Metabola sjukdomar på barnklinik Erik Eklund ST-läkare i pediatrik, SUS, Lund Docent i experimentell pediatrik, LU
Upplägg Vad är en metabol sjukdom? Nyföddhetsscreening Akut neonatalt insjuknande Behandling vid insjuknande Labutredning Organiska acidurier Fallbeskrivning
Vad är en metabol sjukdom? Alla syndrom som drabbar omsättningen av cellens byggstenar och energisubstrat (protein, kolhydrater, fett och nukleinsyror).
Kolhydrater glykogen glukos galaktos glukos-6-p Aminosyror Fettsyror fruktos pyruvat laktat NH3 Urea Acetyl-Co A Urea Urea cykel cykel Krebs cykel ketoner betaoxi dation ADP ATP Mitokondrie Cytosol Andningskedjan= elektrontransportkedjan
Metabola sjukdomar Ovanliga var för sig (1:10000-1:1000000), men en genomsnittlig incidens på ca 1:2500-1:5000 tillsammans (i Västeuropa). De flesta är autosomalt recessiva.
Vad är metabola sjukdomar? Garrods hypotes A B C D
Vad är en metabol sjukdom? Små molekyler Kolhydrat Protein Lipid Nukleinsyra Organellsjukdom Lysosomer Mitokondrier Peroxisomer
Nyföddhetsscreening (PKU-test) Infört i Sverige i slutet av 1960-talet Initialt testades för PKU och hypotyreos Sedan 2010 testas för 24 sjukdomar i Sverige
PKU test Tas vid 2 dygns ålder på alla barn som föds i Sverige Samtliga prover analyseras på CMMS, Stockholm.
Arginasbrist (ARG) 0,5/år Isovaleriansyrauri (IVA) Argininosuccinatlyasbrist (ASA) 1-2/år LCHAD-brist Betaketotiolasbrist (BKT) <1/år MSUD Biotinidasbrist (BIOT) 1-2/år 2-4/år MCAD-brist CACT 10/år Medfödd binjurebarkhyperplasi (CAH) Citrullinemi (CIT) 30-40/år Medfödd sköldkörtelhormonbrist (KH) CPT 1 och 2 Metylmalonsyrauri (MMA) Fenylketonuri (PKU) 7/år Primär karnitinbrist (CUD) Galaktosemi (GALT) Propionsyrauri (PA) Glutarsyrauri typ 1 (GA1) 1/år Tyrosinemi typ 1 (TYR1) Glutarsyrauri typ 2 (GA2) 1-3/år VLCAD-brist Homocystinuri (HCY)
Neonatalt insjuknande Akut, livshotande symptom encephalopati - lethargi, irritabilitet, koma kräkningar respiratory distress Kramper, hypotoni Hepatomegali Hepatisk dysfunktion / jaundice Lukter, dysmorfism, FTT (failure to thrive)
Hur känna igen en metabol sjukdom?? Index of suspicion eg with any full-term infant who has no antecedent maternal fever or PROM (premature rupture of the membranes) and who is sick enough to warrant a blood culture or LP, one should proceed with a few simple lab tests.
Familjeanamnes De flesta IEM är recessiva - en negativ familjeanamnes sålunda inte uteslutande! CONSANGUINITET Tidigare neonatala dödsfall eller spontana aborter. HELLP. Maternell familjeanamnes pojkar - X-bundna sjukdomar alla - mitokondriellt DNA ärvs på mödernet
Klinisk undersökning AT dysmorfismer, lukt (lönnsirap, fotsvett) Ögon- starr CNS - tonus, kramper, spänd fontanell Resp - Kussmauls, tachypné CVS cardiomyopati, svikt Abdo hepatomegali? Hud - ikterus
Lab Syra-bas Ammoniumjon (NH 3+ ) Laktat Urinsticka + ketoner (βhydroxysmörsyra/acetoacetat). Frys urin för organiska syror. Rutin (blodstatus, koagulationsstatus, leverfunktion, njurfunktion, urat) P-aminosyror, P-acylkarnitiner, Guthrie-kort (PKUlapp) Frys CSF vid lp.
Initial behandling Avbryt peroralt tillförsel av föda! 10 % glukos (elektrolyter vb), 150 ml/kg/dygn Räcker för energibristtillstånd (fettoxiadationsstörningar, glykogenförvaringssjukdomar), kan behöva ökas vid intoxikationssjukdomar (organiska acidurier, ureacykelsjukdomar). Kan vara dödligt vid mitokondriepatier (ex PDH-brist) varför S/B inkl laktat måste följas!
