Tyreoideafunktionstest under graviditet Equalis användarmöte 2016-09-22
Nya riktlinjer introducerades 2012 för screening inom mödrahälsovården - främst baserade på ATA guidelines 2011 TSH FT4 TPOAk Funktion Rekommendation N N Neg Frisk Ingen åtgärd N N Pos Autoimmun eutyreoid Följ TSH N Neg Isolerad hypo-t4 Ingen åtgärd Neg/Pos Klinisk hypotyreos Ge T4 N Neg Subklinisk hypotyreos N Pos Subklinisk hypotyreos Följ TSH (ATA) Ge T4 (ES) Ge T4 2
Förhöjt TSH under graviditet enligt ATA guidelines 2011 Trimester-specific reference ranges for TSH, as defined in populations with optimal iodine intake, should be applied (Level B = fair evidence) If trimester-specific reference ranges for TSH are not available in the laboratory, the following reference ranges are recommended: first trimester, 0,1-2,5 mu/l; second trimester, 0,2-3,0 mu/l; third trimester, 0,3-3,0 mu/l (Level I = insufficient evidence) 3
TSH-nivåer kan skilja mellan olika populationer Jodstatus Förekomst av TPO-antikroppar Etnicitet (Korevaar et al, 2013) Massiv fetma (Michilaki et al, 2006; Rotondi et al, 2009) Däremot tveksamt om ålder har betydelse hos gravida (Potlukova 2012) Populationens förutsättningar kan vara en förklaring till motsägelsefulla studieutfall 4
Klassiska tyreoideaförändringar vid graviditet Estrogen ökar TBG ökar x2 Total T4 (och T3) ökar Jodupptaget ökar 50% hcg ökar med topp 10-12 veckor Hos 10-20 % resulterar det i TSH under referensgränsen 5
Men det är mera komplext än så under graviditeten.. Den utero-placentära enheten innehåller en hög nivå av enzymet dejodinas typ 3 (D3) som inaktiverar tyreoideahormon till rt3 Därigenom minskar passagen av tyreoideahormon genom placenta vilket säkerställer att låga fetala nivåer av tyreoideahormon bibehålls (särskilt i tidig graviditet) Denna process leder också till en hög nivå av det inaktiva rt3 hos den gravida kvinnan Det finns säkert många andra fysiologiska förändringar av betydelse under tidig graviditet som inte avspeglas i förändrade TSH-nivåer 6
Hur utvecklas subklinisk hypotyreos? Om tyreoideakörtelns funktion att upprätthålla T4-poolen i blodet av någon anledning hämmas (ex.vis av TPOAk+ tyreoidit) reagerar hypofysen med en ökad insöndring av TSH Om hämningen inte upphör kan detta resultera i en högre set-point för TSH ( kompenserad hypotyreos) Subklinisk hypotyreos definieras som TSH (lätt) förhöjt med normalt FT4 Om tyreoideafunktionen försämras ytterligare ökar TSH och till slut utvecklas en hypotyreos med lågt FT4 som blir kliniskt manifest Hypotyreosutvecklingen kan delvis motverkas av den intracellulära dejodineringen av T4 till T3 7
Olika syn på betydelsen av TSH hos Gravida gravida och icke-gravida Låg övre referensgräns = åtgärdsgräns Omedelbar behandling med utgångspunkt från enbart TSH-värde Icke-gravida Väldefinierad övre referensgräns åtgärdsgräns Avvaktande attityd vid lätt förhöjda TSH-värden 8
Läkartidningen 2016;113:214-215 9
Subklinisk hypotyreos under graviditet - förutsättningar för screening Vad är ett förhöjt TSH? Betydelse av TSH-förhöjning för graviditetsutfall och fosterutveckling? Referensgräns = åtgärdsgräns? Interventionseffekt? 10
