ÅRSREDOVISNING 2007
KARO BIO upptäckarglädje Karo Bios vision är att bli ett uthålligt och lönsamt läkemedelsföretag med produkter på marknaden och med en konkurrenskraftig produktportfölj som innehåller både samarbetsprojekt och projekt i egen utveckling. INNEHÅLL Kärnreceptorer är den gemensamma nämnaren för all verksamhet inom Karo Bio. Kort om Karo Bio 2 Blodfetter, diabetes och kvinnors hälsa. Karo Bio arbetar för att ta fram läkemedel som kan underlätta livet för patienter inom tre stora områden. Inledning 4 Framsteg och bakslag. Fokusering och effektivisering. Per Olof Wallström skriver om året som gått. VD har ordet 10 Attraktiv riskbalans, flexibilitet och många möjligheter. Vision, mål och strategi 12 Karo Bio har innovativa substanser med potential att uppfylla stora ännu ej tillgodosedda kliniska behov. Marknadsmöjligheter 14 Det är en lång och kostsam process att ta fram nya läkemedel. Utveckling av nya läkemedel 15 Karo Bios forskningsledning berättar om sin syn på Bolagets utmaningar och möjligheter. Den nya forskningsledningen 16 Kompetensutveckling och omstrukturering präglade organisationen 2007. Medarbetare 18 Varje projekt har specifika möjligheter, risker och unik konkurrenssituation. Här finns information om Karo Bios prioriterade projekt. Projektbeskrivningar 20 JURIDISK FRISKRIVNING Denna årsredovisning innehåller uttalanden som är framåtblickande och faktiska resultat kan komma att skilja sig väsentligt från de förutsedda. Utöver de faktorer som diskuteras kan de faktiska utfallen påverkas av utvecklingen inom forskningsprogrammen inklusive utvecklingen av prekliniska och kliniska prövningar, påverkan av konkurrerande forskningsprogram, effekten av ekonomiska och konjunkturrelaterade förhållanden, effektiviteten av patentskydd och hinder på grund av tredje parts potentiella patenträttigheter, teknologisk utveckling, valutakurs- och ränte fluktuationer samt politiska risker. Karo Bios aktie- och ägarstruktur 24 Bolagsstyrning 26 Styrelse, ledning och revisorer 28 Förvaltningsberättelse 30 Resultaträkningar 34 Balansräkningar 35 Kassaflödesanalyser 37 Förändringar i eget kapital 38 Redovisnings- och värderingsprinciper 40 Noter 45 Femårsöversikt (med definitioner) 56 Revisionsberättelse 58 Ordlista 59 Årsstämma och övrig information 60
1
2 Kort om Karo Bio Innovativa medicinska koncept som bygger på genuin kärnkompetens Sedan Karo Bio grundades 1987 har Bolaget specialiserat sig på nya läkemedel som verkar via kärnreceptorer. Karo Bios nuvarande projektportfölj tillvaratar den omfattande erfarenhet och kompetens inom detta område som Bolaget har utvecklat genom åren. Kärnreceptorer kallas också transkriptionsfaktorer och kan betraktas som på- och avstängningsknappar som reglererar avläsningen av gener till proteiner. Kärnreceptorerna kontrollerar biologiska processer på kärnnivån, den genetiska nivån. Genom att rikta in sig på kärnreceptorer använder Karo Bio kroppens egna kontrollsystem för att
Kort om Karo Bio 3 till exempel normalisera metabolismen av lipider hos patienter med förhöjda nivåer av kolesterol i blodet. Att finjustera kärnreceptoraktiviteten på detta sätt är mycket effektivt. För att undvika bieffekter måste substanserna styras, antingen genom att riktas mot vissa vävnader eller genom att använda substanser som verkar selektivt via en undergrupp av receptorer. Karo Bios projektportfölj för behandling av vanligt förekommande sjukdomar PROJEKT EXPLORATIV FORSKNING LÄKEMEDELS- FRAMTAGNING PREKLINISK UTVECKLING FAS I FAS II FAS III REGISTRERINGS- FAS Eprotirome (KB2115), TR Höga blodfetter KB3305, GR Typ 2 diabetes Selektiva ERbeta agonister Depression, Cancer, Inflammation Karo Bio/Wyeth, LXR Åderförkalkning Karo Bio/Merck, ER Kvinnosjukdomar Karo Bio/Zydus Cadila, GR Inflammation
4 Inledning
Inledning 5 Blodfetter Jim vet ingenting om kolesterol och blodfetter Men när Jim är i 45-årsåldern kommer många av hans kompisar från förskolan att ha utvecklat farligt höga blodfettnivåer. För närvarande dör var tredje person i Europa och USA i hjärt- och andra kärlsjukdomar, och blodfettproblemet blir allt allvarligare runt om i världen. Inget av detta bekymrar treårige Jim. Men det bekymrar oss på Karo Bio. Under 2007 har vi visat att vår substans eprotirome är effektiv för patienter med höga blodfetter. Läs mer på sidorna 20 22
6 Inledning Diabetes Vendela vet ingenting om hur kosten påverkar hälsan Men när Vendela blir 40 år kommer flera hundra miljoner i hennes generation att ha utvecklat typ 2 diabetes. Mellan 150 och 200 miljoner människor har redan diabetes. Av dessa har mer än 90 procent typ 2 diabetes, och viktiga bidragande orsaker till denna sjukdom är livsstil och fetma. Även om dagens behandlingsformer är otillräckliga bekymrar det inte Vendela. Men det bekymrar oss på Karo Bio. Under 2007 har utvecklingen av vår substans KB3305 gått vidare in i kliniska fas I/IIa studier Läs mer på sidorna 20 22
Inledning 7
8 Inledning Fredrika vet ingenting om hur östrogen påverkar kvinnor Men Fredrikas mamma har flera väninnor som lider av olika kvinnosjukdomar. Fredrika undrar ibland varför mammas väninna Monica är ledsen så ofta, men hon har aldrig fått något riktigt bra svar på det. Så Fredrika har slutat oroa sig för mammas sjuka väninnor. Men det har inte vi på Karo Bio. Läs mer på sidorna 20 23
Inledning 9 Kvinnors hälsa
10 VD har ordet Bästa aktieägare Vi har haft ett år med många nyhetshändelser för Karo Bio. När jag ser tillbaka och räknar efter får jag det till 24 pressmeddelanden under 2007 av vilka de flesta återspeglar mycket positiva händelser men även en del som tillkännager att utvecklingen av tre substanser avbrutits under året, en av Karo Bio och två av våra partners, Merck och Wyeth. Det gläder oss emellertid att både Merck och Wyeth arbetar målmedvetet med våra gemensamma projekt och avser att föra fram nya substanser till utvecklingsfas.»vi tror att eprotiromes effekt- och säkerhetsprofil kommer att intressera ett flertal potentiella partners» DET ÄR SMÄRTSAMT när substanser faller ifrån. Fram till den tidpunkt då detta händer har mycket tid, energi, entusiasm och ekonomiska resurser investerats. Varje organisation måste planera för framgång och våga tro att man kommer att lyckas med varje steg under utvecklingen. Man kan inte driva komplicerade läkemedelsprojekt med inställningen att man kommer att misslyckas, det fungerar helt enkelt inte. När utvecklingen av en klinisk kandidat avbryts är det därför mycket märkbart, både internt och externt. Karo Bio har av olika orsaker drabbats av tre sådana händelser under kort tid och följderna i form av minskat förtroende hos investerarna och lägre aktiekurs är uppenbara. FRAMSTEG I UTVECKLINGEN AV EPROTIROME Vi har även kommit med goda nyheter! Vår substans KB2115, vars generiska namn eprotirome godkändes i slutet av 2007 och som avses att användas för behandling av dyslipidemi (höga blodfetter), visade resultat i den första fas II-studien som översteg våra förväntningar. Det fanns en risk att det terapeutiska fönstret skulle vara smalt eller att toleransen hos patienterna skulle bli ett problem. Men trots att patienterna fick eprotirome i relativt höga doser visade det sig att toleransen var mycket god och att effektprofilen är mycket lovande. Våra data visar att eprotirome ger signifikanta effekter, inte