placebo, och att smärtan minskade signifikant. Direkta jämförelser ( head-to-head ) av två COXhämmare, eller en COX-hämmare och ett analgetikum, visade inga statistiskt signifikanta skillnader i effekt på smärta, eller i den globala bedömningen, när statistiska standardmetoder användes. Granskarna fann emellertid att låga till medelhöga doser av ibuprofen (mindre än 1 600 mg per dag) eller naproxen (mindre än 750 mg per dag) var mindre effektiva än andra COX-hämmare. När en annan teknik för bedömning av behandlingseffekt användes (Heller et al. 1985), fann granskarna att indometacin var effektivast i fem av sju jämförelser. Det är möjligt att ibuprofen och naproxen i högre doseringar skulle ha varit lika effektiva som jämförelsemedlen. Ingen formell test med avseende på publikationsbias utfördes. I nio av 29 jämförelser med avseende på skillnader i biverkningsfrekvens fann granskarna kliniska relevanta skillnader mellan de jämförda COX-hämmarna. I sju av dessa nio jämförelser var indometacin den mest biverkningsbelastade substansen. Författarna till Cochraneanalysen konkluderade att det inte gick att fastställa någon rangordning mellan olika COX-hämmare med avseende på effekt och biverkningar vid behandling av höftartros. 3. Jämförelse av selektiva COX-2-hämmare ur coxibgruppen med oselektiva COX-hämmare. I studier på upp till 12 veckor på cirka 4 200 patienter med höft- eller knäartros var celecoxib 200-400 mg/dag bättre än placebo. Celecoxib var effektmässigt jämförbart med andra COX-hämmare, vilket främst bygger på jämförelser mot naproxen och diklofenak (Celebra monografi, Celebrex Label, Deeks et al. 2002). I studier på omkring 3 900 patienter med artros, var rofecoxib i doserna 12,5 och 25 mg per dag bättre än placebo, och effektmässigt likvärdigt med jämförda COX-hämmare (t.ex. ibuprofen). I dessa studier var rofecoxib 25 mg inte mer effektivt än rofecoxib 12,5 mg (Vioxx Monografi, Vioxx Label, Day et al. 2000, Truitt et al. 2001, Geba et al. 2002). Det brittiska National Institute for Clinical Excellence (NICE) utvärderade den kliniska effekten av selektiva COX-2-hämmare (celecoxib, rofecoxib, meloxicam, and etodolac) vid artros eller reumatoid artrit (2001). Man fann att medlen är effektivare än placebo, och effekter och biverkningar är likvärdiga med vad som ses med andra COX-hämmare. Liknande slutsatser gjordes i en Alert-rapport om coxiber 42 Information från Läkemedelsverket 3:2004

Systemiska smärtstillande och antiinflammatoriska läkemedel - effekter från svenska SBU, men med reservation för osäkerhet avseende långtidseffekter, särskilt tromboemboliska biverkningar (SBU-Alert 2003). Referenser Översiktsartiklar/metaanalyser: 1. Watson MC, Brookes ST, Kirwan JR, Faulkner A. Non-aspirin, non-steroidal anti-inflammatory drugs for treating osteoarthritis of the knee (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2003. Oxford: Update Software. (Date of most recent substantive amendment: 27 November 1996). 2. Towheed T, Shea B, Wells G, Hochberg M. Analgesia and non-aspirin, non-steroidal antiinflammatory drugs for osteoarthritis of the hip (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2003. Oxford: Update Software. (Date of most recent substantive amendment: 30 August 1997). 3. Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of celecoxib for treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 2002;325: 619-23. 4. Guidance on the use of cyclo-oxygenase (Cox) II selective inhibitors, celecoxib, rofecoxib, meloxicam and etodolac for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Technology Appraisal Guidance - No.27. National Institute for Clinical Excellence (NICE), July 2001 www.nice.org.uk 5. SBU-Alert. COX-2-hämmande läkemedel (coxiber). Statens beredning för medicinsk utvärdering. www.sbu (publicerad 2003-03-25). Övriga referenser 1. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Pharmacology, Fifth Edition. Churchill Livingstone 2003, ISBN 0443 071454. 