Arbetsdokument Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar Detta arbetsdokument är resultatet av en litteratursökning utifrån ett tillstånds- och åtgärdspar. Dokumentet har använts som underlag vid prioriteringen av tillstånds- och åtgärdsparet. (Läs mer om nationella riktlinjer och prioriteringar på www.socialstyrelsen.se). Arbetsdokumentet har inte blivit korrekturläst varför det kan finnas vissa språkliga och andra formmässiga fel.
Tillstånd: Reumatoid artrit (RA), oaett sjukdomsduration Åtgärd: Behandling med rituximab, biverkningar och oönskade effekter jämfört med rituximabnaïva RA patienter Metod: Litteratursökning i PubMed 080523 identifierade 13 systematiska översikter och 95 RCT/kliniska studier med information om biverkningar/oönskade effekter vid behandling av RA med rituximab, se sammanställning av litteratursökning nedan. Dessutom fanns en epublicerad metaanalys av allvarliga infektioner i RCT med bl a rituximab. En kompletterande sökning på alla listade biverkningar/oönskade händelser i tillståndsåtgärdslistan gjordes 081129. Alla identifierade abstracts och ett antal artiklar granskades. Ingen användbar heltäckande systematisk översikt fanns. I arbetsdokumentet har inkluderats tre RCT (1,2,3), en öppen långtidsuppföljning av de tre RCT (4) och metaanalysen av allvarliga infektioner (5). Resultat: De 3 RCT omfattar totalt 745 RA patienter behandlade med rituximab och 398 kontroller med uppföljning 24 eller 48 veckor efter en rituximabkur. 1039 av dessa patienter har i en öppen uppföljning följts under maximalt 4 kurer rituximab (ca 3 år). Metaanalysen av allvarliga infektioner omfattar patienterna i de tre RCT. Resultaten listas i tabell 1A (mortalitet, infektion, allvarlig infektion inkl tuberkulos, malignitet ) och tabell 1 B (behandlingsrelaterad händelse, oönskad händelse/biverkning totalt, allvarlig oönskad händelse, andel som slutat studien pga oönskad händelse, utveckling av human antichimeric antibodies (HACA) mot rituximab, påverkan på immunglobulinnivåer). Alla studier omfattar patienter med etablerad RA (ej tidig RA). Övriga biverkningar/oönskade effekter i tillståndsåtgärslistan (kardiovaskulär sjuklighet/mortalitet, pachymeningit, allvarlig extraartikulär manifestation, interstitiell lungsjukdom, försenad läkning av frakturer) finns inte redovisat i dessa studier eller i andra systematiska översikter eller studier av rituximab vid RA.
Tabell 1A: Rituximab (RTX) och biverkningar/oönskade effekter A-D FÖRFATT ARE, ÅR Edwards, 2004 (1) Emery, 2006 (2) STUDIE-DESIGN RCT, fas IIa, 3 behandlingsgrupper och en Utvärdering vecka 24 och vecka 48 RCT, fas IIb (DANCER), 9 behandlingsgrupper Utvärdering vecka 24 PATIENT- POPULATION Etablerad, reumafaktorpositiv RA, medelduration ca 10 år, högaktiv trots MTX n=161 Etablerad RA, medelduration ca 10 år, medel/högaktiv trots MTX och terapisvikt på ytterligare ett ickebiologiskt eller biologiskt DMARD (29%) n=465 380 pat reumafaktor positiva, 85 reumafaktor negativa. INTERVENTION 