Rekommendationer avseende behandling av MS med Natalizumab (Tysabri) Bakgrund Tysabri (Natalizumab) blev 27/6 2006 godkänt av EMEA och Läkemedelsverket som behandling av multipel skleros (MS). Två kontrollerade randomiserade studier har påvisat en positiv effekt vid skovvis förlöpande MS som ter sig avsevärt bättre än den som erhållits med interferon beta (Avonex, Betaferon, Rebif ) eller glatirameracetat (Copaxone ) även om formell jämförelse med övriga preparat saknas. Skovreduktionen av Tysabri gentemot placebo var 65-70% jämfört med den ca 30% skovreduktion som redovisats med tidigare MS behandlingar. Effekten på magnetkameraparametrar var också påtaglig med en reduktion av kontrastladdande lesioner på 90% jämfört med placebo. Två MS patienter som kombinerat Tysabri med Avonex inom ramen för läkemedelsstudier utvecklade progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), varav en med fatal utgång. PML orsakas av ett JC virus som vid kraftig hämning av immunförsvaret kan aktiveras. Ytterligare ett fall av PML med fatal utgång upptäcktes även i en studie av patienter med Crohns sjukdom. Denna patient hade erhållit Tysabri i tillägg till annan immunosuppressiv behandling. Frekvensen av PML har från läkemedelsstudierna beräknats till ca 1 fall per 1000 behandlade patienter med en medeluppföljningstid på 17 månader. På grund av ovan beskrivna fall av PML begränsades indikationsområdet samt en noggrann monitorering och registrering av patienter som erhåller behandlingen rekommenderades (se nedan). Säkerhet/Biverkningar Juni 2008 hade cirka 13 900 patienter behandlats med Tysabri i över ett år och ca 6600 patienter behandlats mer än 18 månader. I Sverige står i juli 2008 ca 500 MS patienter på Tysabri. Nu två år efter återintroduktionen på marknaden kan erfarenheterna kring behandlingen samt rapporter om biverkningar sammanfattas enligt följande: Allmän tolerabilitet: Den allmänna erfarenheten är att läkemedlet tolereras mycket väl av det stora flertalet patienter som står på behandlingen. De vanligaste biverkningarna relaterat till infusionerna är huvudvärk och trötthet samt lättare infusionsreaktioner (influensaliknande) i samband med de första infusionerna. Många har rapporterat positiva effekter på trötthet och allmäntillstånd men detta har ännu inte vetenskapligt dokumenterats. Allergiska reaktioner: Lättare allergiska reaktioner har rapporterats i en frekvens på mindre än 5%, anafylaktoida reaktioner i mindre än 1%. 1
Neutraliserande antikroppar (NAB): 2 080907 NAB:ar vid något tillfälle har noterats i mellan 5 10%. Dessa kan i enskilda fall vara reversibla. Ett positivt NAB prov skall verifieras med ny provtagning om 6 veckor. Leverpåverkan: Det har inkommit rapporter om leverpåverkan i ett 30-tal fall. Efter granskning av dessa fall kvarstår sex fall där man inte kan hitta någon annan orsak till leverpåverkan än Tysabri och i två fall anses det sannolikt att det är Tysabri som har orsakat denna. I samtliga fall har leverpåverkan varit reversibel efter utsättande av Tysabri. Dessa fall har föranlett att vi nu rekommenderar fortlöpande kontroll av leverstatus så länge patienten behandlas med Tysabri. Eftersom reaktionerna uppträdde tidigt efter behandlingsstart bör kontrollerna vara tätare i början (se nedan under provtagningskontroller). Det bör betonas att risken för svår leverpåverkan av Tysabri fortfarande bedöms som mycket låg. Vid signifikant leverpåverkan i samband med Tysabribehandling är det viktigt att andra orsaker till leverpåverkan utreds enligt gängse rekommendationer, vilket med fördel görs i samråd med hepatolog/gastroenterolog Malignt melanom: Två fall av malignt melanom finns rapporterade i samband med Tysabribehandling. Vid utredning av dessa fall kan konstateras att frekvensen inte är större än i normalbefolkningen samt att det inte finns stöd för samband med Tysabribehandlingen i dessa specifika fall. PML: I juli 2008 rapporterades de två första fallen av PML i samband med Tysabri sedan läkemedlet återintroducerades, varav det ena inträffade i Sverige. Dessa fall uppstod efter 17 respektive 14 månaders Tysabribehandling. I det svenska fallet upptäcktes symtomen på PML snabbt och patienten erhöll behandling med plasmaferes för att påskynda restitution av immunsystemet. I efterförloppet till plasmaferesen har patienten drabbats av en inflammatorisk encefalitreaktion (eller s.k. IRIS/Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome) med ökade neurologiska symtom, feber och pleocytos. En viss