Slutrapport Trombolys, proppupplösning inom sex timmar vid akut ischemisk stroke, randomiserad kontrollerad studie, Diarienr S-40:04 Under åren med AFA Försäkrings anslag har IST3-studien drivits med största engagemang. Studien som är forskardriven och leds från Edinburgh av Professor Peter Sandercock har tagits framåt i etapper, med en uppstartfas, och en successivt utvidgad huvudfas. Sverige kom tidigt att bli involverat i diskussioner om studien och dess metodik och från och med vintern 2002 har vi deltagit med full insikt i studien och det framväxande studieprotokollet, publicerat bland annat i Lancet (1),(2). Sommaren 2002 var undertecknad gästforskare vid huvudcentret i Edinburgh och lärde både trombolys och studie och diskuterade också diagnostiska aspekter med studiens neuroradiologiansvariga Professor Joanna Wardlaw. Hösten 2002 blev jag utsedd till nationell koordinator för IST3, Sverige. Den svenska ledningsgruppen bildades då och består fortfarande av professorerna Bo Norrving Lund, Andreas Terént Uppsala, Per Wester Umeå och undertecknad. IST3 fick etiskt godkännande hösten 2002. Senvåren 2003 godkände Läkemedelsverket IST3, samtidigt och i samordning med övriga EU-länder, gavs också ett temporärt godkännande för trombolys inom sjukvården för en mycket strikt begränsad patientgrupp inom 3 timmar efter insjuknandet på två villkor: att alla patienter som gavs trombolys inom sjukvården skulle registreras i kvalitetsregistret SITS-MOST lett av professor Nils Wahlgren och att Boehringer Ingelheim skulle genomföra en studie, ECASS 3, av tidsfönstret 3-4,5 timmar. Därmed var IST3 igång och den 6 juni 2003 randomiserades den första svenska patienten. 2003 inleddes också den svensk-norska kostnadseffektivitetsstudien i IST3. Sveriges läkarkår är vana vid kvalitetsregister, för stroke har det gällt det av Socialstyrelsen anbefallda Riks-Stroke och 2003 tillkom således SITS-MOST. Det var tidskrävande med dessa register och de flesta centra såg sig tvungna att be att få skjuta upp starten för sitt deltagande i IST3 fast de önskade delta så fort de skulle kunna det. Vi har därför gått från ett, till successivt allt fler, centra. SITS-MOST registret stängdes i april 2006 för att följas av ett rekommenderat men inte längre obligatoriskt fortsatt SITS-register. Kvalitetsregistren tjänar inom sjukvården som kontroll av att en behandling ges korrekt och för övervakning av vad som händer med patienter som får denna behandling, inte minst avseende oväntade ovanliga biverkningar. I SITS-MOST jämfördes dessutom utfallen med resultat i tidigare studier på vilka indikationen grundats (3) vilket gav betryggande fynd avseende följsamhet till den stränga indikationen. ECASS 3 publicerades 2008 (4), och indikationen fortfarande lika begränsad har fastställts. Man bedömer att de samlade Europeiska läkemedelsverken, trots positiva fynd upp till 4,5 timmar i ECASS 3, inväntar IST3 inför vad som bör bli ett antal förändringar. För att kunna ändra indikationer behövs evidens från stora prospektiva randomiserade kontrollerade studier (RCT) som IST3. Endast genom att aktiv behandling jämförs med randomiserade kontroller kan man få objektiva, opåverkade ( unbiased ) svar avseende det som undersöks, som till exempel effektstorlek och risk (5). I en RCT kan man testa effekten av nya hypoteser, som i IST3 frågan om effekt och säkerhet för en utvidgad patientgrupp. Huvudeffektvariabeln i IST3 är den i strokeforskning vanliga andel död eller beroende eller uttryckt tvärtom andel oberoende överlevande. Orsaken till denna effektvariabel är att stroke kan leda till död och i hög andel bland de överlevande till funktionsbortfall. I IST3 1
analyseras utöver en hel mängs andra variabler också död och beroende var för sig inte minst för att finna orsaker till död. Vidare studerar IST3 vid vilka typer av stroke och vilken lokalisation behandlingen är mest effektiv. Som en del i IST3 omfattas diagnostiken och det kliniska utfallet efter utvidgad neuroradiologisk utredning jämförs med vanlig slät-dt (vanlig icke-kontrastförstärkt datortomografi). Genom att kombinera effekt med livskvalitet och kostnader, respektive inkomstbortfall, kan man få fram kostnadseffektivitet, särskilt intressant är den livskvalitetsjusterade. Kostnadseffektivitetsstudien i IST3 är unik då det är den första vid stroketrombolys som i en prospektiv RCT undersöker hälsoekonomi. Sverige och Norge samarbetar i samråd med Edinburgh avseende både behandling och diagnostik. Att