Metformin och andra diabetesläkemedel vid typ 2-diabetes: Vad säger svenska data? Vad står i riktlinjerna? Nils Ekström, Leg. Läkare, PhD Centrum för Läkemedelsepidemiologi Karolinska Institutet
Disposition Bakgrund Behandlingsalternativ Vetenskaplig evidens En ögonblicksbild av patienter med typ 2-diabetes i Sverige Uthålligheten av olika glukossänkande läkemedel Nytta och risker med metformin bland patienter med sänkt njurfunktion Frågor/diskussion Nils Ekström 12 januari 2016 2
Diabetes ökad risk för kardiovaskulär sjukdom Dubblerad CVD-risk Gregg et al. NEJM. 2014 Nils Ekström 12 januari 2016 3
Modifierbara riskfaktorer Hyperglykemi Hypertoni Dyslipidemi Mikroalbuminuri Rökning Gaede et al. N Engl J Med 2003 Nils Ekström 12 januari 2016 4
Vad ligger bakom? Nils Ekström 12 januari 2016 5
Hyperglykemi Insulinkänslighet Beta-celssfunktion 80% av betacellsfunktionen förlorad! Nils Ekström 12 januari 2016 6
En mängd olika glukossänkande läkemedel Kahn et al. Lancet. 2014 Nils Ekström 12 januari 2016 7
Metformin (Biguanid) Minskar glukosproduktionen i levern Ingen ökad risk för hypoglykemi Viktneutral/marginell viktminskning Minskad risk för cancer? Minskad risk för kardiovaskulär sjukdom Laktatacidos (?) Vitamin b12 brist GI-biverkningar Nils Ekström 12 januari 2016 8
Metformin Förskrivningen av metformin ökade med 97%! 50 % använder inte metformin! Metformin Phenformin Metformin Phenformin Metformin? 1920- talet 1950- talet 1970- talet 1994 2000- talet Bailey et al. Metformin. NEJM. 1996 Hampp et al. Diabetes 12 januari 2016 Nils Ekström 9
Metformin minskad risk för diabetesrelaterade komplikationer och död UKPDS 34 10-year post trial follow-up Conventional therapy Metformin UKPDS 34. Lancet. 1998 Holman. NEJM. 2008 Nils Ekström 12 januari 2016 10
50% använder inte metformin! WARNING! Laktatacidos Kontraindicerat vid GFR< 60 Nils Ekström 12 januari 2016 11
Kontraindikationen omfattar många! Flory et al. JAMA Internal Medicine. 2015 Nils Ekström 12 januari 2016 12
Typ 2-diabetes en progressiv sjukdom Kahn et al. NEJM. 2006 Nils Ekström 12 januari 2016 13
Sulfonureider (SU) Ökar betacellernas insulinsekretion (oberoende av glukosnivå) Ökad risk för hypoglykemi Viktökning Mindre varaktig effekt än andra glukossänkande läkemedel Ökad risk för kardiovaskulär sjukdom? Nils Ekström 12 januari 2016 14
Meglitinid Ökar betacellernas insulinsekretion (oberoende av glukosnivå) Ökad risk för hypoglykemi Viktökning Ökad risk för kardiovaskulär sjukdom? Nils Ekström 12 januari 2016 15
PPARγ-agonister/Glitazoner Distribuerar om visceralt fett till subkutant Ökad insulinkänslighet (ffa i skelettmuskulatur) Viktökning genom vätskeretention Ingen ökad risk för hypoglykemi Mer varaktig effekt än andra glukossänkande läkemedel Ökad risk för hjärtsvikt Ökad risk för frakturer bland kvinnor Minskad risk för kardiovaskulär sjukdom? Nils Ekström 12 januari 2016 16
Alfa-glukosidas hämmare Hämmar enzymet alfa-glukosidas som bryter ner kolhydrater i tunntarmen Ingen ökad risk för hypoglykemi Viktneutral Nils Ekström 12 januari 2016 17