Local versus international recommended TSH references in the assessment of thyroid function during pregnancy Amouzegar et al, 2014 Iran, ingen jodbrist 203 kvinnor följdes under graviditet TSH mu/l Prevalens subklinisk hypotyreos 1:a trimestern Eget referensområde 0,2-3,9 11,3% Internationellt 0,1-2,5 24,1% 2:a trimestern Eget referensområde 0,5-4,1 5,9% Internationellt 0,2-3,0 15,3% 3:e trimestern Eget referensområde 0,6-4,1 6,4% Internationellt 0,3-3,0 16,7% 11
Thyroid function in pregnancy: What is normal? Medici et al, Clin Chem 2015 Övre referensgränsen för TSH är 97,5:e percentilen. I 14 studier från olika delar av världen varierade gränsvärdet mellan 2,15-4,68 mu/l 90% av dessa gränsvärden var högre än de rekommenderade Påtaglig risk för feltolkning och överbehandling! 12
What is a normal thyroid-stimulating hormone level? Effects of stricter TSH thresholds on pregnancy outcomes after in vitro fertilization. Reh A, Grifo J, Danoff A. Fertil Steril. 2010 Single center retrospective study, 1055 new IVF cases, preconception, TSH median 3.9, range 0.4-23.8 mu/l (thyroid antibodies not studied) No difference in pregnancy outcome with cut-off lowered from TSH <4.5 to <2.5 mu/l, but number of cases classified as subclinical hypothyrodism would increase by a factor of 5, ie 24% of all women treated at the clinic. 13
Dynamics and predictors of serum TSH and ft4 reference limits in early pregnancy: A study within the Danish National Birth Cohort Laurberg et al, 2016 Analys av TSH och ft4 i ett serumprov taget i graviditetsvecka 5-19 från 6671 slumpvis utvalda danska kvinnor Analysmetod: Dimension Vista (Siemens) Referensgränser för TSH visade stor variation under första trimestern Före vecka 6 samma övre referensgräns som hos icke gravida (= TSH 3,74) vecka 9-12 var gränsen 0,4 mu/l lägre men aldrig så låg som 2,5 mu/l FT4 visade små variationer med 4% högre referensnivå vecka 9-12 14
ATA guidelines kommer att förändras 2011 If trimester-specific reference ranges for TSH are not available in the laboratory, the following reference ranges are recommended: first trimester, 0,1-2,5 mu/l; second trimester, 0,2-3,0 mu/l; third trimester, 0,3-3,0 mu/l Hösten 2016 If internal or transferable reference ranges are not available, the upper limit of the TSH reference range as applied to nonpregnant patients (usually 4,0 mu/l) should be used 15
Subklinisk hypotyreos under graviditet - förutsättningar för screening Vad är ett förhöjt TSH? Betydelse av TSH-förhöjning för graviditetsutfall och fosterutveckling? Referensgräns = åtgärdsgräns? Interventionseffekt? 16
Subclinical hypothyroidism and pregnancy outcomes Casey et al, Obstet Gynecol, 2005 17298 graviditeter (Dallas, USA) Provtagning före graviditetsvecka 20 TPOAk ej studerade Subklinisk hypotyreos hos 2,3% TSH över 97,5:e percentilen, normalt FT4 Kvinnor med klinisk hypotyreos (0,2%) inkluderades inte TSH 2,74 75, 12% hade TSH 10 Graviditetskomplikationer Placenta avlossning 3x vanligare Tidig förlossning före v 34 2x vanligare (och därmed intensivvård av barnet) 17
Maternal thyroid hypofunction and pregnancy outcome Cleary-Goldman et al, Obst Gynecol, 2008 10990 pregnancies i andra och tredje trimestern (vita, privatvård, många IVF) TSH >97.5 percentile hos 2,3 resp. 2,3% (TSH 4,69-67,0) TPOAb+ hos 15 resp. 14% Hypotyroxinemi hos 2,1 resp.2,3% Ingen säker ökning av graviditetskomplikationer Förutom svagt ökad risk för förtidig vattenavgång hos de med TPOAk+ 18