i en RCT med god egen statistisk styrka (planerad huvudpublikation ett), gärna stärkt av en systematisk översikt genom hopläggning med tidigare studier i metaanalys (Cochrane Collaboration systematisk översikt, huvudpublikation två), få fram effektstorlek och påverkan på risk utgör den säkraste grunden för att klarlägga utfallet av nya indikationer. Vi kunde i den senaste uppdateringen av The Cochrane Collaborations systematiska översikt av trombolys vid ischemisk stroke inkludera 2977 patienter från 11 studier (6), (7). IST3 kommer med 3100 patienter att dubblera den samlade världsevidensen om trombolys med rekombinant vävnadsplasminogen aktivator (rt-pa), den substans som används inom sjukvården. Men det finns kvarstående frågor (8) där IST3 kan ge svaren. Avvikelser i projektet utifrån projektbeskrivningen: IST3 har trots kända svårigheter för en forskardriven studie klarat sig mycket bra över världen. Dock har byråkratiska hinder försenat studiens expansion och därmed förlångsammat ökningen av inklusionen av patienter. Den enda avvikelsen från projektbeskrivningen är att studietiden har blivit förlängd med två år, till den 31 december 2011. Det slutliga valet av antal patienter har gjorts utifrån redan från början framräknade olika antalsalternativ i studieprotokollet. Det nu fastställda antalet 3100 patienter utgör därför ingen avvikelse. Den förlängda studietiden och valet ur protokollet av antal patienter i studien, har anmälts och godkänts av såväl Etiska prövningsnämnden som Läkemedelsverket. Med antalet 6000 som vi primärt hade som mål hade vi fått mer än 99,9 % statisk power! Men som det visade sig hade detta skett till priset av en som det visade sig alltför lång studietid. Svaren på IST3 är efterlängtade. Med nuvarande antal patienter behåller vi egen statistisk styrka och kan identifiera kliniskt betydelsefull absolut skillnad mellan den grupp som får aktiv behandling och den som blir kontroll. Tidsplanen omfattar att studiens huvudfynd presenteras på en internationell kongress, sannolikt vid den Europeiska Stroke Konferensen i maj, 2012och publiceras samma vecka i en av de mest välrenommerade internationella tidskrifterna. Uppnådda resultat: Det här aktuella AFA-anslaget täckte tiden fram till ursprungligen tänkta avslutet för IST3, den sista december 2009. Anslaget har haft största betydelse. Viktigast är att det i samverkan med andra anslag har tillåtit studien att växa i Sverige. Anslaget har därmed bidragit till att nya kunskaper om trombolys kommer att komma så att vi vet mer om hur behandlingen kan återföra strokedrabbade i funktion, och till arbetslivet. IST3 har utgjort en utmärkt anledning till att klart visa var kunskapsgränserna går och vad vi måste besvara i studien. Det har därför varit avgörande att genom anslag kunna driva studien så aktivt att det uppmärksammats och medfört plattformar från vilka läkarkåren och successivt deltagande centra har nåtts. Några av de viktigaste plattformarna är prioriteringsgruppen för akutvård i de Nationella Riktlinjerna inom strokevård 2005, vilka 2009 kompletterats av editorerna; författarskap i The Cochrane Collaboration inom ämnet trombolys vid ischemisk stroke (vilket ger bästa möjligheter att vara uppdaterad inom området samt att komma i kontakt med andra forskargrupper i samma område över hela världen); studiemöten med utrymme för diskussion och uppdaterande föredrag om trombolys och dess diagnostik för kliniker och 2
radiologer; samt publikationer och en mångfald föreläsningar om kunskapsläget och studien (8) (9). Den svenska ledningsgruppen har tydligt kunnat klarlägga betydelsen av IST3 och resultaten är efterfrågade i Sverige av såväl enskilda läkare och sjukhus som Socialstyrelsen och SBU, samt internationellt. Intressant i sammanhanget är att publiceringen av ECASS 3 studien (4) medförde en ökning av antalet randomiserade i IST3 och inte minst inom intervallet 3-4,5 timmar. Många nationella riktlinjer stöder nu öppen behandling till och med 4,5 timmar medan randomiseringsökningen ändå visar på önskan om evidens från flera studier varav inte minst också från en stor, och i metaanalys. Med IST3 huvudstudie får vi ett evidensgrundat underlag till behandlingsbeslut för den enskilda patienten. Med den i IST3 ingående svensk-norska kostnadseffektivitetsstudien, där ländernas resultat först analyseras var för sig för att sedan eventuellt läggas samman, kan vi bidra med ett evidensgrundat underlag för organisationen av trombolys inom