GLP-1 analoger (inkretin) Ökad insulinsekretion (glukosberoende) Minskad glukagonsekretion (glukosberoende) Förlångsammad magsäckstämning Viktnedgång Ingen ökad risk för hypoglykemi Ökad risk för akut pankreatit och pankreascancer? Neutral effekt på kardiovaskulära händelser Nils Ekström 12 januari 2016 18
DPP-4 hämmare (inkretin) Ökar GLP-1 genom minskad nedbrytning Ökad insulinsekretion (glukosberoende) Minskad glukagonsekretion (glukosberoende) Viktneutral Ingen ökad risk för hypoglykemi Ökad risk för akut pankreatit och pankreascancer? Ökad risk för hjärtsvikt? Nils Ekström 12 januari 2016 19
Inkretiner och risk för akut pankreatit och pankreascancer Both agencies agree that assertions concerning a causal association between incretin-based drugs and pancreatitis or pancreatic cancer, as expressed recently in the scientific literature and in the media, are inconsistent with the current data. Nils Ekström 12 januari 2016 20
SGLT2 hämmare Hämmar reabsorbtionen av glukos i njuren Oberoende av insulin (effekt på alla sjukdomsstadier) Viktminskning Ingen ökad risk för hypoglykemi Lätt sänkt blodtryck Genitala infektion (ca 10 % bland kvinnor, 5 % bland män) Lätt stegring av LDL-C (ca 5 %) Minskad risk för kardiovaskulära händelser och död Ökad risk för ketoacidos? Nils Ekström 12 januari 2016 21
Empagliflozin (SGLT 2 inhibitor) minskad risk för CVD och död Zinman B et al. N Engl J Med 2015 Nils Ekström 12 januari 2016 22
Insulin Ökad insulintillgång Minskar glukosproduktionen i levern Ökad risk för hypoglykemi Viktökning Ökad risk för cancer (?) Nils Ekström 12 januari 2016 23
Behandlingsriktlinjer ADA/EASD Nils Ekström 12 januari 2016 24
Nationella riktlinjer för diabetesvården 2015 Rangordningen avgörs av: Tillståndets svårighetsgrad Åtgärdens effekt Kostnadseffektivitet Nils Ekström 12 januari 2016 25
Nationella riktlinjer för diabetesvården 2015 Steg 1 Steg 2 Nils Ekström 12 januari 2016 26
Individualiserad målsättning för HbA1c enligt ADA/EASD Nils Ekström 12 januari 2016 27
Individualiserad målsättning för HbA1c enligt de nationella riktlinjerna Nils Ekström 12 januari 2016 28
Vad kan observationsstudier bidra med? 1 C. Saunders et al. Diabetic Medicine. 2012. Nils Ekström 12 januari 2016 29
Övergripande mål Att utvärdera fördelaktiga effekter och eventuella risker med läkemedelsbehandlingar som syftar till att förebygga komplikationer vid typ 2-diabetes Nils Ekström 12 januari 2016 30
Information från nationella register Läkemedelsregistret Nationella Diabetesregistret (NDR) Patientregistret (PAR) Personnummer Dödsorsaksregistret LISA LISA=Longitudinell integrationsdatabas för sjukförsäkrings- och arbetsmarknadsstudier Nils Ekström 12 januari 2016 31
Hur ser våra patienter med typ 2-diabetes ut? Syfte: Att beskriva klinisk karaktäristik och behandlingsresultat bland patienter med typ 2-diabetes i Sverige Nils Ekström 12/01/2016 32
Registrerad i NDR 2009 Typ 2-diabetes Läkemedelsbehandling eller icke-farmakologisk behandling Typ 2-diabetes = 1.Registrerad i NDR. 2. Icke-farmakologisk behandling eller OHA eller behandling med insulin och debutålder >40 163121 patienter Icke-farmakologisk behandling n=54,503 (33%) Läkemedel n=108,618 (67%) Metformin n= 82,277 (50%) 76% Klinisk karaktäristik Behandlingsresultat Nils Ekström 12/01/2016 33