Optimal management of hypothyroidism, hypothyroxinaemia and euthyroid TPO antibody positivity preconception and in pregnancy Chan, Boelaert, Clin Endo 2015 Metaanalys av studier med hypotyreos 19
Optimal management of hypothyroidism, hypothyroxinaemia and euthyroid TPO antibody positivity preconception and in pregnancy Chan, Boelaert, Clin Endo 2015 Graviditetsutfall vid subklinisk* hypotyreos - metaanalys * I de flesta patientmaterialen ingår även en mindre andel med höga TSH-nivåer som inte brukar ses vid subklinisk hypotyreos 20
Maternal thyroid disease and preterm birth: Systematic review and meta-analysis Sheehan et al, JCEM 2015 Metaanalys, 14 cohortstudier + 1 case-controlstudie Totalt 2,5 milj. gravida kvinnor inkluderade Ökad risk för förtida börd Hypotyreos OR 1,19 (1,12-1,26) Hypertyreos OR 1,24 (1,17-1,31) Ingen ökad risk för förtida börd Subklinisk hypotyreos Isolerad hypertyroxinemi 21
Subclinical hypothyroidism and thyroid autoimmunity are not associated with fecundity, pregnancy loss or live birth Plowden et al, JCEM 2016 1187 kvinnor med 1-2 tidigare missfall Provtagning före graviditet Följdes till konstaterad graviditet alt. 6 menscykler TSH 2,5 hos 303 (grupp A, = SCH ), TSH <2,5 hos 884 (grupp B) 67,7 % blev gravida i grupp A, 64% i grupp B Ingen fördröjning till inträffad graviditet Ingen ökad risk för missfall eller dödföddhet Ingen ökad risk om enbart de som blev gravida jämfördes Ingen påvisbar cut-off-gräns för TSH och missfallsrisk Tyreoideaantikroppar (TPOAk/TGAk) hos 14,6% 74 % blev gravida jämfört med 72,2% hos de utan antikroppar Inga ökade graviditetsrisker förelåg hos de med antikroppar Ingen ökad risk hos de med både antikroppar och TSH 2,5 (men materialet otillräckligt för att bedöma de med TSH 5) 22
Förekomst av TPO-Ak ökar risken för missfall Stagnaro-Green A, Glinoer D. Clinical endocrinology & metabolism. 2004; 18, 167-81 23
Thyroid antibodies and risk of preterm delivery: a metaanalysis of prospective cohort studies He et al, Eur J Endocrinol 2012 Metaanalys, 11 studier med 35467 kvinnor 24
Möjliga förklaringar till samband mellan TPOAk+ och graviditetskomplikationer Nedsatt tyreoideafunktion Ökade krav på funktionen i början av graviditeten Högre ålder Graviditetskomplikationer och antikroppspositivitet ökar med åldern TPOAk markör för autoimmunitet påverkar graviditeten men inte via tyreoideafunktionen 25
Association between thyroid antibodies and miscarriage and preterm birth: meta-analysis of evidence Thangaratinam et al, BMJ 2011 Riskökning för missfall 31 studier (19 cohort och 12 case-control) med 12126 kvinnor RR 3,90 resp. RR 1,80 om TPO-Ak+ Riskökning för förtidsbörd 5 studier med 12566 kvinnor RR 2,07 om TPO-Ak+ Behandlingseffekt av tyroxin om TPOAk+ (?) 2 studier (en gravida, en IVF, bägge av Negro) med 187 kvinnor Bägge visade en statistisk övervikt för positiv behandlingseffekt men värdet begränsat p.g.a. studiernas upplägg och storlek. 2016-10-10 Regionmöte 2016-04-07 26