sjukvården i Sverige och Norge. Det finns beräkningar som, utgående från att IST3 faller ut positivt, pekar på att ytterligare 25 % patienter med propputlösta stroke ska kunna få trombolys efter IST3 (10). Om detta stämmer (och lugna utlåtanden från studiens data- och säkerhetskommitté, de enda som under pågående studie har tillgång till avblindade data för varje patient inklusive om patienten fått aktiv behandling eller varit kontrollpatient, har inte talat emot detta) i så fall kommer IST3 och planerad metaanalys sannolikt att medföra behov av nya organisatoriska former. Hela vårdkedjan kan, om studien kan identifiera markörer för vinst och risk, komma att beröras med ökade akut behov och minskad belastning i senare fas. Hälsoekonomiska implikationen av studieutfallet kommer att visas i kostnadseffektivitetsstudien. Under åren med anslaget från AFA har vi rekryterat 15 centra i Sverige. Genom successiv tillkomst av nya centra, varav vissa särskilt viktiga för randomiseringstempot, har vi förbättrat vår plats i rangordningen av inkluderade patienter till vår nuvarande, med Italien delade, 3:e plats av 12 deltagande länder. På 1:a plats i patientrekrytering ligger Storbritannien (UK) med i medeltal 42-44 % av alla inkluderade patienter, på 2:a plats ligger Polen med 14 % och därefter med 10-12 % kommer Sverige och Italien, följda av övriga länder med successivt fallande andel. Intressant är att i relation till folkmängden i deltagande länder är Sverige det land som hittills bidragit mest. Tack vare att Sverige, liksom UK, fortfarande kan expandera till fler sjukhus kan vår andel förväntas stiga (då denna rapport skrivs är antalet aktiva centra på väg mot drygt 30 med målet att bidra alltmer i studien) vilket är av synnerlig vikt för studien i sin helhet. Då studien således ännu pågår kan statistiska resultat inte anges per studiearm (aktiv behandling jfr kontroll) utan enbart på gruppnivå. Några baslinjes uppgifter ur den senaste rapporten september 2009 till studiens Styrkommitté ges i Bilaga 1. Det är av yttersta vikt att än en gång påpeka att studiens data- och säkerhetskommitté vid varje årligt utlåtande har använt formuleringen att de inte hyser någon oro (vilket tolkats som att, trots att IST3 inkluderar en vidare grupp av patienter än de som får behandlas inom sjukvården, så har inte något oväntat eller oroande inträffat), de har vidare manat till fortsatt och snabbare randomisering, och de har gett beröm för föredömligt genomförande av studien så långt. Andelen uppföljda vid sex månader, huvudmättillfälle för huvudeffektvariabeln, ligger på över 99 %. Av allt detta följer att fullföljandet av IST3 har högsta prioritet i mitt arbete, för att vi på snabbaste och bästa sätt ska medverka till att slutföra studien så att behandlingen användas till sin fulla potens för alla dem som kan ha nytta av den. Ett exempel på studiens effekt: i sjukvårdsindikationen finns en nedre svårighetsgräns, mätt som poäng på the National 3
Institute of Health Stroke Scale, för att man ska få behandla. Det kan betyda att en patient som bara har ett bortfallssymtom som t ex bortfall av halva synfälten, eller afasi (påverkan på talet) inte når upp till den poänggränsen. I IST3 kan patienter med få poäng orsakade av viktiga funktionsbortfall inkluderas. Om behandlingen lyckas kan den sannolikt innebära skillnaden mellan att komma tillbaka till arbete eller inte. Det finns läkare som behandlar utanför sjukvårdsindikationen, men tryggheten kommer först när vi har klar evidens om hur det går för sådana patienter genom att de ingått i en kontrollerad studie. IST3 omfattar således lätta stroke, medelsvåra, och svåra, och utan IST3 är det inte möjligt från vår senaste Cochrane uppdatering (7) att säga vilka som har god effekt av behandlingen. Då studien fortfarande pågår kan insatser som skett och planeras för att resultatet ska komma till praktisk användning i arbetslivet ännu inte anges. Vi vet att drygt 20 % av patienterna är i arbetsför ålder. Hur många, och med vilken tidigare sjukhistoria som faktiskt arbetat fram till insjuknandet kommer vi att veta genom kostnadseffektivitetsstudien. Vi kommer också att veta hur många som kommer tillbaka till arbetet, och hur snart i relation till aktiv behandling. Vi kommer dessutom att lära mer hur stroketrombolys påverkar arbetsmöjligheterna för den närstående. Vad avser personal på de enheter där stroke patienter vårdas vet vi av erfarenhet och personalenkäter (opubl data) att insatser