Aspekter på an,bio,ka,ll barn Båstad Marie Studahl, Infek2on, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg

Aspekter på an,bio,ka,ll barn Båstad 2016

Speciella an,bio,ka,ll barn Vid mer komplicerade infek,oner - an2bio2ka som vanligtvis inte ges 2ll barn kan bli aktuella - annan administra2on, infusion? - MIC- bestämningar behövs och kontakt med bakt.lab - an2bio2kakoncentra2onsbestämningar

An,mikrobiella läkemedel,ll barn farmakokine,k och farmakodynamik Dåligt studerad, speciellt hos nyfödda, vid flertalet an2mikrobiella läkemedel FDA Safety and Innova2on Act, 2012, Best Pharmaceu2cals for Children Act och det europeiska direk2vet för medicinska produkter för barn 1901/2006 kräver as nya droger testas på nyfödda innan registrering

Farmakokine,k av betalaktam- ab hos barn Nyfödda 0-1 mån- nedsas renal clearance (jfr vuxna) Barn 1 mån- 12 år ökad renal clearance (jfr vuxna) Varierande farmakokine2k i olika pa2entgrupper beroende på diagnoser

Nyfödda - 0-1 mån Nyfödda barn som behandlas med inotropa droger har oza nedsas clearance av an2bio2ka ex. ciprofloxacin, vancomycin Försik2ghet 2ll prematura barn Seay et al, Clin Pharmacol Ther 1994

An,bio,ka - komplicerade infek,oner Meropenem/pip/tazo Vancomycin Ciprofloxacin Linezolid (Zyvoxid ) Kolis2n (Tadim ) Daptomycin (Cubicin ) Tigecyklin (Tygacil ) Fosfomycin Amikacin (Biklin ) hos barn

Meropenem/pip/tazo infusion inom pediatrik 16 studier granskades, inga övertygande evidens för eller emot Barn mellan 1 mån och 12 års ålder har ökad clearance av betalaktaman2bio2ka jämfört med vuxna och skulle eventuellt kunna ha nysa av infusion Fler väldesignade prospek2va studier behövs Walker, Ann Pharmacother 2012

Studie barn ejer HSCT (n=21) Kon2nuerlig infusion av meropenem i doser upp 2ll 90 mg/kg/dag kan vara effek2va för terapi av allvarliga gramnega2va infek2oner hos barn ezer HSCT även vid behandling av karbapenemresistenta patogener med MIC upp 2ll 8 mg/l Cojuf et al, An2microb Agents Chemother 2015

Meropenem/pip/tazo infusion Infusion över 3 2mmar, respek2ve 4 2mmar Kan prövas vid resistent gramnega2v pneumoni hos pa2ent med CF resistent gramnega2v infek2on hos svårt sjukt barn

An,bio,ka - komplicerade Meropenem/pip/tazo Vancomycin Ciprofloxacin Linezolid (Zyvoxid ) Kolis2n (Tadim ) Daptomycin (Cubicin ) Tigecyklin (Tygacil ) Fosfomycin Amikacin (Biklin ) infek,oner hos barn

Vancomycin,ll barn Mycket studerat men konsensus kring doseringar saknas Svårt as styra doseringar hos svårt sjuka barn pga varierande farmakokine2k, administra2on av andra droger, varierande njurfunk2on etc. Flera studier visar as subop2mala koncentra2oner nås i blod även hos svårt sjuka barn Zhao et al, Arch Dis Child 2013; Patel et al, Arch Dis Child 2013

Vancomycin kon,nuerligt,ll barn Fördelar - Målkoncentra2onen nås snabbt - Stabil serumkoncentra2onsnivå utan risk för ökad nefrotoxicitet - Totala dygnsdosen blir lägre

Vancomycin- kon,nuerlig infusion,ll barn Bremell D, Ru2n- Sahlgrenska universitetssjukhuset, 160317

Barn och ungdomar Ciprofloxacin,ll barn- Fass- indika,oner Bronko- pulmonella infek2oner vid cys2sk fibros orsakade av Pseudomonas aeruginosa Komplicerade urinvägsinfek2oner och pyelonefrit Inhala2onsantrax (post- exposi2onsprofylax och kura2v behandling) Ciprofloxacin kan även användas för as behandla allvarliga infek2oner på barn och ungdomar när desa anses nödvändigt Behandlingen ska endast ini,eras av läkare som har erfarenhet av behandling av cys,sk fibros och/eller svåra infek,oner hos barn och ungdomar www.fass.se

