Farmakokinetik - distributionsvolym Ett läkemedels distributionsvolym (V eller V D ) är den volym som läkemedlet måste ha löst sig i om koncentrationen överallt i denna volym är samma som plasmakoncentrationen. Distributionsvolymen är en skenbar volym och finns inte nödvändigtvis i verkligheten. Den behövs för att kunna räkna ut mängden läkemedel i kroppen vid en viss plasmakoncentration, eller för att räkna ut vilken plasmakoncentration en viss dos läkemedel ger upphov till. Farmakokinetik - distributionsvolym Bestämning av distributionsvolym (V): Extrapolera lnc - tid linjen till tid = 0. Där linjen skär y-axeln avläses lnc 0. I exemplet blir lnc 0 = 0.951. e 0.951 ger koncentrationen vid tiden 0 (C 0 ) = 2.6 mg/l. lnc 0 = 0.951 Distributionsvolymen (V, l) = dos (mg)/c 0 (mg/l) I exemplet V = 50 mg/2.6 mg/l = 19.2 l Farmakokinetik - distributionsvolym Det minsta värde distributionsvolymen kan ha är plasmavolymen (ca 3l). Någon övre gräns finns inte. Klorokin har en distributionsvolym omkring 300 l/kg (drygt 20 000 l/70 kg). Läkemedel som binds upp i vävnader i stor utsträckning (tex fettlösliga läkemedel som binds upp i fett) har stor distributionsvolym eftersom plasmakoncentrationen blir låg (V = Dos/C 0 ). Läkemedel som har stor distributionsvolym elimineras ofta långsamt (låg koncentration i blodet innebär att de inte levereras i så hög utsträckning till eliminerande organ (lever och njure). 1
Farmakokinetik - distributionsvolym Distributionsvolymen behövs för att räkna ut mängden läkemedel (A, amount) i kroppen från plasmakoncentrationen: A (mg) = C (mg/l) x V (l) Används också för att beräkna vilken plasmakoncentration en viss dos ger upphov till: C (mg/l) = Dos (i.v., mg)/v (l) Farmakokinetik - modell 1-kompartment modell: Kroppen betraktas som bestående av ett rum (kompartment) med volymen V som läkemedlet snabbt fördelar sig i efter (intravenös) tillförsel: Dos C k elimination Rum med volymen V Farmakokinetik - modell Dos C k C = C 0 e -kt, multiplicera båda sidor med V: V x C = V x C 0 e -kt A = Dos x e -kt Fraktion läkemedel kvar i kroppen: A/Dos = e -kt 2
Farmakokinetik - modell Exempel: Om ett läkemedel har halveringstid 2.7 tim (k = 0.258/tim), hur stor fraktion av given dos finns kvar i kroppen efter 4 timmar: A/Dos = e -kt A/Dos = fraktion kvar = e -0.258 x 4 = e -1.032 = 0.356 35.6% av dosen finns kvar. Farmakokinetik - clearance Clearance är ett ytterligare sätt att beskriva elimineringen av ett läkemedel. Definition: Ett läkemedels clearance är den volym (av distributionsvolymen) som helt renas från läkemedel per tidsenhet, enhet är tex l/tim. Fördelen med clearance är att den kan delas upp i renal clearance och annan clearance (vanligen metabolism i levern). Renal clearance kan bestämmas genom att mäta utsöndring av oförändrat läkemedel i urinen. Kreatininclearance Kreatinin är en slaggprodukt från muskelmetabolism. Filtreras i njuren och reabsorberas inte i någon större utsträckning. Ej bundet till plasmaproteiner. I kroppen är produktion och eliminering i jämvikt så plasmakoncentrationen är konstant. Kreatininclearance kan användas för att bestämma GFR (glomerular filtration rate, glomerulär filtrationshastighet). Clearance = utsöndringshastighet/plasmakoncentration 3