symtomregress har därefter konstaterats och patienten följes fortlöpande. Detaljer kring det andra fallet är inte i vår kännedom än. Risken för PML vid monoterapi ter sig således tydligt under 1/1000 i ett 18 månaders perspektiv, risker vid längre behandling än så går inte att spekulera i ännu. Det kan också konstateras att infektionen kan vara reversibel med tidig upptäckt och adekvata åtgärder insatta snabbt.. Övriga allvarliga händelser i samband med Tysabribehandling: I juni 2008 utreddes ett fall av akut svår aggravering av MS-förloppet i Umeå med fatal utgång hos en patient som utvecklat neutraliserande antikroppar mot Tysabri. På vilket sätt utvecklandet av NAB:ar hade betydelse för förloppet är ännu oklart men som en säkerhetsåtgärd rekommenderas nu ytterligare en kontroll av NAB:ar efter 3 månaders behandling för att möjliggöra tidigare upptäckt av dessa (se nedan under provtagningskontroller). Sammanfattning Efter två år på marknaden kan konstateras att Tysabri har inneburit en avsevärd förbättring av både sjukdomskontroll och livskvalitet för ett stort antal patienter med MS. Säkerhet och biverkningsprofil ter sig hittills gynnsamma i relation till effekten av läkemedlet. Med anledning av fortfarande relativt begränsad erfarenhet tidsmässigt rekommenderar dock Svenska MSsällskapet (SMSS) att kvarhålla en viss restriktivitet i förskrivning av Tysabri tills ytterligare erfarenhet har byggts upp kring dess användande. I de flesta fall används således Tysabri fortfarande som andrahandsbehandling när behandling med interferon eller glatirameracetat inte
anses tillfylles eller tolereras. Indikationer för behandling sammanfattas här nedan tillsammans med kommentarer från SMSS liksom rekommendationer för uppföljningsrutiner och registrering av kliniska data och biverkningar via Svenska MS-registret. A. Indikation för behandling: 1. Patienter med skovvis förlöpande sjukdom och hög sjukdomsaktivitet trots behandling med interferon beta eller glatirameracetat SMSS kommentar: Det finns ingen entydig definition av hög sjukdomsaktivitet. Beaktande att interferon och glatirameracetat endast har en partiell effekt på sjukdomsförloppet förväntas de flesta MS-patienter även med behandling förr eller senare få ett skov. Vid byte till Tysabribehandling bör skovfrekvens, skovens svårighetsgrad samt tendens att ge restsymtom beaktas liksom tillkomst av flera MR-lesioner, särskilt kontrastladdande, trots pågående behandling. Personer med intolerans för interferon eller glatirameracetat alternativt personer som utvecklat neutraliserande antikroppar (NAB) mot interferon kan behandlas med Tysabri om sjukdomsaktiviteten på motsvarande vis bedöms som hög. 2. Patienter med snabb utveckling av svår skovvis förlöpande multipel skleros SMSS kommentar: I de fall man har anledning att befara ett mycket aktivt sjukdomsförlopp hos patienter som ännu inte påbörjat någon MS-specifik behandling kan det vara aktuellt att ge Tysabri som förstahandsbehandling. För detta krävs att det skall föreligga minst två funktionsnedsättande skov under det senaste året samt tecken till hög inflammatorisk aktivitet på MRI i form av fler än en (i typfallet ett flertal) kontrastladdande lesion. B. Kontraindikationer mot behandling med Tysabri Känt nedsatt immunförsvar, antingen förvärvat eller medfött Pågående behandling med cytostatika (t ex Mitoxantron), interferon beta eller glatirameracetat Kända aktiva maligniteter (Barn och ungdomar, se SMSS kommentarer) SMSS kommentarer: Före behandlingsstart rekommenderas kontroll av blodstatus med diff samt anamnes rörande infektionsbenägenhet. Efter behandling med cytostatika bör det förlöpa minst 3 månader samt föreligga normalt blodstatus och diff innan behandling med Tysabri påbörjas 3
Något behandlingsuppehåll efter behandling med interferon beta eller glatirameracetat är inte indicerat Utvecklande av neutraliserande antikroppar (NAB) mot Tysabri är förenat med utebliven behandlingseffekt. Vid konstaterat utvecklande av NAB:ar bör därför behandling med Tysabri avbrytas. Preparatet bör tills vidare ej ges till gravida eller ammande kvinnor Vetenskaplig dokumentation eller beprövad erfarenhet saknas ännu för Tysabribehandling av barn och ungdomar och läkemedlet är formellt kontraindicerat i denna grupp enligt läkemedelsverket och EMEA. SMSS rekommenderar att en noggrann individuell prövning görs inför beslut om MS terapi i denna ålderskategori varvid Tysabribehandling kan bli aktuellt i särskilda fall. Behandlingseffekten