Ciprofloxacin,ll barn Adefurin et al, review, Arch Dis Child 2011

Ciprofloxacin,ll barn Risken för ciprofloxacin- inducerad artropa2 får vägas mot fördelarna as använda preparatet i speciella situa2oner Artropa2n är reversibel och drabbar ozast knälederna Risken för artropa2 verkar inte vara dosberoende hos barn I studier har ciprofloxacin givits 2ll över 16 000 barn Adefurin et al, Arch Dis Child 2011

Ciprofloxacin, dosförslag,ll barn p.o Dos vuxen Dos barn 250 mg X 2 5 mg/kg X 2 500 mg X 2 10 mg/kg X 2 750 mg X 2 15-20 mg/kg X 2 FörutsaS normal njurfunk2on Max 750 mg

Ciprofloxacin,ll nyfödda I speciella situa2oner vid svårbehandlad gramnega2v infek2on Dosop,mering, förslag < gesta2onsålder 34-7.5 mg/kg X 2 i.v gesta2onsålder 34-12.5 mg/kg X 2 i.v Zhao et al, An2microb Agent Chemother 2014

Linezolid,ll barn, även neonatalt Pediatriska indika2oner, godkänt av FDA sedan 2002 Komplicerade och enklare hud- mjukdelsinfek2oner, pneumoni och bakteriemi I Europa saknas pediatrisk indika2on 319 träffar på linezolid and children på PubMed (mars 2016) Chiappini et al, Clin Ther, review 2010 (47 studier)

Linezolid,ll barn- farmakokine,k 100 % bio2llgänglighet T ½ 4-6 2mmar Ingen dosjustering vid nedsas njurfunk2on eller mild- måslig leversjukdom Farmakokine2ken studerad hos barn Samma farmakokine2k hos barn > 12 år och vuxna >1 veckas ålder 2-3 ggr högre clearance än hos vuxna Velissariou et al, Recent Patents on An2- Infec2ve Drug Discovery, 2007

Linezolid,ll barn, även neonatalt Kan användas hos kri2skt sjuka där vancomycin inte kan användas vid exempelvis infek2oner med resistenta gramposi2va kocker: MRSA, enterokocker eller KNS Vid främmande kroppsinfek2oner: Port- A- Cath, dialyskatetrar, shun2nfek2oner, pacemaker etc. Bra penetra2on 2ll likvor, CNS, skeles och leder Chiappini et al, Clin Ther, review 2010; Yilmaz et al, J Neurosurg Pediatr 2010 ; Langgartner et al, BMC Case reports 2013

Linezolid,ll barn- biverkningar Reversibel benmärgsdepression Trombocytopeni vanligt (ca en tredjedel) Gastrointes2nala symtom 3-6 % Perifer eller op2sk neuropa2 sällsynt Är en MAO - inhibitor och skall inte användas 2llsammans med ex. adrenerga droger eller tricykliska an2depressiva Chiappini et al, Clin Ther, review 2010; Jones et al, J Pediatric Infect Dis Soc 2015

Doser linezolid,ll barn som används interna,onellt I.v eller p.o 1 veckas ålder- 12 år- 10 mg/kg X 3 < 1 veckas ålder- 10 mg/kg X 2 > 12 år 600 mg X 2 Blodstatus 1-2 ggr/ vecka Kearns et al, Clin Pharmocol Ther, 2003; Lyseng- Williamson Paediatr Drugs 2003

An,bio,ka - komplicerade infek,oner Meropenem/pip/tazo Vancomycin Ciprofloxacin Linezolid (Zyvoxid ) Kolis,n (Tadim ) Daptomycin (Cubicin ) Tigecyklin (Tygacil ) Fosfomycin Amikacin (Biklin ) hos barn

Kolis,n,ll barn vid svår infek,on Samma indika2oner som hos vuxna, kombina2onsbehandling med annat an2bio2kum Intravenös Allvarlig infek2on med mul2resistenta gramnega2va bakterier Inhala,on Infek2on hos pa2ent med cys2sk fibros med bakterier enligt ovan Koncentra2onsbestämning (Uppsala)

Kolis,n- Tadim i.v - barn- doseringar enl Fass Få studier finns Doserna varierar beroende på 2llverkare Evidensbaserade dosrekommenda2oner saknas Dosreduk2on vid nedsas njurfunk2on Pediatriska popula,oner i.v Barn 40 kg: 75 000-150 000 IE/kg/dygn uppdelat på 3 doser Barn > 40 kg 9 miljoner IE/dygn uppdelat på 3 doser.