bara när det gäller totalkolesterol och det skadliga LDL-kolesterolet, utan även i fråga om triglycerider och lipoprotein(a) som är en oberoende riskfaktor för utveckling av sjukdom i hjärtats kranskärl och som har varit mycket svår att påverka med andra typer av läkemedel. Vi utökar nu det kliniska programmet i fas IIb för eprotirome med två viktiga studier. I den första ger vi eprotirome som tillägg till statinbehandling och i den andra ger vi eprotirome i kombination med kolesterol-upptagshämmaren ezetimibe. Studierna har ungefär samma upplägg och syftet är att de ska ge definitiva besked om effekt i människa (Proof of Concept) för eprotirome som en ny och lovande behandling för höga blodfetter. Den produktprofil vi söker är god effekt (enligt beskrivningen ovan) i förening med mycket bra säkerhet, i synnerhet beträffande levern och hjärtat. STOR MARKNADSPOTENTIAL Eprotirome är främst tänkt att användas som tilläggsbehandling till statiner eller ezetimibe, samt möjligen som ett tredjehandsalternativ. Det finns cirka 16 miljoner högriskpatienter enbart i USA som inte når behandlingsmålen för kolesterol, med ökad risk för hjärtattack som följd. Denna marknad är mycket stor och växande med en årlig
Statement by the VD President har ordet 11 I korthet Vi har gjort framsteg i våra två kliniska projekt, eprotirome och KB3305, enligt plan. Vi har i själva verket aldrig legat så långt fram i den kliniska utvecklingen som vi gör med eprotirome. Efter nyemissionen under våren 2007 är vi finansiellt väl rustade att genomföra vår plan under de nästkommande två åren. omsättning som överstiger 5 miljarder USD. Det kommer därför att krävas en partner för den fortsatta utvecklingen av eprotirome i kliniska fas III-studier samt för marknadsföring och försäljning. Karo Bio har för avsikt att förhandla fram ett licensavtal för eprotirome baserat på resultaten från de två ytterligare kliniska studier som genomförs under 2008. Vi tror att eprotiromes effekt- och säkerhetsprofil kommer att intressera ett flertal potentiella partners inom läkemedelsindustrin. EN FORTSATT UTVECKLING AV DEN INTERNA PORTFÖLJEN Vi har även gått in i kliniska fas I-studier med vår diabetessubstans, KB3305. Läkemedelsberedningen har varit svår att utveckla men nu ser vi fram emot att se hur substansen påverkar människan och hur människan påverkar substansen Vid utgången av 2008 räknar vi med att ha de första resultaten från patienter med typ 2 diabetes. Vårt tredje interna, prekliniska projekt är inriktat på att utveckla en oralt aktiv, höggradigt selektiv ERbetaagonist. Vi gör goda framsteg med konkurrenskraftig substansselektivitet men biotillgängligheten behöver förbättras ytterligare. Vårt mål är att kunna knyta ihop alltsammans och välja en läkemedelskandidat under 2008. FOKUSERING PÅ PRIORITERADE PROJEKT Under hösten har vi minskat antalet anställda med 14 personer och tillsammans med andra initiativ för att anpassa kostnadsbasen kommer detta att leda till en minskning av internt genererade kostnader med cirka 20 miljoner SEK på årsbasis. Avsikten är att förlänga tiden som Bolagets verksamhet kan bedrivas inom ramen för befintliga resurser, samtidigt som vi satsar erforderliga medel i kliniska projekt som eprotirome och KB3305 med målsättningen att förhandla ett större samarbetsavtal. De åtgärder som vidtagits ger Bolaget tillräckliga resurser för att driva prioriterade projekt framåt enligt plan. 2008 är ett spännande och utmanande år för Karo Bio! Huddinge i februari 2008 Per Olof Wallström Karo Bio har under 2007 drabbats av bakslag i tre olika projekt; ett internt och två samarbetsprojekt. Våra partners Merck och Wyeth fortsätter sina satsningar och vi räknar med att nya läkemedelskandidater kommer att avancera i utvecklingsfas. Tidigt 2008 ingick Karo Bio ett nytt partneravtal med Zydus Cadila. Under februari 2008 återtog Karo Bio rättigheterna till våra SARM substanser från Radius. Det är vår avsikt att leverera faktiska och konkreta resultat under det kommande året, och därigenom skapa värde för våra aktieägare.
12 Vision, mål och strategi vision vår är att bli ett vinstgivande och uthålligt läkemedelsbolag med produkter på marknaden och med en konkurrenskraftig projektportfölj som innehåller både samarbetsprojekt och projekt i egen utveckling. VIKTIGA FRAMGÅNGAR 2007 Den första kliniska fas IIa-studien med eprotirome framgångsrikt avslutadd Kliniska fas IIb-studier med eprotirome inledda Kliniska fas I/IIa-studier med KB3305 inledda Samarbetet med Wyeth Pharmaceuticals förlängt till augusti 2008 Finansieringen av projektportföljen säkrad fram till 2010 genom en nyemission med företrädesrätt som tillförde Bolaget nytt kapital om 387 miljoner SEK efter transaktionskostnader
Vision, mål och strategi 13 Mål 2008 Avsluta fas IIb-studierna med eprotirome och förbereda produkten för starten av fas III Avsluta fas I/IIa-studien med KB3305 för typ 2 diabetes och förbereda en tremånaders Proof of Concept-studie i patienter Baserat på eprotiromedata från fas IIb, förhandla ett samarbetsavtal för vidare utveckling av eprotirome Välja en läkemedelskandidat från ERbetaplattformen och inleda preklinisk utveckling Från vår forskningsverksamhet - generera ett nytt samarbetsprojekt - identifiera ytterligare ett internt projekt - identifiera ytterligare indikationer för ERbetasubstanser Affärsmodell och strategi Karo Bio söker aktivt alternativa vägar för riskhantering genom samarbeten och partneravtal. Med denna strategi kan Karo Bio utveckla och bibehålla en bredare och mer konkurrenskraftig projektportfölj än vad som vore möjligt med enbart interna resurser. Karo Bio kommer att ta utvalda substanser med inriktning på begränsade patientgrupper till sen klinisk utveckling och godkännande av myndigheterna före utlicensiering till samarbetspartners. Företaget kommer även potentiellt att lansera sådana nischprodukter på utvalda marknader. Projekt med inriktning på större patientgrupper inom konkurrensutsatta marknadssegment utlicensieras till partners i preklinisk eller tidig klinisk utvecklingsfas. Denna affärsmodell och strategi ger Karo Bio en attraktiv riskbalans och flexibilitet när det gäller att ingå avtal och skapar många möjligheter till vinstgenerering över tid. Karo Bios strategi för att utveckla Bolaget och skapa aktieägarvärde är att: Generera nya innovativa forskningsprojekt med inriktning på kärnreceptorer Aktivt bygga värde i projektportföljen genom egen forskning och utveckling samt genom samarbeten Ta utvalda projekt inom nischområden till marknaden eller till utlicensiering i ett senare skede Utlicensiera substanser avsedda för behandling av breda patientgrupper