Resultat Signifikanta skillnader i klinisk karaktäristik mellan grupperna Icke farmakologisk behandling Diabetes duration CVD Metformin mono Diabetes duration CVD Insulin Diabetes duration CVD Behandlingsmålet för metabol kontroll (HbA1c) var otillfredsställande uppfyllt i alla grupperna Nils Ekström 12/01/2016 34
Andel patienter med HbA1c 7.0 % (DCCT) 53 mmol/mol % 90 85 % 70 % Totalt Män Kvinnor 67,5 45 25 % 22,5 0 Name Surname 12/01/2016 35
Skiljer sig uthålligheten mellan de olika läkemedlen? Syfte: Att analysera uthålligheten av olika glukossänkande läkemedel bland patienter med typ 2- diabetes Nils Ekström 12/01/2016 36
Studiedesign Registrerad i NDR Typ 2-diabetes Ålder: 18-85 år Ingen tidigare läkemedelsbehandling Startade glukossänkande läkemedel i tablettform Komplett data Metformin monoterapi SU monoterapi Meglitinid monoterapi Studieperiod: 2005 2012 Uppföljningstid (medel): 2.6 år Monotherapy failure Tillägg Byte Upphörande Nils Ekström 12/01/2016 37
Potentiella confounding factors Nils Ekström 12/01/2016 38
Patientkaraktäristik Metformin N=64,207 SU N=4,568 Meglitinid N=892 N Mean (SD)/% N Mean (SD)/% N Mean (SD)/% Ålder 64207 63.8 ± 11.1 4568 70.4 ± 11.3 892 68.7 ± 12.1 Kvinnor 64207 42% 4568 39% 892 35% Utbildning (1-3) 62703 1.82 ± 0.72 4288 1.71 ± 0.73 844 1.74±0.74 Diab duration 56292 6.1 ± 4.7 3876 6.3 ± 4.5 791 5.6 ± 4.3 HbA1c (mmol/mol) 25109 54.3±11.7 1780 55.5±10.7 359 54.9±11.3 BMI 22753 31.1±5.2 1600 26.9±4.3 331 27.3±4.8 egfr 23220 84.9±20.3 1618 73.3±23.2 321 76.7±24.8 CVD 64207 13.8% 4568 18.9% 892 15.6% Hjärtsvikt 64207 3.1% 4568 7.3% 892 7.8% Förmaksflimmer 64207 5.2% 4568 9.7% 892 9.9% Psyk läkemedel 64207 25.4% 4568 23.8% 892 22.6% Apodos 64207 1.68% 4568 3.79% 892 0.78% Nils Ekström 12/01/2016 39
Patientkaraktäristik Metformin N=64,207 SU N=4,568 Meglitinid N=892 Nils Ekström 12/01/2016 40
Justering för confounding factors Propensity score Sannolikheten att vara exponerad, t.ex. för ett läkemedel, givet patients kovariat. Matchning Stratifiering Kovariatjustering Nils Ekström 12/01/2016 41
Patientkaraktäristik PS matchning Metformin N=3585 SU N=717 Metformin N=1090 Meglitinide N=218 Mean (SD)/% P-value Mean (SD)/% P-value Ålder 71.0±8.9 71.0±10.4 0.9 71.5±8.9 71.4±10.4 0.9 Kvinnor 40% 41% 0.8 32% 32% 0.9 Utbildning (1-3) 1.72±0.72 1.75±0.73 0.3 1.72±0.72 1.71±0.77 0.7 Diab dur 4.4±4.1 4.6±3.8 0.4 5.0±5.1 4.9±4.5 0.7 HbA1c (mmol/mol) 56.0±12.2 55.8±10.2 0.7 55.9±11.9 56.2±12.2 0.8 BMI 27.9±3.5 27.9±4.3 0.9 27.5±3.8 27.3±4.7 0.5 egfr 77.6±17.4 78.0±23.6 0.6 76.9±18.0 77.5±23.6 0.7 CVD 15.9% 19.4% 0.03 16.5% 15.1% 0.6 Hjärtsvikt 4.3% 4.7% 0.6 6.1% 6.4% 0.8 Förmaksflimmer 7.7% 7.3% 0.7 9.3% 11.0% 0.4 Psyk läkemedel 20.5% 22.0% 0.4 19.8% 22.9% 0.3 Apodos 1.1% 1.8% 0.1 1.0% 0.5% 0.4 Nils Ekström 12/01/2016 42
Patientkaraktäristik, justerat Metformin SU Meglitinid Nils Ekström 12/01/2016 43
Kumulativ incidens av monotherapy failure med metformin och SU Overall Add on Switch Discon *1:5 matchning med propensity score Nils Ekström 12/01/2016 44
Kumulativ incidens av monotherapy failure med metformin och meglitinid Overall Add on Switch Discon *1:5 matchning med propensity score Nils Ekström 12/01/2016 45