1. RTX 1000 mg dag 1 och 15 +MTX 10 mg/v (n=40) 2. RTX som ovan +cyklofosfamid 750 mg dag 3 och 17 (n=40) 3. RTX som ovan + placebo (n=41) 4. placebo + MTX som ovan, (n=40) Alla fick 100 mg metylpredisolon iv före RTX/placebo samt T.Prednison 60 mg dag 2,4-7 och 30 mg dag 8-14 9 grupper, 3 vardera med 1. RTX 2x500mg + MTX (n=124) 2. RTX 2x1000mg+ MTX (n=192) 3. Placebo+MTX (n=149) I vardera 1-3 randomiserades patienterna till -Inga steroider eller -100 mg metylprednisolon före RTX/placebo eller EFFEKT- MÅTT A EFFEKT- MÅTT B EFFEKT-MÅTT C EFFEKT- MÅTT D Mortalitet Infektion Allvarlig infektion Malignitet 3. n=1 0 information vecka 24 Ej specifikt (pneumoni+ 1. n= 0 angivet ischemisk 2. n=2 (5%) hjärtsjukdom) 3. n=2 (5%) 4. n=1 (2.5%), 1. n=1 (cerebral infarkt 167 dagar efter infusion 1) 1. n=43 (35%) 2. n=67 (35%) 3. n= 41 (28%), placebo+mtx vecka 48 1. n=1(2.5%) 2. n=2 (5%) 3. n=3 (7.3%) 4. n=1(2.5%), 1. n=0 2. n=4 (2%) 4.74/100 patient år 3. n=2 (1%), placebo+mtx 3.19/100 patient år Ej specifikt angivet
Cohen, 2006 (3) Keystone 2007 (4) Salliot, 2008 (5) RCT, fas III (REFLEX) Utvärdering v 24 (av planerad 2års studie) Öppen uppföljningsstudie av RCT 2-4 ovan med återbehandling av RTX styrt av sjukdomsaktivitet Säkerhets/biverkningsinformation inkluderar patienter som fått upp till 4 kurer RTX. Systematisk översikt över allvarliga infektioner, Etablerad, MTX behandlad RA, medelduration ca 12 år, medel/högaktiv med otillräcklig effekt eller intolerans mot minst en TNF-hämmare Etablerad RA, medelduration ca 11 år Patienter som behandlats med RTX i studierna ovan (ref 2-4) med återkomst av aktiv sjukdom ( 8 svullna, ömma leder) 16 veckor efter föregående RTX kur n=1039 varav 612 (59%) tidigare behandlats med TNFhämmare Säkerhetsrapporteringen omfattar 839 pat följda >1 år, 139 pat >2 år 89 pat >3 år efter första RTX behandlingen, totalt 1669 patientår Etablerad, medel/högaktiv RA trots MTX, annan DMARD -Enligt ovan+t Prednison 60 mg dag 2-7 och 30 mg dag 8-14 RTX 2x 1000 mg +MTX (n=308) Placebo+MTX (n=209) Alla fick 100 mg metylpredisolon iv före RTX/placebo och T Prednison 60 mg dag 2-7 och 30 mg dag 8-14 En kur inkluderar: RTX 2x1000 mg + fortsatt MTX (10-25 mg/v) 100 mg metylpredisolon iv före RTX och T Prednison 60 mg dag 2-7 och 30 mg dag 8-13 1 kurer RTX n=1039 2 kurer n=570, 3 kurer n=191 4 kurer n=40 5 kurer n=3 RTX 2x 1000mg (högdos) + MTX (n=621) eller 0 0 n=11 varav 3 pga infektion 0.66/100 patientår n=126 (41%) 138.2/100 patientår Vs n=79 (38%) 154.6/ 100 patientår /100 patientår Kur 1: 82.8 (n=954) Kur 2: 83.3 (n=347) Kur 3: 80.2 (n=71) Kur 4: 88.0 (n=11) n=7 (2%) 5.2/100 patientår Vs n=3 (1%) 3.7/ 100 patientår Ingen tb /100 patientår Kur 1: 5.1 (n=59) Kur 2: 4.6 (n=19) Kur 3: 5.6 (n=5) Kur 4: 8.0 (n=1) Högdos n=17 (2.3%) Ej specifikt angivet 26 maligniteter hos 22 av 1039 patienter (2%) 1.6/ 100 patientår Vanligaste: Basalcellscancer (n=6) Skivepitelcancer hud (n=2) Malignt melanom (n=2) Bröstcancer (n=3) Inget lymfom.