14 Marknadsmöjligheter Marknadsmöjligheter Hjärt- och kärlsjukdomar, diabetes och depression är områden där behoven av nya läkemedel är stora. Inom dessa områden har Karo Bio innovativa substanser med profiler som har potential att uppfylla stora kliniska behov. DYSLIPIDEMI HÖGA BLODFETTER Den årliga globala försäljningen av läkemedel mot höga blodfetter närmar sig 30 miljarder USD. Läkemedel i statingruppen dominerar marknaden och svarar för 25 miljarder USD av den totala årliga försäljningen. Statinerna nedreglerar syntesen av LDL-kolesterol i levern. Behov av nya läkemedel Endast 50 procent av högriskpatienterna och 18 procent av patienterna med mycket hög risk når emellertid målnivåerna för LDL-kolesterol med statinbehandling (Datamonitor 2007). Behovet av nya läkemedel som kan användas som enda behandling eller i kombination med statiner är därför stort. Möjligheter för eprotirome Karo Bios eprotirome representerar en ny princip för behandling av höga blodfetter och för att minska risken för utveckling av hjärt-kärlsjukdom. Positioneringen på marknaden kommer sannolikt att vara som tilläggsbehandling till statiner och som ett alternativ till»behovet av nya läkemedel som kan användas som enda behandling eller i kombination med statiner är därför stort» andra läkemedel, till exempel kolesterolabsorptionshämmaren ezetimibe. Karo Bio kommer att söka en partner för att ta eprotirome genom kliniska fas III-prövningar och till marknaden. Målet är att inleda ett samarbete när de kliniska fas IIb-prövningarna avslutats. TYP 2 DIABETES Diabetes är den fjärde till femte främsta dödsorsaken i västvärlden. Mer än 90 procent av diabetespatienterna har typ 2 diabetes. En epidemi Incidensen av typ 2 diabetes ökar snabbt i västvärlden liksom i utvecklingsländerna. Marknaden för läkemedel mot diabetes är mycket stor med en årlig omsättning i storleksordningen 15 miljarder USD. Orala läkemedel är förstahandsvalet men när sjukdomen utvecklas måste de flesta patienter injicera insulin för att kontrollera blodsockernivåerna. Karo Bios KB3305 är en ny leverselektiv substans för behandling av typ 2 diabetes med syfte att kontrollera blodsockerproduktionen i levern. Förstahandsval vid oral behandling är idag metformin. Långtidsbehandling med metformin ger dock ofta inte tillräcklig effekt. KB3305 kommer troligen ges som en tilläggsbehandling till metformin innan behandling med insulininjektioner inleds. ÖSTROGEN OCH KVINNOSJUKDOMAR Östrogen har många positiva effekter hos kvinnor efter klimakteriet men är också förknippat med biverkningar som begränsar dess användning. Nya kliniska möjligheter genom upptäckten av ERbeta Upptäckten av ERbetareceptorn har skapat ett antal nya kliniska möjligheter, eftersom ERbetaselektiva agonister sannolikt inte ger de biverkningar som en aktivering av ERalfareceptorn ger upphov till. Typiska biverkningar som en stimulering av ERalfa kan orsaka är celltillväxt som utgör en risk för utveckling av cancer i olika vävnader, till exempel i livmodern. Dessa typer av biverkningar kan undvikas genom att stimulera ERbetareceptorn och prekliniska data talar för att ERbetaagonister, förutom de möjligheter som finns inom området kvinnosjukdomar, kan användas vid behandling av olika cancersjukdomar liksom inflammatoriska tillstånd och sjukdomar i det centrala nervsystemet. Behov av nya läkemedel mot depression Karo Bio fortsätter att undersöka olika kliniska möjligheter när det gäller ERbeta substanser. Prekliniska data tyder på att ERbetasubstanserna har potential att användas vid behandling av depressioner. Depression är ett stort hälsoproblem som oftare drabbar kvinnor än män. I USA finns det cirka 20 miljoner patienter som lider av klinisk depression och WHO förutspår att depression kommer att vara den näst största orsaken till de globala sjukvårdskostnaderna år 2020. En betydande andel av patienterna svarar inte på dagens behandlingar eller drabbas av biverkningar som sexuell dysfunktion, emotionell avtrubbning, sömnlöshet och viktökning.
Utveckling av nya läkemedel 15 Utveckling av nya läkemedel Candidate Drug CD Investigational New Drug application IND New Drug Application NDA Explorativ forskning Läkemedelsframtagning Preklinisk utveckling Fas I Fas II Fas III KLINISK UTVECKLING Utvecklingen av nya läkemedel är en komplicerad och kostsam process som är förknippad med hög risk men med stort ekonomiskt utbyte för bolag som är framgångsrika. De olika stegen i denna process beskrivs nedan. LÄKEMEDELSFRAMTAGNING Den explorativa forsknings- och utvecklingsprocessen omfattar sökandet efter ett nytt angreppssätt för att behandla en viss sjukdom. Antingen söker man efter substanser i de befintliga substanssamlingarna eller så designas och syntetiseras helt nya substanser. Utvärderingen görs i stor utsträckning med hjälp av analyser som fastställer hur substanserna binder till målproteinerna, samt vilken effekt dessa har på relevanta markörer i odlade celler och prekliniska sjukdomsmodeller. När potenta och selektiva substanser har identifierats kan de behöva optimeras ytterligare för att säkerställa att substanserna har lämpliga egenskaper för läkemedelstillverkning. PREKLINISK UTVECKLING Preklinisk utveckling kan definieras som processen att ta en ny substans genom de nödvändiga stegen för att den ska tillåtas att testas på människa. Målet är att fastställa de biologiska effekterna farmakodynamiken och farmakokinetiken det vill säga hur läkemedlet absorberas, distribueras, metaboliseras och utsöndras. Störst tyngdpunkt ligger dock på toxikologiska tester som görs i enlighet med regulatoriska riktlinjer, för att möjliggöra riskbedömningar innan de kliniska prövningarna inleds. Genomsnittstiden för hela den prekliniska processen är ett och ett halvt år. KLINISK UTVECKLING Under den kliniska utvecklingen testas läkemedelskandidaten på människor innan den kan godkännas på marknaden. Fas I I fas I ges substansen till människor för första gången. Det är friska frivilliga som ingår i dessa studier. Fokus ligger på säkerhet och tolerabilitet för att bestämma ett dosintervall och en dosregim för de följande fas II-studierna samt att klarlägga om eventuella oönskade effekter kan förekomma. Fas II Det är under fas II som patienter exponeras för substansen för första gången. Syftet med fas IIa är att visa att substansen har gynnsamma effekter på patienter med en väl definierad diagnos. Fas IIb skall ge underlag för de avgörande fas III-studierna genom att bekräfta dosval, administreringsregim, effekt och övrig information i en bredare patientpopulation. Studiens längd kan utsträckas till flera månader för att studera tolerans och visa att behandlingseffekterna kvarstår efter längre tids behandling. Fas III I fas III studeras ett stort antal patienter för att bekräfta den terapeutiska nyttan och för att ta fram den dokumentation som krävs för ett godkännande av myndigheterna. Studiernas upplägg bestäms av den effekt som ses i fas II-studierna. Indikations- eller substansspecifika frågor kan behöva belysas, till exempel direktjämförelser med befintliga behandlingar, samtidig behandling med andra läkemedel eller effekt vid olika stadier av sjukdom. När det gäller säkerhet och tolerans anger myndighetskrav antalet patienter och vilken exponeringstid som krävs för ett godkännande. När all klinisk dokumentation har sammanställts och utvärderats inlämnas en ansökan om registrering av ett nytt läkemedel, en så kallad New Drug Application (NDA) till de regulatoriska myndigheterna. STATISTIK OCH KOSTNADER Den genomsnittliga tiden från uppstart av ett projekt till produktlansering är nästan 12 år. Chansen att en fas I- substans går vidare till fas II är i genomsnitt 46 procent. När fas II framgångsrikt slutförts är chansen att nå marknaden cirka 60 procent. Om kostnaderna för alla misslyckanden inkluderas är kostnaden för att ta en substans till marknaden mellan 500 miljoner och 2 miljarder USD. Intervallet beror på olika kostnader för olika klasser av substanser.