2. Banner AS. Non-steroidal anti-flammatory therapy for bronchial asthma. Lancet 1998;351:5-7. 3. Gøtzsche PC. Bias in double-blind trials (Thesis). Dan Med Bull 1990;37:329-36. 4. Heller CA, Ingelfinger JA, Goldman P. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and aspirin --analyzing the scores. Pharmacotherapy 1985;5:30-8. 5. Rochon PA, Gurwitz JH, Simms RW, et al. A study of manufacturer-supported trials of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of arthritis. Arch Int Med 1994;154:157-63. 6. Celebra, Läkemedelsmonografi, Information från Läkemedelsverket 2000;2:27-29 (även på www.mpa.se). 7. Celebrex, G.D.Searle & Co., revised label 6/7/ 02, http://www.fda.gov 8. Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of celecoxib for treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 2002;325: 619-23. 9. Vioxx, läkemedelsmonografi, Information från Läkemedelsverket 2000;1:53-55 (även på www.mpa.se). 10. Vioxx, Merck & Co, Inc., USA, revised label 4/ 11/02, www.fda.gov 11. Day R, Morrison B, Luza A, Castaneda O, Strusberg A, Nahir M, Helgetveit KB, Kress B, Daniels B, Bolognese J, Krupa D, et al., for the Rofecoxib/Ibuprofen Comparator Study Group. A randomized trial of the efficacy and tolerability of the COX-2 inhibitor rofecoxib vs ibuprofen in patients with osteoarthritis. Arch Intern Med 2000; 160:1781-7. 12. Truitt KE, Sperling RS, Ettinger Jr WH, et al., for the Phase III Rofecoxib Geriatric Study Group. A multicenter, randomized, controlled trial to evaluate the safety profile, tolerability, and efficacy of rofecoxib in advanced elderly patients with osteoarthritis. Aging Clin Esp Res 2001;13:112-21. 13. Geba GP, Weaver AL, Polis AB, et al., for the VACT Group. Efficacy of rofecoxib, celecoxib, and acetaminophen in osteoarthritis of the knee. JAMA 2002;287:64-71. Utvärtes medel COX-hämmare Ketoprofen gel och ibuprofen gel är godkända för behandling av smärtor av lätt till måttlig intensitet vid muskel- och ledskador, till exempel sportskador. Medlen används även en del vid kroniska värktilstånd, till exempel artros. Det finns en systematisk översikt av COX-hämmare för utvärtes bruk (Moore et al.1998). I den sammanställs studier av flera olika COX-hämmare som kan ges som gel, kräm eller salva. Man fann totalt 37 rapporter om placebokontrollerade studier vid akuta smärttillstånd, och 13 studier av effekt vid långvariga smärttillstånd, till exempel artros. En analys av storleken av behandlingseffekten i studierna i förhållande till antalet ingående patienter talar för publikationsbias. Större studier uppvisade mindre behandlingseffekt än små studier. Tolv av 13 studier vid långvarig smärta redovisade dikotoma resultat från 547 patienter med aktiv behandling och 550 med placebo. Behandlingstiden var två till fyra veckor. En metaanalys av dessa 12 studier visade genomgående bättre effekt med aktiv substans, och NNT för tilfredsställande effekt beräknades till 3,1 (95 % konfidensintervall 2,7 till 3,8). I analysen ingick en studie med ibuprofen och två studier med ketoprofen. Referenser till originalstudierna ges ej i metaanalysen (Moore et al 1998). Vid sökning i PubMed påträffades en randomiserad studie där ketoprofen gel jämfördes med diklofenak gel hos 43 respektive 42 patienter med knäartros Information från Läkemedelsverket 3:2004 43

Systemiska smärtstillande och antiinflammatoriska läkemedel - effekter (Waikakul et al. 1997) Ingen placeboarm ingick i studien. Man fann ingen effektskillnad mellan de två behandlingarna. Effekten av en ibuprofen kräm (5 %) testades under sju dagar mot placebo på patienter med knäartros (Rovensky et al. 2001). Patienterna tog 10 cm av krämen (cirka 200 mg ibuprofen) tre gånger dagligen. Med ibuprofen fick 32 av 50 patienter smärtlindring, mot 15 av 50 i placebogruppen (p = 0,000615). Capsaicin Capsaicin i kräm och som plåster är godkänt i Sverige för symtomatisk behandling av postherpetisk neuralgi respektive muskelsmärta. I en metaanalys