3 RCT publicerade tom dec 2007 (ref 2-4 ovan) Studielängd 24-48 veckor behandling eller TNFhämmare n= 745 (RTX) n= 398 (Placebo) RTX 2x500 (lågdos) + MTX (n=124) placebo+mtx (n=398) metylprednisolon och prednison enligt beskrivning för studie 2-4 ovan n=6 (1.5%) Lågdos n=0 Pooled odds ratio 1.45 (0.56-3.73) Högdos placebo 1.68 (0.64-4.35) Lågdos placebo 0.24 (0.01-4.33) Högdos Lågdos 7.20 (0.43-120.66) Ingen tb
Tabell 1B: Rituximab (RTX) och biverkningar/oönskade effekter E-J FÖRFATT- ARE, ÅR Edwards, 2004 (1) Emery, 2006 (2) EFFEKT- MÅTT E Behandlingsrelaterad händelse vecka 24 Infusionsassocierad händelse (alla händelser inom 24 timmar), Infusion 1: 1.RTX+MTX n=13 (33%) 2.RTX+cyklofosfamid n=13 (32%) 3.RTX+placebo n=18 (45%) 4. placebo+ MTX n=12 (30%) Infusionsassocierad händelse (alla händelser inom 24 timmar), Infusion 1 1. RTX 500mg n=38 (31%) 2. RTX 1000 mg EFFEKT- MÅTT F Oönskad händelse, totalt vecka 24 1.n=34 (85%) 2.n=30 (73%) 3.n=32 (80%) 4. n=32 (80%), vecka 48 1. n=35 (88%) 2. n=35 (85%) 3. n=36 (90%) 4. n=34 (85%), 1. n=100 (81%) 2. n=164 (85%) 3. n=105 (70%), placebo+mtx EFFEKT- MÅTT G Allvarlig oönskad händelser, totalt vecka 24 1. n=3 (8%) 2. n=6 (15%) 3. n=2 (5%) 4. n=3 (8%), Totalt 16 händelser hos 14 patienter vecka 48 1. n=4 (10%) 2. n=7 (17%) 3. n=4 (10%) 4. n=4 (10%), Ytterligare 6 händelser, varav 2 allvarliga infektioner 1. n=9 (7%) 2. n=13 (7%) 3. n=4 (3%) Totalt 26 händelser EFFEKT-MÅTT H Andel som alutat studien pga oönskad händelse vecka 24 ( n=6) 1. n=1 (2.5%) 2. n=2 (5%) 3. n=2 (5%) 4. n=1 (2.5%), Vecka 48 (n=9) 1. n=1 (2.5%) 2. n=2 (5%) 3. n=4 (10%) 4. n=2 (5%), 1. n=3 (2%) 2. n=6 (3%) 3. n=0 EFFEKT-MÅTT I Utvecklande av human antichimeric antibodies (HACA) mot RTX tom vecka 48: 5/117 RTX behandlade (4.3%). Inga associerade kliniska fynd tom vecka 24: 1. 4.2% 2. 2.7% 3. 0.7% placebo+mtx Inga allvarliga EFFEKT-MÅTT J Påverkan på immunglobulinnivåer IgG (mg/ml) 1.-1.9+/-3.1 2. -1.9+/-2.2 3. -1.1+/-2.6 4. -0.7+/-3.1, IgA (mg/ml) 1. -0.6+/-0.7 2. -0.4+/-0.42 3. -0.2+/-0.74 4. -0.1+/-0.72, IgM (mg/ml) 1. -0.6+/-0.72 2. -0.5+/-0.3 3. -0.4+/-0.37 4. +0.0+/-0.37, Tom vecka 24: IgG, IgA, IgM inom normalområdet. Redovisat i tabell, exakta värden svåra att se
n=73 (38%) 3. placebo+mtx n=27 (18%) oönskade händelser rapporterades bland HACA-positiva Akut infusionsreaktion Infusion 1 1. 23% 2. 32% 3. 17% Utan iv steroidpremedicinering 1. n=41 (32%) 2. n=65 (37%) 3. n=63 (14%) Med iv steroidpremedicinering 1. n=83 (19%) 2. n=127 (29%) 3. n=86 (19%) Infusion 2 Utan iv steroidpremedicinering 1. n=41 (5%) 2. n=65 (6%) 3. n=63 (8%) Cohen, 2006 (3) Med iv steroidpremedicinering 1. n=41 (2%) 2. n=62 (8%) 3. n=42 (7%) Infusionsassocierad händelse (alla händelser n=261 (85%) n= 183 (88%) n=23 (7%) n= 21 (10%) n=8 (3%) n=2 (<1%) tom vecka 24: n=13 (4.3%) Inga specifika 1 värde under normalområde RTX-behandlade:
inom 24 timmar) infusion 1: 29% 23% Akut infusionsreaktion 23% varav 2 allvarliga (anafylaxi, hypertension) 18% (ingen allvarlig) biverkningar rapporterade bland HACA-positiva IgG n=3 (<1%) IgA n=1 (<1%) IgM n=17 (5.5%) placebo: IgM n=4 (1.9%) Keystone, 2007 (4) Akut infusionsreaktion, infusion 2 8% 11% Infusionsassocierad händelse (alla händelser inom 24 timmar): Kur 1 dos 1 25,6% Kur 1 dos 2 9.3% Kur 2 dos 1 14.2% Kur 2 dos 2 5.4% Kur 3 dos 1 10.5% Kur 3 dos 2 2.3% Kur 4 dos 1 15% Kur 4 dos 2 2.6% Allvarlig akut infusionsreaktion: <1% Inkluderar akuta infusionsreaktioner /100 patientår Kur 1 396.4 Kur 2 326.0 Kur 3 383.0 Kur 4 384.2 /100 pat år Kur 1 19.3 (n=222) Kur 2 17.5 (n=73) Kur 3 20.3 (n=18) Kur 4 24.0 (n=3) Kur 1 3% (n=29) Kur 2 2% (n=9) Kur 3 0 Kur 4 0 Vanligaste orsaker: Infusionsrelaterat (33%, kur 1) Förvärrad RA (20%) Av 1039 patienter med 1 RTX hade 9.2% (n=96) 1pos HACA 5.7/100 patientår Av dessa var 79 (82%) HACA pos efter kur 1, övriga tillkom kur 2. Kur 1 7.6% Kur 2 3% Symtom: Diskret utslag (n=1) Bronkospasm Ig under normalvärde vecka 24 efter behandling IgG Kur 1: 1.5% Kur 2: 4.3% Kur 3: 5.9% IgM Kur 1: 10.3% Kur 2: 18.5% Kur 3: 23.5% IgA Andel med låga värden ökar inte
(n=1) över tid enligt text Allvarliga infektioner: Vid normalt IgM 5.1/100 patientår Vid lågt IgM 5.9/100 patientår
Evidenssummering framgår av tabellen nedan: Fråga: Biverkningar/oönskade effekter av behandling av RA med rituximab jämfört med rituximabnaïva RA patienter Patientpopulation: RA (etablerad) Vårdmiljö: reumatologmottagning/dagvård/slutenvård (rutiner för var infusionsbehandling ges kan variera, framgår ej tydligt i studierna var det givits) Effektmått Antal deltagare (antal studier) Risk i en (Range) Relative effekt (95% CI) Absolut effekt (mean eller range) Evidensstyrka Kommentarer Mortalitet (RCT) 1143 (3) 745 RTX+ 398 kontr 0 2 dödsfall bland behandlade, 0 bland kontroller låg Kort uppföljning, enbart deskriptivt Mortalitet (öppen uppföljning) 1039 Ingen 11 dödsfall Ej bedömd Inga analyser Infektion 982 (2) 624 RTX+ 358 kontr 28%-38% 3-7%-enh måttlig Infektion (öppen uppföljning) 1039 Ingen /100 patientår Kur 1: 82.8 (n=954)kur 2: 83.3 (n=347)kur 3: 80.2 (n=71)kur 4: 88.0 (n=11) Ej bedömd Allvarlig infektion (metaanalys) 1143 (3) 745 RTX+ 398 kontr Högdos: 1.5% Lågdos:0 Pooled odds ratio: 1.45 (0.56-3.73) Högdos: 0.8%-enh Låg Få händelser, kort uppföljning, för litet underlag /power för signifikans Högdos är den rekommendera-
de dosen (1000 mg dag 1 och 15) Malignitet (öppen uppföljning) 1039 Ingen 26 maligniteter hos 22 patienter (2%) låg Behandlingsrelaterad händelse 1143 (3) 18-30% 1-27%-enh hög Oönskad händelse 1143 (3) 70-88% -7-20%-enh hög Allvarlig oönskad händelse 1143 (3) 3-10% -5-14%-enh hög Andel som alutat studien pga oönskad händelse Utvecklande av human antichimeric antibodies (HACA) mot RTX 1143 (3) 0-5% 0-10%-enh hög 1143 (3) 0.7% 2-3.6% enh hög Utvecklande av human antichimeric antibodies (HACA) mot RTX (öppen uppföljning) 1039 Ingen Efter kur 1: 7.6% Efter kur 2: 3% ej bedömd Påverkan av immunglobulinnivåer 1143 (3) Pat med värden under normalvärde IgM (0-1.9%) 0-3.6% hög Kommentarer: I tre RCT med 1143 RA patienter och en öppen uppföljningsstudie med 1039 RA patienter behandlade med max 4 kurer rituximab är den vanligaste biverkningen av rituximabbehandling infusionsassocierade händelser och akuta infusionsreaktioner. De är vanligen milda/måttliga, med minskande frekvens vid upprepad behandling och vid premedicinering med steroider intravenöst. Man ser en ökad förekomst av human antichimeric antibodies (HACA) mot RTX och sänkning av immunglobuliner (särskilt IgM), bägge dessa fynd av oklar klinisk signifikans. Det finns en tendens till ökad förekomst av allvarliga infektioner. Metaanalysen av allvarlig infektion ger OR=1.45 (0.56-3.73), men är enligt powerberäkningar underdimensionerad för att kunna påvisa signifikant riskökning. Inga tuberkulosfall har rapporterats. Patienterna i studierna har genomgått någon form av tuberkulosscreening och patienter med tidigare tuberkulos eller misstänkt latent tuberkulos har exkluderats.