16 Den nya forskningsledningen Nytt ledarskap inom forskning och utveckling Vad anser du vara de största utmaningarna och möjligheterna för Karo Bio? Karo Bios forskningsledning består av de tre avdelningscheferna. Carl-Magnus Andersson leder Chemical & Pharmaceutical Sciences och Intellectual Property, Anneli Hällgren ansvarar för Pharmacology, ADME & Safety organisationen och Jens Kristensen leder avdelningen för klinisk utveckling. Tillsammans ansvarar de för hela processen, från identifiering av nya behandlingskoncept till klinisk utveckling av läkemedelskandidater. Processen för läkemedelsutveckling är komplicerad och omfattar många specialistområden. Det krävs erfarenhet för att utvärdera data, dra rätt slutsatser och vidta lämpliga åtgärder. Karo Bio anser att ett team som arbetar bra tillsammans, och som stödjer varandra med kompletterande kompetenser, är ett effektivt sätt att säkerställa framgång i projekten. Carl-Magnus, Anneli och Jens är ett sådant team. Jens Kristensen De största möjligheterna på kort sikt ser vi naturligtvis med eprotirome, den produkt vi kommit längst med. Särskilt som tilläggsbehandling till nuvarande standardbehandlingar, framför allt statiner. Våra patientdata så här långt tyder på att denna selektiva sköldkörtelhormonagonist är unik när det gäller att minska ett flertal viktiga riskfaktorer för åderförkalkningsbetingad hjärt-kärlsjukdom vid doser som ger en gynnsam säkerhetsprofil. Möjligheterna är uppenbara men det är en utmaning för teamet att med begränsade resurser få allt rätt kliniskt och att designa och leda de mest klargörande kliniska studierna. Under 2008 väntar utmaningar i form av viktiga fas II-studier. Dessa genomförs inom mycket snäva tidsramar, för att ha substansen klar för fas III i slutet av året. Anneli Hällgren Vårt fokus på nukleära receptorer innebär unika möjligheter, men samtidigt rejäla utmaningar relaterade till kärnreceptorer som målproteiner. Få hyser tvivel om att vi kan uppnå imponerande effekter och de flesta av våra behandlingskoncept är väl validerade inom områden med stora medicinska behov. Men att arbeta med potenta substanser som påverkar många gener gör att vi behöver övertygande prekliniska säkerhetsstudier. Det är resurskrävande att ta fram ordentligt med prekliniska data för att med tillförsikt och acceptabel risk kunna gå vidare med substanser till människa. Carl-Magnus Andersson Vi fortsätter att i hög grad förlita oss på kristallstrukturer och att använda detaljerad strukturinformation för design och optimering av substanser. Här har vi definitivt goda och unika möjligheter förutsatt att vi ser till att utnyttja vår stora samling av egenutvecklade strukturer. Med tanke på den kraftiga effekt vi åstadkommer med potenta substanser som verkar på kärnreceptorer är selektivitet ett måste. Vi fortsätter att titta på hela spektrat av subtyp, co-faktor- och vävnadsselektivitet liksom receptormodulatorer, som i huvudsak kombinerar alla dessa koncept. Vi ser också till att vi har rätt verktyg. Det är viktigt att behålla vårt rykte som ett av de mest attraktiva alternativen som partner inom läkemedelsutveckling med inriktning på nukleära receptorer.
Den nya forskningsledningen 17 Från vänster: Jens Kristensen, Carl-Magnus Andersson och Anneli Hällgren Förutom de tre samarbetena driver ni för närvarande tre prioriterade projekt. Hur hanterar ni portföljen och vilka är planerna och möjligheterna till utveckling av nya projekt? Carl-Magnus Andersson Samtidigt som våra mest exponerade kliniska projekt fortsätter att utvecklas och kräver en ökande resurstilldelning vill vi ändå lämna plats för projekt i tidiga skeden. En av de viktigaste sakerna för oss i forskningsledningen är att identifiera och utveckla samarbetsmöjligheter som kan bredda vår portfölj med tidiga projekt. Det finns fler innovativa idéer än vi själva kan hantera och vi måste därför vara aggressiva och professionella för att på ett effektivt sätt gå vidare med dessa genom externa samarbeten. Vi inser att en viktig tillgång är människorna, inte minst erfarna projektledare och seniora forskare, som måste lägga ner många och långa arbetstimmar för att projekten skall lyckas. Anneli Hällgren Som nytt ledningsteam inom forskning och utveckling satte vi oss ner och tittade på våra strategier och gjorde vissa organisatoriska justeringar. Det var också viktigt för oss att tydligt fastställa hur vi skall bedöma och utvärdera nya idéer internt. Nyckeln till framgång för bioteknikbolag är att verka i frontlinjen inom sina specialistområden, i vårt fall nukleär receptorfarmakologi. Här har vi god intern kompetens som ytterligare förstärks med akademiska samarbeten samt genom bidrag från Karo Bios Forskningsstiftelse till relevanta akademiska forskningsprojekt. Härigenom möjliggörs ytterligare kvalitativ explorativ forskning inom vårt intresseområde, som kan komma att skapa nya kliniska möjligheter längs vägen. Jens Kristensen Att integrera olika affärsaspekter är av största vikt när det gäller att skapa en balanserad portfölj och fastställa prioriteringar. Vi arbetar i nära samarbete med Bolagets affärsutveckling för att identifiera nya möjligheter. Det är till stor hjälp att vår chef för affärsutvecklingsverksamheten har en bakgrund inom forskningen han bidrar starkt med sitt globala perspektiv på läkemedelsutveckling. En viktig aspekt är att kontinuerligt utveckla de tillgångar vi har i vår teknologi. Vi lägger till exempel mycket tid på att fundera över fler eller alternativa indikationer för befintliga projekt. Denna process styrs av affärsmöjligheter och medicinskt behov, vilka går hand i hand.