sammanfattades resultat från tre studier av capsaicin för smärtlindring vid artros (Zhang och Li Wan Po 1994). Capsaicin gavs som kräm 0,025 % (två studier) eller 0,075 % (en studie) fyra gånger dagligen under fyra veckor. Resultatmåttet var ledömhet, eller läkarens globala bedömning av smärtlindringen. Fler patienter svarade på behandling med capsaicin än med placebo (45 % jämfört med 16 %). NNT beräknades till 3,4 (2,6-4,8). I metaanalysen gjordes ingen värdering av effekt kontra biverkningar. Eftersom capsaicin ger påtaglig hudirritation är behandlingen svår att blinda. Vanligen hade man inte försökt finna en placebobehandling med liknande effekter. En senare publicerad randomiserad, placebokontrollerad studie stöder uppfattningen att capsaicin 0,025 % har viss smärtlindrande effekt vid artros (McCleane 2000). Resultaten indikerar att effekten kan förstärkas och biverkningarna minskas om capsaicin ges i kombination med glyceryltrinitrat (nitroglycerin) utvärtes. Sammanfattning COX-hämmare för utvärtes bruk kan ge symtomlindring vid artros. Slutsatsen stöds huvudsakligen på dokumentation för preparat som inte är godkända i Sverige och Norge. Effekten tycks inte ha studerats längre än två till fyra veckor. För ketoprofengeler är dokumentationen svag. För ibuprofen 5 % kräm finns en randomiserad, placebokontrollerad studie som visar god effekt vid knäartros. Capsaicin utvärtes kan lindra smärta vid artros, att döma av resultaten av fyra randomiserade, placebokontrollerade studier. Referenser för utvärtes medel Metaanalyser 1. Moore RA, Tramer MR, Carroll D, et al. Quantitative systematic review of topically applied non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ. 1998;316:333-8. 2. WY Zhang, A Li Wan Po. The effectiveness of topically applied capsaicin. European Journal of Clinical Pharmacology 1994 46:517-22. Originalstudier 1. Waikakul S, Penkitti P, Soparat K, Boonsanong W. Topical analgesics for knee arthrosis: a parallel study of ketoprofen gel and diclofenac emulgel. J Med Assoc Thai. 1997;80:593-7. 2. Rovensky J, Micekova D, Gubzova Z, et al. Treatment of knee osteoarthritis with a topical non-steroidal antiinflammatory drug. Results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study on the efficacy and safety of a 5% ibuprofen cream. Drugs Exp Clin Res. 2001;27:209-21. 3. McCleane G. The analgesic efficacy of topical capsaicin is enhanced by glyceryl trinitrate in painful osteoarthritis: a randomized, double blind, placebo controlled study. Eur J Pain. 2000;4:355-60. Glukosamin Vid sökning i databasen PubMed identifierades flera systematiska granskningar av kliniska studier av glukosamin vid artros, med eller utan statistiska metaanalyser (Barclay et al. 1998, McAlindon et al. 2000, Towheed et al. 2003, Richy et al. 2003). Dessutom finns sammanställningar med värderingar från Läkemedelsverket (2002) och Senter för Medicinsk Metodeutvurdering (2003). Endast sådana sammanställningar som har publicerats år 2000 eller senare inkluderas här. McAlindon et al. (2000) granskade behandling med glukosamin och kondroitin för höft- eller knäartros. De inkluderade sex placebokontrollerade studier som testade glukosamin givet oralt eller parenteralt, men enbart studier på minst fyra veckor, och enbart om det tydligt framgick att studien var dubbelblind och randomiserad. Dessutom granskades nio studier av kondroitinsulfat, med samma inklusionskriterier som för glukosamin. Analyserna gjordes huvudsakligen separat för respektive substans, men delvis aggregerat för båda. Towheed et al. (2003) inkluderade 16 publicerade och opublicerade dubbelblinda, randomiserade studier av glukosamin mot placebo eller aktiv kontroll, som sammanlagt omfattade 992 patienter behandlade med glukosamin. Richy et al. (2003) gjorde en metaanalys av randomiserade, placebokontrollerade kliniska studier av oralt givet glukosamin eller kondroitinsulfat för höft- eller knäartros, med minsta behandlingsperiod på fyra veckor, och med utvärdering av effekt på symtom eller brosktjocklek. De fann med sin sökning 36 publikationer av intresse, men efter granskning inkluderades enbart 15 studier, varav sju avseende glukosaminsulfat (1 020 patienter) och åtta avseende kondroitinsulfat (755 patienter). I glukosamingruppen fanns fyra placebokontrollerade studier som publicerats efter det att McAlindon et al. (2000) och Towheed et al. (2003) gjorde sina litteratursökningar. 44 Information från Läkemedelsverket 3:2004