Impact of Levothyroxine in miscarriage and preterm delivery rates in first trimester thyroid antibody-positive women with TSH<2,5 miu/l Negro et al, 2016 8530 kvinnor, södra Italien, jodbristområde Screening: TSH och TPOAk Grupp A: 198 TPOAk+ erhöll tyroxin 0,5-1 mcg/kg Grupp B: 195 TPOAk+ ingen terapi Grupp C: 197 TPOAk- ingen terapi Graviditetsutfall Missfall 11,6%, 14,9% resp. 8,1% (de flesta före 12 veckors graviditet) Förtidsbörd 6,9%, 10,8% resp. 2,8% Signifikant högre risk för förtidsbörd hos TPOAk+ jmf. TPOAk- Ingen signifikant effekt av levotyroxin hos eutyreoidea kvinnor med TPOAk Ger ej stöd för att en hypotetiskt sämre förmåga hos TPOAk+ kvinnor att tillgodose det ökade behovet av tyreoideahormon under tidig graviditet skulle kunna motverkas av tyroxintillförsel 27
ATA guidelines 2016? There is insufficient evidence to conclusively determine whether L-T4 therapy decreases miscarriage risk in TPOAb+ euthyroid women However, L-T4 administration to TPOAb+ euthyroid women with a prior history of miscarriage may be considered given its potential benefits in comparison to its minimal risk. In such cases, 25-50 μg L-T4 is a typical starting dose 28
ATA guidelines 2016? TPOAk TSH (FT4) Funktion Rekommendation Neg <4* N/ Frisk Ingen åtgärd Neg 4*-10 N/ Subklinisk hypotyreos Neg >10 N/ Hypotyreos Ge T4 T4 kan övervägas Pos <2,5 N/ Autoimmun eutyreoid Pos 2,5-4* N/ Autoimmun eutyreoid Pos >4* N/ Subklinisk hypotyreos Ingen åtgärd T4 kan övervägas Ge T4 * Eller lokal referensgräns 29
Subklinisk hypotyreos under graviditet - förutsättningar för screening Vad är ett förhöjt TSH? Betydelse av TSH-förhöjning för graviditetsutfall och fosterutveckling? Referensgräns = åtgärdsgräns? Interventionseffekt? 30
Antenatal thyroid screening and childhood cognitive function ( CATS study ) Lazarus JH et al. New Engl J Med 2012 21 846 screenade före grav v. 15 (median v. 12) TSH >97.5 och/eller ft4 <2.5 percentilen (4,6%) 390 kvinnor som behandlades från v 13 med tyroxin 150 μg dagligen till TSH-nivå 0,1 1,0 mu/l 404 kvinnor i kontrollgrupp utan behandling Undersökning av barnen vid 3 års ålder av kognition/beteende IQ ej någon skillnad (99,2 vs. 100,0) IQ <85% hos 12,1% vs. 14,1% 31
Effect of treatment of maternal subclinical hypothyroidism or hypothyroxinemia on IQ in offspring Brian Casey, Society for Maternal-Fetal Medicine feb 2016 Undersökning av barn vid 5 års ålder IQ, neuropsykologiska tester och beteendetester Från 97226 screenade gravida valdes två behandlingsgrupper Subklinisk hypotyreos: TSH > 4 mu/l, FT4 normalt (n=677) Hypotyroxinemi: FT4 < 0,86 ng/dl, TSH normalt (n=526) Behandling gavs med tyroxin eller placebo Subklinisk hypotyreos 100 μg tyroxin, Hypotyroxinemi 50 μg tyroxin Inga av de tester som utfördes visade skillnad mellan tyroxinbehandling eller placebo! 32
Var står vi idag i screeningfrågan? Två behandlingsstudier vid subklinisk hypotyreos och isolerad hypertyroxinemi har visat att tyroxinbehandling inte är motiverad med avseende på barnets kognitiva och neurofysiologiska utveckling Fortfarande oklart vad gäller förekomst av graviditetskomplikationer vid subklinisk hypotyreos (oberoende av definition) men mycket talar för att betydelsefulla samband saknas Risk är snarare kopplad till TPOAk+ men oklart om tyroxinbehandling av TPOAk+ gravida är lönsam och riskfri Oklart vilken roll jodstatus kan spela i olika populationer 33