18 Medarbetare Kreativitet och kompetens Karo Bio fortsätter uppbyggnaden av en integrerad forskningsoch utvecklingsorganisation med nära samarbeten med såväl industriella samarbetspartners som akademiska institutioner. Xiongyu Wu är läkemedelskemist. Xiongyu anställdes på Karo Bio år 2007. ETT NÄRA SAMARBETE med akademisk forskning har alltid varit en grundpelare för Karo Bios utveckling. I denna process är även Karo Bios Forskningsstiftelse ett viktigt redskap för att stimulera forskning inom de områden som är av särskilt intresse för Karo Bio. Under 2007 delades de två första anslagen ut från denna stiftelse. INTERAKTIONSTÄNKANDE Karo Bio har etablerat en integrerad forsknings- och utvecklingsorganisation för att genomföra Bolagets prekliniska och kliniska utvecklingsprojekt på ett effektivt och målorienterat sätt. Teamen inom affärsutveckling och forskningsledning bedriver ett nära samarbete. Just interaktion är en viktig faktor i Karo Bios filosofi. Varje projekt och specialist har sitt eget tydliga fokus men har samtidigt god insyn i de andra länkarna i forsknings- och utvecklingskedjan. UTVECKLA KOMPETENS Kompetensutveckling är viktigt för att attrahera och behålla kvalificerade medarbetare. Karo Bio har under senare år skapat nya kompetensområden i preklinisk och klinisk utveckling, delvis med externt rekryterade experter men även genom utbildning av befintlig personal. Karo Bio har tydligt definierade processer för kompetens- och individutveckling. I de individuella mål- och utvecklingssamtalen definieras mål och planeras kompetenskomplettering. Utifrån målen identifieras kompetensutvecklingsbehov som sedan tillgodoses under året. Vi anser att alla anställda är med och bidrar till Bolagets tillväxt och utveckling, att var och ens ansträngningar gör skillnad. Vi tror starkt på vikten av intern kommunikation och interaktion så att hela teamet strävar mot samma övergripande företagsmål. HÄLSA OCH ARBETSMILJÖ Den enskilda individens och gruppens hälsa och välbefinnande är en viktig konkurrensfaktor. Vi erbjuder våra anställda att göra en friskprofil och för att förebygga långtidssjukskrivningar arbetar vi aktivt med rehabilitering i ett tidigt skede vid sjukdom. Karo Bios jämställdhetsplan omfattar mål som måste nås och krav som måste uppfyllas inom viss tid, enligt den svenska jämställdhetslagen. Män och kvinnor har samma möjligheter inom organisationen och ingen ska bli diskriminerad.
» Karo Bio har under senare år byggt upp nya kompetensområden i preklinisk och klinisk utveckling, delvis med externt rekryterade experter men även genom utbildning av befintlig personal.» Thomas Norin är läkemedelskemist och arbetar med syntetisering av ERbetaagonister. Thomas anställdes på Karo Bio år 2000. SAMHÄLLSANSVAR Som all industriell verksamhet påverkar Karo Bio miljön. Eftersom vi är ett forsknings- och utvecklingsföretag utan egen produktion är förbrukningen av energi och andra naturresurser samt utsläpp av ämnen till luft och vatten relativt begränsad. Karo Bios dagliga verksamhet med kemiska ämnen och genetiskt modifierade celler och mikroorganismer ställer höga krav på ett omfattande miljöoch säkerhetsarbete för att minimera risken för negativa effekter på miljön och människors hälsa. Vårt miljöprogram bedrivs som en integrerad del i verksamheten och är inriktat på förebyggande åtgärder och ständig förbättring där målet är att uppfylla eller överträffa gällande lagstadgade krav, bestämmelser och internationella avtal. PERSONALOMSÄTTNING 2007 Nya medarbetare 14% Slutat på egen begäran 14% Personalneddragning 16% UTBILDNINGSNIVÅ Doktorsexamen 47% Universitetsutbildning 45% Övriga 8% KÖNSFÖRDELNING Män 48% Kvinnor 52% SJUKFRÅNVARO % 5 4 Total sjukfrånvaro varav långtidssjukfrånvaro Magdalena Krajewska, chef för Process & Pharmaceutical R&D. Magdalena anställdes på Karo Bio 2007. 3 2 1 0 2005 2006 2007
PROTIROME KB2115 TYPE 2 DIABET OUNDS DEPRESSION CANCER INFLA EN Projektöversikt RECEPTORS OSTEOPOROSIS EP 20 Projektbeskrivningar UTVECKLINGSFAS HISTORIK MÖJLIGHETER Eprotirome (KB2115) Dyslipidemi Kliniska fas IIb-studier Utvecklades som en substans mot fetma i samarbete med Bristol-Myers Squibb. Ompositionerades av Karo Bio 2003 för behandling av dyslipidemi (höga blodfetter). Potential att bli ett värdefullt läkemedel för behandling av dyslipidemi. KB3305 Typ 2 Diabetes Kliniska fas I/IIa-studier Behandlingskonceptet utvecklades i samarbete med Professor Suad Efendic. Substansen upptäcktes i samarbete med Abbott Laboratories. Karo Bio fick tillbaka samtliga rättigheter 2003. KB3305 skulle kunna bli en viktig substans för behandling av typ 2 diabetes. ERbeta Depression Läkemedelsframtagning/ substansoptimering ERbeta upptäcktes 1996 av Professor Jan-Åke Gustafssons forskningsgrupp i samarbete med forskare från Karo Bio. Flera kliniska möjligheter som depression, cancer och inflammation undersöks. Biverkningar som är relaterade till ERalfa kan sannolikt undvikas med ERbeta agonister. UTVECKLINGSFAS HISTORIK MÖJLIGHETER Samarbetet med Merck Kvinnosjukdomar Preklinisk utveckling Samarbetet med Merck inleddes 1997. Det gemensamma programmet för läkemedelsframtagning avslutades 2002. Merck fortsätter med utvecklingen av gemensamma substanser. Utveckling av nya viktiga läkemedel inom området kvinnosjukdomar. Samarbetet med Wyeth Åderförkalkning Läkemedelsframtagning Samarbetet inleddes 2001. Det aktiva samarbetet förlängt till augusti 2008. Utveckling av en ny behandling mot åderförkalkning. Samarbetet med Zydus Cadila Inflammation Läkemedelsframtagning Glukokortikoidreceptorn (GR) är målet för antiinflammatoriska steroider. Karo Bio har utvecklat konkurrenskraftig teknologi och substanser som verkar på GR. Samarbetet med Zydus Cadila inleddes i februari 2008. Nya selektiva GR modulatorer har många potentiella användningsområden för behandling av inflammation.