Systemiska smärtstillande och antiinflammatoriska läkemedel - effekter I samband med godkännandet av det första glukosaminpreparatet i Sverige gjorde Läkemedelsverket en sökning i Medline och identifierade 17 kliniska studier, varav sju ansågs ha avgörande betydelse för beslutet. Dessa sju studier omfattade totalt omkring 580 patienter med knäartros (Artrox monografi, 2002). Norska Senter för Medicinsk Metodeutvurdering har nyligen presenterat en värdering av glukosamin och kondroitin vid behandling av artros (SMM 2003). Vid sökningen identiferades 26 relevanta studier. Efter kvalitetsgranskning inkluderades sex studier på glukosamin. I en av dessa studier gavs glukosamin i kombination med kondroitin. Dosering I de flesta kliniska studier har man givit glukosamin i form av glukosaminsulfat 500 mg x 3, vilket motsvarar 400 mg x 3 av glukosamin som anses vara den aktiva formen. Glukosamin kan även ges i form av andra salter, till exempel glukosaminhydroklorid. Doserna kan jämföras direkt om de omräknas till fritt glukosamin. Studiernas kvalitet Towheed et al. (2003) använde två skattningsskalor för bedömning av kvaliteten i 12 studier. De fann att vanliga svagheter var brist på standardisering av artrosdiagnosen, brist på information om randomiseringsproceduren, och brist på standardisering av värderingen av det kliniska utfallet. Emellertid är detta inte utmärkande för glukosamin. Samma svagheter är vanliga även i studier av andra farmakologiska behandlingar av artros. Studier publicerade under 1990-talet hade bättre kvalitetspoäng än äldre studier. McAlindon et al. (2000) gjorde också en kvalitetsbedömning och fann svagheter bland annat i redovisningen av hur behandlingen blindades, brist på användning av intention-to-treat-analyser, och att redovisning av behandlingsavbrott ofta saknades. En funnel-plot ( trätt-diagram ) av behandlingsresultatets storlek i förhållande till antalet ingående patienter indikerade publication bias, det vill säga att små studier med litet eller negativt behandlingsresultat troligen aldrig har publicerats. Även Richy et al. (2003) utförde en funnel plot som talar för att små studier med liten eller ingen effekt aldrig har publicerats. De studier av glukosamin som inkluderats i granskningen hade genomgående förhållandevis hög kvalitet. Kvalitetspoängen var i medeltal 90 %. Det kan jämföras med 68 % för studierna med kondroitinsulfat (p < 0,02 med Mann- Whitney U-test). Författarna konstaterar att även om det föreligger publikationsbias, så finns det tillräckligt med belägg för en positiv effekt av glukosamin (liksom kondroitinsulfat) jämfört med placebo (Richy et al. 2003). Rapporten från SMM tog enbart med studier som innehöll följande information: hur randomisering gick till, metod för blindning (av patienten, behandlande läkare och utvärderande läkare), kriterier för inklusion och exklusion av patienter, kliniska och demografiska data, hur behandlingen var upplagd (inkluderande en observationsfas före behandlingen, uppgifter om användning av analgetika vid symtomgenombrott, samt behandlingsföljsamhet), statistisk styrka, uppföljningstid, och intention-to-treat-analys. Behandlingseffekter I alla fem här refererade översikter konkluderar författarna att glukosamin ger lätt till måttlig symtomlindring vid knäartros. Towheed et al. (2003) beräknade att den standardiserade medelskillnaden (SMD) i effekt på smärta jämfört med placebo var 1,40 (95 % konfidensintervall: 0,65 till 2,14) baserat på sju