Kolis,n- biverkningar hos barn Inhala,on - bronkobstruk2on- upp 2ll cirka 30 % - extensivt studerat vid C.F - sparsamt studerat vid icke C.F Intravenös administra,on - nefrotoxicitet, varierar 3-20% - neurotoxicitet, sannolikt underdiagnos2cerat hos kri2skt sjuka Falagas et al, Ped Pulm 2010; Falagas et al, Int J An2microb Agen 2009; Alan et al, Am J Perinatol 2014

Studier på kolis,n iv.,ll barn Förfa^are/år Antal barn Infek,oner Dimitriades/2013 27 Sepsis/ pneumoni (HIV, non- HIV) - acinetobacter, pseudomonas, Klebsiella Falagas (review)/2009 311 Ej CF pa2enter gramneg och grampos infek2oner Iosifidis/2010 13 Pneumoni, CNS- infek2on, mjukdelsinfek2on, bakteriemi, olika MRB Rosanova/2009 45 MRB (pseudomonas, acinetobacter) vid brännskadeenhet Paksu/2012 79 MRB- IVA- infek2oner Alan/2014 21 prematura Acinetobactersepsis Karbuz/2014 29 MRB- IVA- infek2oner

Studier på kolis,n iv.,ll barn Förfa^are/år Antal barn Infek,oner Polat/2015 50 VAP av Gramneg infek2on enbart S för kolis2n Florescu/2016 5 SOT Gramneg inf Kumar/2015 68 Gramneg inf İşgüder/2016 9 Acinetobacter Ozkaya- Parlakay/2015 15 Acinetobacter/ pseudomonas Wei/2014 28 nyfödda Acinetobacter

Daptomycin,ll barn I oktober 2015 indika2on för barn 1-17 år- Europeiska Läkemedelsmyndigheten (EMA) Farmakokine2ska data finns Biverkningar: HV, diarre, transaminasstegring, CK- förhöjning sällsynta: CNS/PNS- påverkan, rabdomyolys, eosinofil pneumoni Kliniska studier pågår och har avslutats (www.clinicaltrials.gov) Buck, Ped Pharmocother 2013 Inte 2ll barn < 1 år Garazzino Ped Inf Dis J, 2016 Larru J Ped Infect Dis Soc, 2015 Syriopoulou Ped Inf Dis J, 2016

Daptomycin- dosering,ll barn Fass.se

Tigecyklin,ll barn Säkerhet och effekt inte fastställt för personer yngre än 8 år Farmakokine2k och säkerhet - barn 8-11 år (n=58) Enbart användas när andra alterna2v inte finns Doseringar,ll barn: 8 to 11 år: 1.2 mg/kg X 2 iv 12-17 år: 50 mg X 2 iv Maximum dos: 50 mg Yngre barn- poten2ell risk för missfärgning av tänder Purdy et al, Clin Ther 2012; hsps://clinicaltrials.gov/show/nct00488345

Fosfomycin (Monuril/Monurol ) oralt,ll barn vid cys,t Randomiserade studier finns Dosförslag: 100-200 mg/kg /dag 150 mg/kg/dag Inte godkänt 2ll barn < 12 år av FDA Principi et al, Chemotherapy 1990 ; Varese et al, Eur Urol, 1987; Careddu et al, Chemiotherapia 1987, Eur Urol, 1987; Falagas et al, Lancet Infect Dis, 2010

Pediatriska doser fosfomycin från emc

Amikacin (Biklin ) Koncentra,onsbestämningar: I första hand dalvärde (ref < 5 μg/ml) men ezerprov för toppvärde 1 2mme ezer start av 30 minuters infusion (ref 24-35 μg/ml) om låg dos, svårvärderad distribu2onsvolym, tveksam behandlingseffekt

Dosering av an,bio,ka,ll barn med nedsa^ njurfunk,on hsp://www.schn.health.nsw.gov.au/_policies/pdf/2012-8011.pdf