ES KB3305 ERBETA SELECTIVE COM MMATION ATHEROSCLEROSIS ESTR ROTIROME KB2115 TYPE 2 DIABETE Projektbeskrivningar 21 RISKER KONKURRENS SUBSTANSPROFIL Nytt behandlingskoncept. Ej validerat i långtidsbehandling av patienter. Metabasis och QuatRx är amerikanska bolag med liknande substanser i utveckling för behandling av dyslipidemi men inget av dessa bolag har rapporterat fas II-resultat. Selektiv stimulerare av sköldkörtelhormonreceptorn. Ger signifikant lägre nivåer av LDL och andra skadliga blodfetter med god säkerhet. Effekt hos människa måste bekräftas. Enligt Karo Bios vetskap är KB3305 den enda leverselektiva glukokortikoidantagonisten i klinisk utveckling för behandling av typ 2 diabetes, men på detta område finns det ett antal behandlingsprinciper under utveckling. Leverselektiv glukokortikoidantagonist. Effekt och säkerhet i prekliniska modeller. Sänker blodlipidnivåerna förutom att sänka glukosnivåerna. Användning ensamt eller i kombination metformin. Tidig fas, läkemedelskandidat ännu inte vald. Behandlingskoncept ännu inte validerat i människa för flera möjliga indikationer. Ett flertal företag (Merck, Wyeth, LiIIy) utvecklar östrogenreceptorbetaselektiva substanser. Karo Bios substanser har konkurrenskraftig selektivitet för betareceptorn. RISKER KONKURRENS SUBSTANSPROFIL Tidig fas Målindikation inte redovisad. Inte redovisad Ny substansklass, inte validerad i människa. Bristol-Myers Squibb i fas I i samarbete med Exelixis. Inte redovisad Ny substansklass. Säkerhet och effekt i människa måste säkerställas. Ett flertal företag har program inom detta område. Inte redovisad
PROTIROME KB2115 TYPE 2 DIABET OUNDS DEPRESSION CANCER INFLA EN RECEPTORS OSTEOPOROSIS EP 22 Projektbeskrivningar Forskning och utveckling EPROTIROME (KB2115) Dyslipidemi KB3305 Typ 2 diabetes ERbeta SELEKTIVA SUBSTANSER Depression Cancer Inflammation Eprotirome, för behandling av dyslipidemi (höga blodfetter), är en innovativ, leverselektiv agonist för sköldkörtelhormonreceptorn (TR), den första i sin klass. Eprotirome ger farmakologiska effekter i levern, medan en normal hormonbalans kvarstår i resten av kroppen. Substansen är mycket potent och förutom leverselektiviteten har den även en relativ selektivitet för TRbeta över TRalfa. LOVANDE FAS IIa-DATA Mer än 190 patienter har hittills behandlats med eprotirome i kliniska studier i fas I och II och data är samstämmiga. Substansen ger en signifikant sänkning av LDL-kolesterol med mellan 25 och 30 procent och tolereras väl. Förutom att sänka LDL-kolesterol har eprotirome även positiva effekter på andra riskfaktorer, som totalkolesterol, triglycerider och lipoprotein (a). FAS IIb PÅGÅR Prekliniska data visar att eprotirome är effektivt i kombination med statiner. En klinisk fas IIb-studie av patienter som genomgår statinbehandling inleddes under det fjärde kvartalet 2007. Resultaten förväntas finnas tillgängliga under det tredje kvartalet 2008. Ytterligare en fas IIb-studie där eprotirome ges i kombination med ezetimibe kommer att genomföras under 2008. Fasteblodsockernivåerna är förhöjda hos patienter med typ 2 diabetes på grund av en förhöjd glukosproduktion i levern. KB3305 är en leverselektiv glukokortikoidantagonist som hämmar glukosproduktionen i levern, vilket leder till sänkta fasteblodsockernivåer. Denna nya verkningsmekanism för en förbättrad kontroll av blodsockernivåer kan bli ett viktigt bidrag till behandlingen av typ 2 diabetes. ATTRAKTIV SUBSTANSPROFIL I prekliniska farmakodynamiska studier och i toxicitetsstudier har KB3305 visat sig vara både effektivt och säkert. Förutom att sänka glukosen minskar KB3305 även andra viktiga riskfaktorer för typ 2-diabetiker, som triglyceridoch fria fettsyranivåer i blodplasma. KLINISKA FAS I-PRÖVNINGAR GÅR FRAMÅT Nya och förbättrade läkemedelsberedningar har utvecklats och kliniska fas I-studier inleddes i december 2007. Studien genomförs i tre delar. Först ges ökande engångsdoser till friska frivilliga följt av ökande upprepade doser. I den tredje delen av denna studiesekvens ges upprepade doser till patienter med typ 2 diabetes. Det säkerställer preliminära data om effekt och säkerhet i målpopulationen. Hela studien planeras att slutföras under 2008. Dagens antidepressiva läkemedel är effektiva hos ett stort antal patienter men de är även förknippade med en fördröjd effekt och med biverkningar som begränsar deras användning. Det finns därför behov av nya substanser. En rad kliniska studier visar att östrogen har antidepressiva effekter. Det finns även belägg som talar för att östrogen påverkar ett antal vägar i hjärnan, vilket kan leda till en signifikant antidepressiv effekt. ERbetareceptorsubtypen förefaller ge dessa effekter. ETT FLERTAL KLINISKA MÖJLIGHETER Karo Bio har visat att ERbetaselektiva substanser är effektiva i prekliniska depressionsmodeller. Det finns också belägg för ERbetaeffekter på inflammatoriska tillstånd och på cancer. Mycket selektiva substanser har utvecklats och för närvarande är syftet att ytterligare förbättra biotillgängligheten. Målet är att välja en läkemedelskandidat under 2008. Karo Bio utvärderar även andra kliniska tillämpningar för sina ERbetasubstanser.
ES KB3305 ERBETA SELECTIVE COM MMATION ATHEROSCLEROSIS ESTR ROTIROME KB2115 TYPE 2 DIABETE Projektbeskrivningar 23 Karo Bios samarbetsprojekt ÅDERFÖRKALKNING Wyeth Pharmaceuticals ÖSTROGENRECEPTORER Merck & Co. INFLAMMATION Zydus Cadila Samarbetet med Wyeth Pharmaceuticals, som inleddes under 2001, fokuserar på utvecklingen av nya behandlingar mot åderförkalkning med lever X-receptorn (LXR) som målprotein. Prekliniska studier har visat att substanser som stimulerar LXR motverkar åderförkalkning. SAMARBETET FÖRLÄNGT Under 2007 upptäcktes det att den första kliniska kandidaten hade en ogynnsam profil för vidare utveckling varför utvecklingen avbröts i september 2007. Karo Bio och Wyeth fortsätter forskningssamarbetet och avser att gå vidare med en ny kandidatsubstans inom ramen för samarbetet, som 2007 förlängdes fram till den 31 augusti 2008. Andra kliniska möjligheter för LXR kommer även att undersökas. Östrogenreceptorer är viktiga målproteiner för behandling av ett flertal sjukdomar inom området kvinnosjukdomar. Samarbetet med Merck inleddes under 1997. Den gemensamma upptäcktsfasen i detta samarbete avslutades under 2002 och Merck ansvarar för utvecklingen av utvalda substanser. N Y S UB S TA N S UNDE R U T V EC K L ING Utvecklingen av den kandidatsubstans från samarbetet som gick in i klinisk fas I-utveckling under 2006 avbröts under 2007 på grund av en ogynnsam profil. En uppföljningssubstans har valts för preklinisk utveckling med syfte att åter gå in i kliniska prövningar. I början av 2008 inledde Karo Bio och Zydus Cadila ett treårssamarbete inom området inflammatoriska sjukdomar. Målet är att upptäcka och utveckla nya selektiva substanser som verkar via glukokortikoidreceptorn. SELEKTIVA ANDROGEN- RECEPTORMODULATORER (SARM) Under 2006 offentliggjorde Karo Bio ett licensavtal med Radius, ett privatägt amerikanskt bioteknikbolag. Enligt villkoren i avtalet förvärvade Radius de exklusiva globala rättigheterna, med undantag av Norden och de baltiska länderna, till en ny klass selektiva androgenreceptormodulatorer (SARM), som tagits fram av Karo Bio. I februari 2008 återtog Karo Bio rätten till de utlicensierade SARM-substanserna och teknologi samt relevanta data producerade av Radius.