Tuberkulosrisk med rituximab i en vanlig, oscreenad RA population kan därför inte bedömas. Underlaget för säkerhetsbedömning av rituximab vid RA är fortfarande litet. Uppföljningstiden är kort, få patienter har fått upprepad behandling och patienterna i dessa RCT är en selekterad grupp RA patienter med ingen eller låg comorbiditet, låg infektionsrisk men oftast högaktiv RA och skiljer sig delvis från patienter som behandlas i vanlig klinisk praxis. Det saknas studier som direkt jämför rituximab med andra biologiska läkemedel för behandling av RA. Förslag till text i faktadokumentet: Rituximab är en chimeric human/mus monoklonal antikropp riktad mot CD20 på mogna och pre-b-celler som är registrerat för behandling av patienter med aktiv RA med inadekvat svar på minst en TNF-hämmare. Det ges i kurer om en infusion dag 1 och en infusion dag 15. Premedicinering med corticosteroider intravenöst, antihistamin och paracetamol rekommenderas. Biverkningar/oönskade händelser vid behandling av RA med rituximab har studerats i 3 RCT med 1143 patienter följda i maximalt 48 veckor, 1 metaanalys av svåra infektioner baserat på de 3 RCT och 1 öppen uppföljningsstudie av samma patienter behandlade med upp till 4 kurer rituximab. Den vanligaste biverkningen är akut infusionsreaktion hos 23-37% vid första infusion av rituximab jämfört med 14-18% vid placebobehandling och är oftast av mild till måttlig grad. Frekvensen är lägre vid påföljande kurer (2.3-15%) och minskas av premedicinering med steroider intravenöst (19-29% jämfört med 32-37% utan steroider vid infusion 1). Det finns ingen säker ökning av infektioner totalt vid rituximabbehandling av RA (35-41% jämfört med 28-38% för placebo), men förekomsten av allvarlig infektion kan vara ökad (2-7.3% jämfört med 1-2.5% för placebo, OR 1.45 [0.56-3.73] i metaanalys). Det finns inga rapporterade opportunistiska infektioner eller tuberkulos. Patienterna är screenade för tuberkulos innan studiestart. Vid behandling av RA med rituximab har setts en sänkning av immunglobuliner (Ig). Påverkan har varit störst på IgM (värde under normalvärde hos 5.5% jämfört med 1.9% för placebo). Värdena kan minska vid upprepad behandling. Ingen ökad infektionsförekomst har setts kopplad till lägre IgM- eller IgG-nivåer. Human antichimeric antibodies (HACA) mot RTX förkommer i ökad omfattning hos rituximabbehandlade RA patienter (2.7-9.2%) jämfört med placebo (0.7%). Frekvensen är högst vid infusion 1. Ingen klinisk problematik har hittills kopplats till HACA-förekomst. Inga stora skillnader ses mellan rituximabbehandlade och placebo när det gäller rapporterade biverkningar totalt (73-90% jämfört med 70-88% för placebo), rapporterade allvarliga biverkningar (5-17% jämfört med 3-10% för placebo) eller utsättning av preparat på grund av biverkning/oönskad händelse (3-10% jämfört med 0-5% för placebo). Det finns hittills inga signaler om ökad mortalitet eller ökad malignitetsrisk vid behandling med rituximab vid RA. Det saknas vetenskapligt underlag för bedömning av kardiovaskulär sjuklighet/mortalitet, pachymeningit, allvarlig extraartikulär manifestation, interstitiell lungsjukdom och påverkan på frakturläkning vid rituximabbehandling av RA. Förslag till slutsatser: - Erfarenheten av behandling av RA med rituximab är ännu begränsad varför osäkerhet finns i säkerhetsgranskningen.