Risk för monotherapy failures med SU jämfört med metformin SU (N=717) Metformin (N=3585) Events (%) HR (95% CI) Events (%) HR (95% CI) Overall 400 (55.8) 1.74 (1.56-1.94) 1415 (39.5) ref Addition 214 (29.9) 3.14 (2.66-3.69) 429 (12.0) ref Switch 50 (7.0) 2.81 (2.01-3.92) 114 (3.2) ref Addition+Switch 264 (36.8) 3.06 (2.65-3.56) 543 (15.2) ref Discontinuation 136 (19.0) 0.94 (0.79-1.13 872 (24.3) ref *1:5 matchning med propensity score Nils Ekström 12/01/2016 46
Risk för monotherapy failures med SU jämfört med metformin Meglitinide (N=218) Metformin (N=1090) Events (%) HR (95% CI) Events (%) HR (95% CI) Overall 136 (62.4) 1.66 (1.37-2.00) 503 (46.2) ref Addition 65 (29.8) 2.52 (1.89-3.37) 163 (15.0) ref Switch 23 (10.6) 3.78 (2.25-6.32) 40 (3.7) ref Addition+Switch 88 (40.4) 2.76 (2.15-3.55) 203 (18.6) ref Discontinuation 48 (22.0) 0.95 (0.70-1.29) 300 (27.5) ref *1:5 matchning med propensity score Nils Ekström 12/01/2016 47
Syfte: Att analysera nytta och risker med metformin och andra glukossänkande läkemedel bland patienter med typ 2-diabetes och olika grad av njurfunktion Nils Ekström 12 januari 2016 48
Registrerad in the NDR Typ 2-diabetes Ålder: 40-85 år Farmakologisk behandling Komplett data 51675 patienter Metformin Andra tabletter Insulin Studieperiod: 2005 2011 Uppföljningstid (medel): 3.9 år Mortalitet CVD Acidos/ allvarlig infektion Nils Ekström 12 januari 2016 49
Njurfunktion (egfr) i de olika behandlingsgrupperna metf. metf. + other OHA metf+ Ins. ins. other OHA Ins. + other OHA metf. + ins. +other OHA total egfr (MDRD) >60 87.7% 84.2% 82.2% 72.9% 75% 65.6% 83.0% 80.8% 45-60 10.7% 13.3% 14.4% 15.9% 17.2% 18.7% 14.1% 13.9% <45 1.6% 2.5% 3.3% 11.1% 7.8% 15.7% 2.8% 5.3% <60 12.3% 15.8% 17.7% 16.9% Nils Ekström 12/01/2016 50
Risk för allvarliga utfallshändelser med metformin jämfört med andra glukossänkande läkemedel HR: 0.91 (0.84-0.98) HR: 0.87 (0.81-0.94) HR: 0.85 (0.74-0.97) HR: 0.87 (0.77-0.99) HR<1 = Fördel metformin Nils Ekström 12/01/2016 51
Får observationsstudier från våra nationella register något genomslag? In 2012, Ekström et al. evaluated the effectiveness and safety of metformin Hopefully, these reassuring data will encourage the initiation or continued use of metformin in a wider range of people with T2DM. Holman, R. R. Nat. Rev. Endocrinol. 2013 Namn Efternamn 12 januari 2016 52
Our review supports consideration of a change to metformin s prescribing guidelines, with use allowed in patients with mild to moderate CKD. Inzucchi et al. JAMA. 2014 Nils Ekström 12 januari 2016 53
Sammafattning/Konklusion Behandlingsmålet för metabol kontroll otillräckligt uppfyllt. SU och meglitinid större risk för tillägg av ytterligare läkemedel eller byte av glukossänkande läkemedel än metformin. Metformin mindre risk för död och acidos/infektion än andra glukossänkande läkemedel vid lätt-måttligt sänkt njurfunktion (egfr 45-60). Metformin inte större risk för kardiovaskulära händelser, död eller acidos/infektion än andra glukossänkande läkemedel vid egfr 30-45. Metformin förstahandsval Individualiserade behandlingsval för att nå bra metabol kontroll med minsta möjliga risk för biverkningar. Observationsstudier ett viktigt komplement till RCT:er Nils Ekström 12 januari 2016 54
Frågor/Diskussion Nils Ekström 12 januari 2016 55