24 Karo Bios aktie- och ägarstruktur Karo Bios aktie- och ägarstruktur Vid utgången av 2007 uppgick Karo Bios aktiekurs till 4,50 SEK och Bolagets börsvärde var 523 miljoner SEK, en minskning med 57 procent jämfört med börsvärdet om 1 208 miljoner SEK vid utgången av 2006. Under samma period minskade OMX Nordiska Börs Stockholms index (OMX Stockholm_PI) med 6 procent och dess bioteknikindex (OMX Stockholm Biotechnology_PI) minskade med 24 procent. Antalet aktieägare var 7 969 vid årets början och 10 100 vid årets slut. Karo Bio är noterat på OMX Nordiska Börs Stockholm sedan den 3 april 1998. AKTIEKURS OCH OMSÄTTNING 18 16 14 12 10 8 6 4 120 100 80 Karo Bio OMX Stockholm_PI SX352010 Bioteknik_PI Omsatt antal aktier 1 000-tal 50 000 40 000 30 000 20 000 10 000 JAN FEB MAR APR MAJ JUN JUL AUG SEP OKT NOV DEC JAN FEB 2007 2008 OMX AB AKTIEKAPITAL Karo Bios aktiekapital uppgick vid utgången av 2007 till 58,1 MSEK efter en ökning av aktiekapitalet om 19,4 MSEK genom en nyemission med företrädesrätt. Antalet aktier uppgår till 116 119 192 med ett kvotvärde om 0,50 SEK. Därutöver fanns teckningsoptioner motsvarande 1 195 570 aktier utestående, av vilka 720 800 aktier avser personaloptionsprogrammet 2001 och 474 770 aktier avser personaloptionsprogrammet 2003. TECKNINGSOPTIONER Vid årsstämman i april 2000 beslutades att utge ett förlagslån på nominellt 1 000 SEK förenat med 88 064 avskiljbara optionsrätter till nyteckning. Teckningsoptionerna utgavs i samband med förvärvet av Karo Bio USA under 2000, tidigare Novalon Pharmaceutical Corporation, som ersättning för utestående optionsprogram i Novalon. Förlagslånet återbetalades under 2000. I maj 2005 makulerades kvarvarande ej utnyttjade teckningsoptioner varefter det inte finns några teckningsoptioner utestående avseende detta program. Vid årsstämman i april 2001 beslutades att utge ett förlagslån (serie 2001/2008) om nominellt 10 000 SEK förenat med 340 000 avskiljbara optionsrätter till nyteckning av numera 720 800 aktier. Optionsrätterna berättigar till nyteckning av aktier till teckningskursen 151,40 SEK per aktie under perioden 31 maj 2002 30 april 2008. Teckningsoptionerna, av vilka 70 000 stycken motsvarande 148 400 aktier skall användas för att täcka sociala avgifter, innehas av det helägda dotterbolaget Karo Bio Research AB. Förlagslånet återbetalades i juni 2001. Teckningsoptionerna utgör så kallad hedge för personaloptioner motsvarande 572 400 aktier, av vilka 525 595 kostnadsfritt tilldelats koncernens anställda. Lösenpris för personaloptionerna är lika med eller högre än teckningskursen för underliggande teckningsoptioner. Vid årsstämman i april 2003 beslutades att utge fyra skuldebrev (serie 2003/2011: A D) om nominellt 1 000 SEK vardera, förenade med sammanlagt 241 000 avskiljbara 60 40 INVESTMENTBANKER SOM FÖLJER KARO BIO-AKTIEN 20 4 2003 2004 2005 2006 2007 50 000 40 000 30 000 20 000 10 000 2008 OMX AB Investmentbank ABG Sundal Collier Carnegie Danske Market Handelsbanken Capital Markets Kaupthing Bank Redeye Oberoende analytiker Analytiker Alexander Lindström Camilla Oxhamre Mattias Häggblom Erik Hultgård Benjamin Nordin Björn Andersson Stefan Wikholm
Karo Bios aktie- och ägarstruktur 25 optionsrätter till nyteckning av numera 474 770 aktier. Varje skuldebrev är förenat med 60 250 sådana teckningsoptioner. Teckningsoptionerna, av vilka 51 000 motsvarande 100 470 aktier skall användas för att täcka sociala avgifter, innehas av det helägda dotterbolaget Karo Bio Research AB. Teckningsoptionerna utgör så kallad hedge för personaloptioner motsvarande 374 300 aktier, av vilka 201 206 kostnadsfritt tilldelats koncernens anställda. Skuldebreven återbetalades i juni 2003. Teckningsoptionerna ger innehavaren rätt att teckna nya aktier i Bolaget under tiden 1 juni 2003 30 april 2011 till kursen 17,00, 18,70, 20,40 och 22,10 SEK för respektive serie. Lösenpris för personaloptionerna är identiska med teckningskurs för underliggande teckningsoptioner. Fullt utnyttjande av samtliga utestående teckningsoptioner medför en ökning av antalet aktier med 1,0 procent och en ökning av aktiekapitalet med 598 KSEK. Fullt utnyttjande av samtliga utestående personaloptioner, inklusive teckningsoptioner avsedda att täcka arbetsgivaravgifter, medför en ökning av antalet aktier med 0,4 procent. UTDELNINGSPOLITIK Karo Bio har inte lämnat utdelning sedan bolaget grundades 1987. Styrelsen har inte för avsikt att föreslå någon utdelning förrän bolaget erhåller betydande royaltyintäkter eller på annat sätt genererar goda vinster och kassaflöden. DE STÖRSTA AKTIEÄGARNA PER DEN 31 DECEMBER 2007 Ägare Antal aktier Andel kapital och röster % Catella Fonder 5 623 000 4,9 Nordea 5 154 822 4,5 Fjärde AP-fonden 4 341 347 3,7 Staffan Rasjö 3 934 500 3,4 AMF 3 510 000 3,0 Consepio 3 409 852 2,9 Sjätte AP-fonden 2 745 780 2,4 DNB Nor 2 050 400 1,8 SEB 2 000 000 1,7 Farstorps Gård 1 803 500 1,6 Övriga 81 545 991 70,1 Totalt 116 119 192 100,0% Källa: VPC AB och information från aktieägare. Aktieinnehav inkluderar familj och aktier ägda genom bolag. ÄGARSTRUKTUR PER DEN 31 DECEMBER 2007 Aktieinnehav, antal aktier Antal aktieägare Andel i % av aktieägare Antal aktier Andel i % av aktiekapital 1 500 3 034 30,0 573 937 0,5 501 1 000 1 592 15,8 1 415 785 1,2 1 001 2 000 1 625 16,1 2 763 354 2,4 2 001 5 000 1 792 17,7 6 421 255 5,5 5 001 10 000 991 9,8 7 857 378 6,8 10 001 20 000 517 5,1 7 800 600 6,7 20 001 50 000 342 3,4 11 131 773 9,6 50 001 100 000 102 1,0 7 464 613 6,4 100 001 500 000 69 0,7 14 594 050 12,6 500 001 1 000 000 16 0,2 10 949 610 9,4 1 000 001 5 000 000 20 0,2 45 146 837 38,9 Summa 10 100 100,0% 116 119 192 100,0% AKTIEKAPITALETS UTVECKLING År Transaktion Ökning i antalet aktier Ackumulerat antal aktier Total aktiekapital (SEK) Emissionsbelopp (SEK) 1) Kapitalstruktur 1 januari 1998-3 943 586 39 435 860-1998 Aktiesplit 2:1 3 943 586 7 887 172 39 435 860-1998 Nyemission utan företräde 1 050 000 8 937 172 44 685 860 96 600 000 1998 Nyemission utan företräde 2) 240 000 9 177 172 45 885 860 22 080 000 2000 Apportemission 2 206 198 11 383 370 56 916 850 699 759 830 