Kreatininclearance Clearance = utsöndringshastighet/plasmakoncentration Exempel: Samla urin (tex 5 tim), mät mängden kreatinin (tex totalt 360 mg). Utsöndringshastighet = 360 mg/5 tim = 72 mg/tim. Mät plasmakoncentrationen av kreatinin (tex 10 mg/l). Clearance = 72 mg/tim/10 mg/l = 7.2 l/tim (GFR) Farmakokinetik - clearance För ett läkemedel är plasmakoncentrationen vanligen inte konstant. Clearance kan då inte beräknas som utsöndringshastighet (eliminationshastighet) delat med plasmakoncentrationen. Man kan dock integrera förloppen och dela den totala mängden eliminerad (dosen, intravenös) med ett integrerat värde av plasmakoncentrationen (AUC, arean under plasmakoncentrationskurvan): Clearance = total mängd eliminerad/auc = Dos/AUC Farmakokinetik - AUC AUC, ett mått på exponering, enhet mgtim/liter 4
Farmakokinetik - clearance CL = Dos/AUC = eliminerad mängd/auc Ekvationen kan skrivas om som: Eliminerad mängd = CL x AUC Beroende på vilka tidsintervall man väljer för AUC kan den eliminerade mängden räknas ut för olika tidsintervall. Exempel: Eliminerad mängd 0-3 tim = CL x AUC 0-3tim Farmakokinetik - clearance Eliminerad mängd 10-20 tim = CL x AUC 10-20tim Farmakokinetik - AUC, Clearance AUC kan bestämmas på olika sätt men i en 1- kompartment modell gäller för totalt AUC: AUC = C 0 /k För en 1-kompartment modell gäller också: CL = k x V För alla modeller gäller: CL = Dos/AUC 5
Farmakokinetik - Njurclearance Kreatininclearance = utsöndringshastighet/ plasmakoncentration För läkemedel är inte plasmakoncentrationen konstant. CL = total mängd eliminerad (dos)/auc CL R = total mängd utsöndrad (A e, )/AUC f e = A e, /Dos CL R = f e x CL = oändlig tid, 5 halveringstider Farmakokinetik - Clearance Räkneexempel: Intravenös administrering av 50 mg. AUC = 10.3 mgtim/l A e, = 39.1 mg Beräkna CL, CL R och f e. CL = Dos/AUC = 50 mg/10.3 mgtim/l = 4.9 l/tim CL R = A e, /AUC = 39.1 mg/10.3 mgtim/l = 3.8l/tim f e = A e, /Dos = 39.1 mg/50mg = 0.78 = CL R /CL Farmakokinetik - Clearance I räkneexemplet blev CL R = 3.8 l/tim Varför inte samma värde som GFR = 7.2 l/tim? 1) Bundet till plasmaproteiner? Endast f u filtreras. 2) En del av läkemedlet som filtreras kan reabsorberas. 6
Farmakokinetik - Clearance Filtration: f u x GFR = filtrationsclearance Reabsorption Till urin, CL R Farmakokinetik - Clearance Om CL R < f u x GFR sker reabsorption. Om CL R > f u x GFR sker tubulär sekretion f u x GFR Reabsorption tubulär sekretion CL R Farmakokinetik - Clearance Exempel på tubulär sekretion: Cefalexin (cefalosporin): f u = 0.9 CL R = 170 ml/min f u x GFR = 0.9 x 120 ml/min = 108 ml/min CL R > f u x GFR, tubulär sekretion förekommer 7
Farmakokinetik - Reabsorption Reabsorption från njurtubuli drivs av den koncentrationsgradient som bildas då vatten reabsorberas. GFR = ca 180 l/dygn Urinvolym = ca 1.5 l/dygn Reabsorption = 178.5/180 = > 99% Farmakokinetik - Reabsorption Fettlösliga substanser reabsorberas i hög utsträckning. Exempel: Fenytoin (mot epilepsi): f u = 0.1 CL R = 0.15 ml/min f u x GFR = 0.1 x 120 ml/min = 12 ml/min CL R < f u x GFR, reabsorption förekommer Grad av reabsorption: (12-0.15)/12 = ca 0.99 Samma som för vatten = maximal reabsorption Farmakokinetik - Reabsorption Reabsorption av svaga syror och svaga baser påverkas av ph i urinen. Svag syra (AH) kan dissociera till A - och H +. Endast oladdad form (AH) kan reabsorberas. Graden av dissociation påverkas av ph. Vid högt ph (låg koncentration H + ) kommer syran att dissociera i hög utsträckning. Reabsorberas mindre. Exempel: Alkalisering av urinen (natriumbikarbonat) vid förgiftning med acetylsalicylsyra (ASA) påskyndar eliminering av salicylsyra (ASA är en prodrug till salicylsyra). 8
Farmakokinetik - Reabsorption reabsorberas reabsorberas ej AH A - H + HCO 3 - H 2 CO 3 Farmakokinetik - Reabsorption ph beroende renal clearance av salicylsyra: Rowland & Tozer: Clinical Pharmacokinetics. Concepts and applications. 3rd ed., 1995. Williams & Wilkins. 9