-Det finns hittills inga hållpunkter för ökad mortalitet eller ökad malignitetsrisk vid rituximabbehandling av RA jämfört med rituximabnaïva RA patienter (låg evidensstyrka), men längre uppföljningstid och större patientunderlag krä för bedömning av detta. -Behandling av RA med rituximab ökar förekomsten av oftast milda/måttliga infusionsreaktioner med 1-27% jämfört med rituximabnaïva RA patienter (hög evidensstyrka). Frekvensen human antichimeric antibodies (HACA) mot rituximab ökar och finns hos ca 2.7-10% av rituximabbehandlade RA patienter (hög evidensstyrka), men med oklar klinisk signifikans. Immunglobulinnivåer kan sjunka (hög evidensstyrka), men med oklar klinisk signifikans. Förekomsten av allvarlig infektion kan vara ökad (45% icke-signifikant ökning i metaanalys) i uppföljning upp till maximalt 48 veckor (låg evidensstyrka). Inga fall av tuberkulos har rapporterats. Patienterna är screenade för tuberkulos innan studiestart. -Inga stora skillnader ses mellan rituximab och placebo när det gäller rapporterade biverkningar (73-90% för rituximab och 70-88% för placebo) (hög evidensstyrka) eller utsättning av preparat på grund av biverkning/oönskad händelse (3-10% för rituximab och 0-5% för placebo) (hög evidenssstyrka). -Det saknas underlag för bedömning av kardiovaskulär sjuklighet/mortalitet, pachymeningit, allvarlig extraartikulär manifestation, interstitiell lungsjukdom och påverkan på frakturläkning vid rituximabbehandling av RA. Det saknas också direkta jämförelser med andra biologiska preparat. Referenser: 1. Edwards JC, Szczepanski L, Szechinski J, et al. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004;350(25):2572-81. 2. Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A, et al. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase IIB randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial. Arthritis Rheum 2006;54(5):1390-400. 3. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum 2006;54(9):2793-806. 4. Keystone E, Fleischmann R, Emery P, et al. Safety and efficacy of additional courses of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis: An open-label extension analysis. Arthritis Rheum 2007;56(12):3896-3908. 5. Salliot C, Dougados M, Gossec L. Risk of serious infections during rituximab, abatacept and anakinra therapies for rheumatoid arthritis: meta-analyses of randomized placebo-controlled trials. Ann Rheum Dis 2008 Jan 18 [ Epub ahead of print].
PubMed 2008-05-23, 2008-09-18, 2008-10-01 Rörelseorganens sjukdomar Sökning gjord vid Socialstyrelsens bibliotek av Ann Kristine Jonsson (bibliotekarie) Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) Rituximab 2008-05-23 1. "rituximab "[Substance Name] 2943 2. tiab rituximab[tiab] OR mabthera[tiab] 3544 3. 19 or 20 4123 4. MH "Arthritis, Rheumatoid"[Mesh] 80552 5. tiab rheumatoid arthritis[tiab] 56744 6. 23 or 23 92790 7. 21 and 24 288 8. Limits: Humans, Systematic Reviews 13