Klassiska organiska acidurier Propionsyremi (PA) Metylmalonsyremi (MMA) Isovaleriansyremi (IVA) (Maple Syrup Urine Disease (MSUD))
Valin Isoleucin Leucin BCKDH BCKDH BCKDH Isobuturyl-CoA 2-metylbuturyl-CoA Isovaleryl-CoA IVD 2-metylcrotonyl-CoA Metylmalonatsemialdehyd 2-metylacetoacetyl-CoA HMG-CoA Acetyl-CoA acetoacetat Propionyl-CoA Metylmalonyl-CoA Succinyl-CoA
MSUD Ca 1:200,000 födslar Brist på branched chain ketoacid dehydrogenas Gemensamt enzym för nedbrytningen av leucin, isoleucin och valin. Toxisk effekt av ffa 2-oxoisocaproic acid från leucin
Valin Isoleucin Leucin BCKDH BCKDH BCKDH Isobuturyl-CoA 2-metylbuturyl-CoA Isovaleryl-CoA IVD 2-metylcrotonyl-CoA Metylmalonatsemialdehyd 2-metylacetoacetyl-CoA HMG-CoA Acetyl-CoA acetoacetat Propionyl-CoA Metylmalonyl-CoA Succinyl-CoA
MSUD Två former Neonatal, svår Mildar, rekurrerande
MSUD Progressiv encefalopati från 3-5 dagars ålder Letargi med matningsproblem somnolens cerebralt ödem koma Karaktäristisk doft (lönnsirap)
MSUD Behandling Akut: Glukos + insulin. 0 protein. Långtid: Reducerat proteininnehåll. Nogsam monitorering, viktigt att Ile och Val inte blir för lågt!
Propionsyremi (PA) Incidens ca 1:18,000-1:70,000 Brist på enzymet propionyl-coa-karboxylas Hämmar nedbrytningen av propionyl-coa som bildas vid nedbrytningen av isoleucin, valin, treonin, metionin, kolesterol och udda fettsyror. Bildas i tarmen av bakterier
Valin Isoleucin Leucin BCKDH BCKDH BCKDH Isobuturyl-CoA 2-metylbuturyl-CoA Isovaleryl-CoA IVD 2-metylcrotonyl-CoA Metylmalonatsemialdehyd 2-metylacetoacetyl-CoA HMG-CoA Acetyl-CoA acetoacetat Propionyl-CoA Metylmalonyl-CoA Succinyl-CoA
PA Symptom vid insjuknande Kräkningar, dehydrering, Myoklonier, basala ganglieinfarkter Letargi koma
PA Lab Ketoacidos Hyperammonemi Pancytopeni Laktatstegring 3-OH-propionsyra och metylcitronsyra i urin Karnitinbrist/propionylkarnitin Glycin- och alaninökning
PA Proteinrestriktion Karnitin (100 mg/kg(dag) Metronidazol (1/4 veckor)
PA Långtidsprognos Psykomotorisk utvecklingsförsening Extrapyramidala rörelsesjukdomar, osteoporos, pankreatit, kardiomyopati
Valin Isoleucin Leucin BCKDH BCKDH BCKDH Isobuturyl-CoA 2-metylbuturyl-CoA Isovaleryl-CoA IVD 2-metylcrotonyl-CoA Metylmalonatsemialdehyd 2-metylacetoacetyl-CoA HMG-CoA Acetyl-CoA acetoacetat Propionyl-CoA Metylmalonyl-CoA Succinyl-CoA
FALLET Gosse född i GV 39+2. FV 3800 g, FL 51 cm. Grav ua Ma G6P2, fyra spontana missfall. Går hem från BB dag 2, allt ua.
FALLET Inkommer på 4:e levnadsdygnet till barnakuten pga svåra kräkningar senaste 6-8 h samt uttalad slöhet. Modern noterat att han luktar fotsvett.
FALLET STATUS AT Somnolent, tachypnoisk, hypoton. Afebril, buktande fontanell. Svag doft av svett. Cor inga blåsljud, takykardi. Pulm - AF 80/min. Rena andningsljud. Neur RLS 2-3.
FALLET Lab Na 160, K 6, Hb 130, ph 7,05, BE -18, laktat 9 Trc 20, V 2,1, N 0,7, krea 60, ALAT 5, ASAT 6 Ammoniumjon 250 umol/l
FALLET Diff-diagnoser? Vad göra?
FALLET U-organiska syror visade isovalerylglycin, 3- OH-isovaleriansyra. P-karnitin var sänkt med en ansamling på acylkarnitinerna med isovalerylkarnitin. DIAGNOS = isovaleriansylemi