studier. Det anses vara en stor effekt (Anmärkning: noll betyder ingen skillnad). Vid jämförelse mellan glukosamin och placebo med avseende på Lequesne index i tre studier var SMD 0,63 (95 % konfidensintervall: -0,04 till 1,29) vilket är en måttlig effekt. Oddskvoten för att patienten skulle vara en responder i Lequesne index var 2,04 (95 % konfidensintervall: 1,38 till 3,02). McAlindon et al. (2000) fann att effekten var störst i studier av låg kvalitet. Den poolade effektstorleken för studier med kvalitetspoäng under medianvärdet var 0,7 (95 % konfidensintervall: 0,4 till 1,0), och för studier med kvalitetspoäng över medianen var den poolade effektstorleken 0,3 (95 % konfidensintervall: 0,1 till 0,5). Det motsvarar måttlig effekt. Däremot visade små studier inte mycket större effekt än stora studier (poolad effektstorlek 0,5 respektive 0,4). Richy et al. (2003) noterade att det tar minst två veckor innan symtomlindringen blir märkbar. NNT (Number Needed to Treat) för att få en responder på behandling med glukosamin eller kondroitinsulfat beräknades till 4,9. Det finns inga belägg för att behovet av annan behandling minskar. I studier som redovisar användning av analgetika vid smärtgenombrott fann man inga skillnader mellan behandlingsgruppen och placebogruppen. Observera att behovet av extra smärtlindring i allmänhet var lågt, även i placebogrupperna (se t.ex. Reginster et al. 2001 och Pavelka et al. 2002). I två långtidsstudier rapporterades mindre grad av minskning av mediala ledspringan hos patienter med knäartros som tog glukosaminsulfat 1 500 mg, en gång per dag under tre år, än hos patienter som fick placebo under lika lång tid (Reginster et al. 2001, Pavelka et al. 2002). Ledspringan mättes med röntgen under belastning, före behandling, samt efter ett år och tre år. I Pavelkas studie gjordes även en mätning Information från Läkemedelsverket 3:2004 45

Systemiska smärtstillande och antiinflammatoriska läkemedel - effekter efter två år. Det är inte klart vad detta utfall betyder för behovet av annan farmakologisk eller kirurgisk behandling av artrossjukdomen. Jämförelser med annan symtomlindrande behandling I fem studier jämfördes glukosamin med en COXhämmare. Towheed et al. (2003) rapporterade att SMD för smärta i tre studier (Vaz 1982, Qiu 1998, Bourgeois et al. 1999) var 0,86 (95 % konfidensintervall: 0,58 till 1,14). Poolat SMD för förändring i Lequesne index i två studier (Müller-Fassbender 1994, Bourgeois 1999) var 0,32 (5 % konfidensintervall: -0,28 till 0,92). Thie et al. (2001) jämförde glukosaminsulfat 500 mg x 3 med ibuprofen 400 mg x 3 för behandling av artros i temperomandibularleden, och rapporterade att det var ingen skillnad i antalet patienter som svarade på behandlingen. Det tycks inte finnas några studier som jämför glukosamin med paracetamol. Tabell II Studier av glukosamin som ingått i systematiska sammanställningar av randomiserade kontrollerade studier (RKS) Källa Towheed (Cochrane) 1999 McAlindon, 2000 Läkemedelsverkets monografi om Artrox (November 2002) Richy 2003 Senter for Medicinsk Metodeutvurdering (SMM) 2003 Antal studier funna/inkluderade Fann 16 RKS, inkluderade 12. Fann 15 RKS med glukosamin eller kondroitin-sulfat (varav 6 med glukosamin) Fann 17 RKS, varav 7 ansågs vara pivotala Fann 36 placebokontrollerade RKS med oralt givet glukosamin eller kondroitinsulfat. Inkluderade 15, varav 7 med glukosamin. Fann sammanlagt 26 relevanta studier med glukosamin, kondroitinsulfat eller kombination. Inkluderade 7 studier med glukosamin eller kombinationen. Crolle 1980 X Drovanti 1980 X Pujalte 1980 X X X D Ambrosio 1981 X Vajaradul 1981 X X Vaz 1982 X Muller-Fassbender X X X 1994 Noack 1994 X X X X X Reichelt 1994 X X Rovati 1997 X X Qiu 1998 X X Bourgeois 1999 X Houpt 1999 X X X X Das 2000 X (glucosamine, chondroitine sulfate and manganese ascorbate) Reginster 2001 X X X Thie 2001 X Hughes 2002 X X Rindone 2000 X X Pavelka 2002 X X 46 Information från Läkemedelsverket 3:2004