skall vägas mot risker och sjukdomsprognos. Frånsett kända kontraindikationer finns inga kända faktorer som föranleder att effektiv MS behandling inte skall erbjudas i denna ålder. C. Personal och organisation runt behandlingen: Behandlingen skall initieras av Neurolog med särskild erfarenhet av behandling av MS och med goda kunskaper om möjliga risker och biverkningar av Tysabri Tillgång till snabb undersökning med magnetkamera är en förutsättning för att behandla med Tysabri Behandlande Neurolog skall vara förtrogen med klinik och diagnostik av PML Alla patienter under behandling skall få av BiogenIdec speciellt framtaget patientinformationskort (kan rekvireras från företaget). SMSS kommentarer: Behandlingen bör i initialskedet endast påbörjas på, eller i samarbete med, neurologklinik på regionnivå Skriftliga rutiner runt infusioner av Tysabri liksom övervakningsrutiner samt handlingsplan vid eventuella allergiska reaktioner skall finnas tillgängliga på varje enhet som ger denna behandling o Finns att ladda ned från SMSS hemsida ( PM adm Tysabri + allergisk reaktion ) D. Uppföljning av behandling (SMSS rekommendationer): 1. Undersökning med MRI skall göras max 3 månader innan behandling med Tysabri påbörjas. Undersökningen bör innehålla T2 viktade sekvenser, gärna FLAIR, samt T1-viktade sekvenser före och efter Gd kontrast 4
2. Alla patienter som erhåller Tysabri skall följas och registreras i Svenska MS-registret enligt följande: Före behandlingsstart samt var sjätte månad: Årligen: o dokumentation av ev genomgångna skov o skattning av aktuellt handikapp med EDSS o kognitivt test med Symbol Digit Modalities Test (SDMT) o registrering av biverkningar, vilket helst görs elektroniskt direkt via MS-registrets biverkningsflik till läkemedelsverkets biverkningskommitté o i samband med varje infusionstillfälle efterfrågas om nytillkomna symtom eller besvär som inger misstanke om PML eller annan opportunistisk infektion o Livskvalitetsmätning med MSIS29 samt självskattning av hälsa. 3. Vid klinisk misstanke på PML: Skyndsam utredning bör genomföras med MR enligt ovan samt LP med prov för JC virus i CSF (skickas till SMI). Behandlingen med Tysabri skall omedelbart avbrytas vid sådan misstanke. 4. Provtagningskontroller: Blodstatus med diff och leverstatus skall kontrolleras före behandlingsstart samt i samband med de 3 första infusionerna och därefter i samband med varje läkarbesök var 6:e månad. Neutraliserande antikroppar Biobank o 10 ml blod tas i serum rör före behandlingsstart samt efter 3, 6, 12 och 24 månader för analys av neutraliserande antikroppar mot natalizumab. Proverna skickas till Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge. Provtagningsinstruktioner finns att ladda ned som PDF fil under rubriken Tysabri på första sidan av SMSS:s hemsida. o Personer som reagerar med misstänkt allergisk reaktion eller kraftig infusionsreaktion har visat sig ha en betydligt ökad risk för att utveckla neutraliserande antikroppar (NAB). Dessa personer bör testas snarast för förekomst av NAB:ar samt ej erhålla någon ytterligare behandling innan negativt svar har inkommit. o Vid förekomst av persisterande höga NAB titrar (kontrollerade efter 6 veckor) är behandlingen mest sannolikt helt overksam och bör avbytas. o MS-sällskapet bygger upp en biobank för DNA och serum som i första hand är ett led i säkerhetsuppföljningen samt grund för forskning som kan relateras till behandling med Tysabri. Prover kommer att sparas på Karolinska Institutets biobank. Patienten måste ge skriftligt samtycke till denna provtagning. Provtagningen sammanfaller med provtagningstillfällena för NAB:ar 5
080907 Blanketter för provtagning samt patientinformation/-samtycke kommer att finnas att ladda ned via SMSS hemsida. o Vi vill uppmuntra så många som möjligt att delta i provinsamlandet eftersom det kan ge en unik möjlighet att lära oss mer om t ex varför en del personer svarar bra på behandling och andra inte. En annan viktig fråga är om man kan förutse vilka som löper risk att få allvarliga komplikationer, t ex PML. En biobank med prover från högaktiva MS-patienter kan därutöver appliceras på en bred uppsättning forskningsprojekt kring MS patogenes. o Om man som enskild doktor/sköterska önskar ta del av biobanksmaterialet kan man ansöka om detta hos SMSS forsknings nämnd. Tanken är att alla som bidrar med prover till biobanken skall ha samma möjligheter att ta del av materialet, förutsatt att forskningsnämnden anser projektet är av tillräcklig kvalitet. 6