som är målinriktade och positiva för patienterna påverkar personalen positivt. Så var fallet vid införande av stroke enheterna. Avseende trombolys är sannolikheten synnerligen stor att andelen stroke patienter som kommer att kunna få trombolys kommer att öka, och likaså är sannolikt att IST3 leder till att behandlingen kan ges på säkrare grund. Detta är av yttersta betydelse för den enskilda patienten, men också för vårdpersonalen som innan studien är klar dels måste vara med om att en stor del patienter som de skulle önska kunde få chansen till behandling inte kan få den och dels nu måste delta i oron och osäkerheten kring blödningsrisk. På grund av behandlingens natur kommer denna risk inte att kunna elimineras men den bör kunna prediceras bättre efter IST3 så att man vet vilka patienter som har större chans till vinst än risk. Om fler patienter kommer att kunna behandlas på säkrare grund kommer detta att öka den positiva sidan av arbetet med stroke i akutskedet. Det för alltför långt att spekulera om övriga vinster men kostnadseffektiviteten bör kunna ge grund för att med en rimlig organisation kunna ge klart förbättrade arbetsvillkor längs hela vård-kedjan vid stroke. Sammanfattningsvis av studieresultat: Vi hade totalt vid anslagstidens slut den 31 december 2009 inkluderat mer än 2/3 av patienterna i studien. Data- och säkerhetskommittén har enbart velat se en snabbare fortsättning. Det synes som att myndigheter som avgör indikationer ligger i väntan på IST3 resultaten. Fullföljandet av IST3 bedöms som avgörande för stroke trombolys då det inte kommer att göras någon mer stor studie som så kan besvara alla obesvarade frågor. Nya trombolysstudier i mindre skala startas även nu runt världen, de visar på behovet av ny kunskap. De frågeställningar som ingår i de studier med rt-pa, den substans som används i sjukvårdstrombolys, som pågår eller just ska starta omfattas redan av IST3. Det kommer att dröja innan dessa studier blir färdiga och inte ens så kommer de att ensamma kunna svara på sina frågor då de är för små. IST3 avses kunna avslutas per den 31 december 2011. Vi har inte råd att vänta längre, under varje år insjuknar enbart i Sverige 30000 personer i stroke varav 6000 i arbetsför ålder. Resultaten måste nu fram snabbast möjligt. Tack vare AFA, som avtackas i alla presentationer och publikationer till dags dato, och andra anslagsgivare har vi kommit så här långt. Vi behöver hjälp med finansiering för den sista sträckan. Det är nu undertecknads och med mig hela ledningsgruppens förhoppning att fullfölja IST3 ligger inom ramen för AFA Försäkrings prioriteringar. 4
Litteratur i denna rapport 1. Sandercock PL, R. Wardlaw, J.. Protocol 06PRT/1269: Third International Stroke Trial (IST-3). http://wwwthelancetcom/journals/lancet/misc/protocol/06prt-1269 [serial on the Internet]. 2006. 2. Whiteley W, Lindley R, Wardlaw J, Sandercock P. Third international stroke trial. Int J Stroke. 2006;1:172-6. 3. Wahlgren N, Ahmed N, Davalos A, Ford GA, Grond M, Hacke W, et al. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST): an observational study. Lancet. 2007;369:275-82. 4. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, Brozman M, Davalos A, Guidetti D, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2008;359:1317-29. 5. Murray V, Berge E, Sandercock P, Norrving B, Wester P, Terent A. The need to recognize the difference between a quality register and a randomized controlled trial. Stroke. 2004;35:2431-2. 6. Wardlaw JM, Murray V, Berge E, Del Zoppo GJ. Thrombolysis for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2009:CD000213. 7. Wardlaw JM, Murray V, Berge E, del Zoppo GJ. Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke. Stroke. 2010;41:E445-E6. 8. Wardlaw JM, Sandercock PA, Murray V. Should more patients with acute ischaemic stroke receive thrombolytic treatment? BMJ. 2009;339:b4584. 9. Murray V, Norrving B, Sandercock PA, Terent A, Wardlaw JM, Wester P. The molecular basis of thrombolysis and its clinical application in stroke. J Intern Med. 2010;267:191-208. 10. Bembenek JK, A. Sandercock, P. Czlonkowska, A How many patients might receive thrombolytic therapy in the light of the ECASS 3 and IST-3 data? International Journal of Stroke, in press. 2010. Bilagor 1. Utdrag ur IST3 rapport till den internationella styrkommittén inför möte hållet oktober 2009 2. IST3 publikationslista ungefär till och med 2009 3. Ekonomisk redovisning 4. Brev åtföljande den ekonomiska redovisningen 5