3) 2000 Riktad nyemission 600 000 11 983 370 59 916 850 196 868 448 2000 Utnyttjande av teckningsoption 15 731 11 999 101 59 995 505 78 655 2001 Utnyttjande av teckningsoption 26 970 12 026 071 60 130 355 134 850 2002 Utnyttjande av teckningsoption 26 586 12 052 657 60 263 285 132 930 2003 Nyemission med företräde 4 821 850 16 874 507 84 372 535 118 578 253 2003 Utnyttjande av teckningsoption 3 547 16 878 054 84 390 270 17 735 2004 Utnyttjande av teckningsoption 12 011 16 890 065 84 450 325 60 055 2004 Nyemission med företräde 11 260 043 28 150 108 140 750 540 90 737 898 2004 Nyemission utan företräde 2 815 010 30 965 118 154 825 590 22 684 468 2005 Minskning av aktiekapital - 30 965 118 61 930 236-2005 Nyemission med företräde 46 447 677 77 412 795 154 825 590 263 413 134 2006 Minskning av aktiekapital - 77 412 795 38 706 398-2007 Nyemission med företräde 38 706 397 116 119 192 58 059 596 387 160 784 1) Emissionsbelopp, netto efter förekommande transaktionskostnader 2) Till följd av övertilldelningsoption 3) Apportemission, inget kontant emissionsbelopp
26 Bolagsstyrning Bolagsstyrning INLEDNING Karo Bios bolagsstyrning utgår från svensk lagstiftning, främst den svenska aktiebolagslagen, noteringsavtalet med OMX Nordiska Börs Stockholm samt de regler och rekommendationer som ges ut av relevanta organisationer. Enligt noteringsavtalet med OMX Nordiska Börs Stockholm skall Svensk kod för bolagsstyrning ( Koden ) tillämpas av bolag som är inregistrerade vid börsen samt av bolag vars aktier är noterade vid börsen om bolaget har ett marknadsvärde överstigande tre miljarder SEK. Då Karo Bios börsvärde understiger gränsbeloppet har Karo Bio hittills inte explicit tillämpat Koden. Enligt det förslag till reviderad kod för bolagsstyrning som Kollegiet för Svensk Bolagsstyrning presenterade i februari 2008 skall samtliga svenska aktiebolag vars aktier är upptagna till handel på en reglerad marknad i Sverige omfattas av den reviderade Koden från den 1 juli 2008. Beskrivningar och dokument rörande bolagsstyrning finns tillgängliga på Karo Bios hemsida, där även bolagsordningen finns tillgänglig. ÅRSSTÄMMA Årsstämman är Karo Bios högsta beslutande organ. Årsstämma skall hållas senast inom sex månader från räkenskapsårets utgång. Årsstämman godkänner årsredovisningen för det gångna räkenskapsåret, väljer styrelse och revisorer samt behandlar andra formella frågor. Extra bolagsstämma kan hållas när så är påkallat. Rätt att delta och rösta vid årsstämma respektive extra bolagstämma tillkommer den aktieägare som dels är införd i den av VPC AB förda aktieboken på dag som styrelsen bestämmer, dels anmäler sitt deltagande till Bolaget senast den dag styrelsen bestämmer. Varje aktie är förenad med en röst. STYRELSE Mellan årsstämmor är styrelsen Bolagets högsta beslutande organ. Under perioden från årsstämman den 11 april 2007 till den 15 oktober 2007 bestod styrelsen av åtta styrelseledamöter, varav två var kvinnor, valda på årsstämman samt två ledamöter med en suppleant utsedda av personalorganisationer. Den 15 oktober aviserade styrelseordförande Per-Olof Mårtensson sin avgång från styrelsen på grund av familjeskäl. Styrelseledamoten Leon E. Rosenberg utsågs till interimistisk styrelseordförande fram till nästa årsstämma. Från den 15 oktober 2007 består styrelsen sålunda av sju styrelseledamöter valda av årsstämman och två styrelseledamöter med en suppleant utsedda av personalorganisationer. Styrelsens arbete räkenskapsåret 2007 Styrelsen arbetar efter en fastställd arbetsordning, vilken reglerar frekvens och dagordning för styrelsemöten, distribution av material till sammanträden samt ärenden att föreläggas styrelsen som information eller för beslut. Ett avsnitt av arbetsordningen reglerar arbetsfördelningen mellan styrelsen, styrelsens ordförande och verkställande direktören samt definierar verkställande direktörens befogenheter. Styrelsens ordförande förbereder styrelsemötena tillsammans med verkställande direktören. Verkställande direktören och företagsledningen rapporterar vid varje ordinarie styrelsemöte om verksamheten, inkluderande utveckling och framsteg inom forskning och utveckling, affärsutveckling samt finansiell rapportering och prognoser. Styrelsen beslutar inom viktiga områden såsom strategi, affärsplaner samt vetenskapliga och finansiella planer, väsentliga avtal, budget, finanspolicy och andra väsentliga företagspolicies samt större investeringar. Dessutom utvärderar styrelsen Bolagets verksamhet och utveckling. Styrelsen höll sex ordinarie och sex extra styrelsemöten under 2007. Styrelsens beslut fattas efter en öppen diskussion som leds av ordföranden. Större ärenden som behandlats av styrelsen under 2007 omfattar frågor rörande kliniska projekt, verksamhetsstrategi och finansiering. Ersättningskommitté En ersättningskommitté, bestående av tre styrelseledamöter inklusive styrelsens ordförande, handhar frågor avseende ledande befattningshavares ersättningar och förmåner, inklusive verkställande direktören. Ersättningskommittén bereder ersättningsfrågor för styrelsebeslut och fattar beslut i ersättningsfrågor av mindre vikt. Styrelsen beslutar i principfrågor rörande ersättning till ledande befattningshavare och lönen för verkställande direktören. Revisionsutskott Styrelsen inrättade 2005 ett revisionsutskott att bereda vissa frågor rörande revision och intern kontroll, liksom frågor rörande finansiell rapportering. Under 2007 höll revisionsutskottet fyra möten, vid vilka även finansdirektören deltog, liksom revisorn (tre möten) och verkställande direktören (tre möten). Frågor som utskottet behandlade under 2007 bestod av genomgång av bokslutskommunikén och årsredovisningen för 2006, revisorernas rapport över revisionen för 2006, planen för revisionen 2007, halvårsrapporten för 2007, prospektet med anledning av företrädesrättsemissionen, den interna kontrollstrukturen, principer för köp av andra tjänster än revision, finanspolicyn samt investeringsstrategin för överskottslikviditet. Därutöver har utskottet berett en rekommendation till styrelsen beträffande tilldelning av nya aktier i